Представлен обзор основных селективных и неселективных методов физического, химического и физико-химического анализа, используемых при подтверждении подлинности лекарственных средств и различающихся по селективности, чувствительности, информативности, пробоподготовке, доступности. Показано, что выбор методов исследования зависит от химических, физических и физико-химических свойств определяемых веществ, типа лекарственного средства (фармацевтическая субстанция или лекарственная форма). Рассмотрен комплексный подход, основанный на использовании нескольких методов анализа, по совокупности результатов которых подтверждается идентичность лекарственного средства.

Рассмотрены аспекты переноса аналитических методик на основе зарубежных и отечественных рекомендаций. Обоснована необходимость адекватного воспроизведения методов анализа лекарственных средств в испытательных лабораториях, которые впервые вводят конкретную аналитическую процедуру для достоверной оценки качества препаратов и субстанций. Описаны условия успешного переноса аналитических методик, способы переноса аналитических процедур, случаи, когда в процедуре по переносу методик нет необходимости, параметры валидации/верификации при проверке пригодности методики в условиях конкретной лаборатории. Приведены примеры валидационных характеристик при верификации фармакопейных методик, выбор которых зависит от типа методики и показателя качества.

Исследовали возможность применения хроматографической колонки XBridge Amide 150´4,6 мм (3,5 мкм) для разделения смеси гидроксикарбамида (гидроксимочевины) и его примеси мочевины. В качестве подвижных фаз применяли смеси ацетонитрила и воды. Разделение анализируемых соединений на амидных колонках в условиях жидкостной хроматографии гидрофильных взаимодействий возможно при содержании ацетонитрила в подвижной фазе более 93 %. При хроматографировании на амидной колонке XBridge Amide наблюдалось изменение очередности элюирования гидроксикарбамида и мочевины по сравнению с элюированием на диольных и нитрильных хроматографических колонках. Хроматография смесей мочевины и гидроксикарбамида на данных колонках может быть применена для подтверждения пригодности хроматографической системы при анализе мочевины методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Рассмотрены актуальные вопросы, связанные с допустимыми значениями порога игнорирования примесей и отношения сигнал/шум при проверке чувствительности хроматографической системы. Даны рекомендации, в том числе по «типичным» и максимально допустимым значениям порога игнорирования примесей. Показано, что требование, согласно которому отношение сигнал/шум должно быть не менее 10, в некоторых случаях является неоправданно жестким: могут иметься достаточно весомые доводы для обоснования меньшего значения отношения сигнал/шум для раствора для проверки чувствительности хроматографической системы, например, в случае идентифицированных примесей, определяемых по отдельной методике, когда пик примеси выходит до пика основного вещества.

Обоснованы подходы к экспертной оценке результатов доклинических исследований фармакологической безопасности лекарственных средств. Освещены исторические аспекты формирования регуляторных требований и научно-методических рекомендаций к проведению данного вида исследований, приведена классификация различных видов исследований фармакологической безопасности, изложены общие требования к изучению основной батареи тестов, последующих и дополнительных исследований, рассмотрены цели и основные задачи их проведения, приведены примеры тестов. Определено основное содержание экспертного анализа, включающего методологическую базу исследований, результаты исследований, характеристику профиля безопасности лекарственного препарата, интерпретацию доклинических данных, характеристику факторов риска и прогнозируемого профиля клинической безопасности для пациентов.

На основании анализа нормативно-правовой базы, регламентирующей экспертизу лекарственных средств в Российской Федерации и за рубежом, методических руководств, данных научной литературы и экспертного опыта обоснованы критерии оценки эффективности и безопасности гомеопатических лекарственных препаратов. При выборе адекватных оценочных критериев учитывали особенности состава гомеопатических препаратов и технологии лекарственных форм, характеристики фармацевтических субстанций, терапевтического действия, известные ограничения для использования стандартных методов исследований. Отмечено, что ведущая роль в системе критериев при экспертизе гомеопатических лекарственных средств отводится соответствию качества субстанции и технологии производства препарата фармакопейным требованиям, обоснованию безопасности состава препаратов и программе доказательных доклинических и клинических исследований, подтверждающих заявленную эффективность и безопасность препарата.

В статье представлен анализ данных научной литературы по вопросам проведения фармакокинетических исследований invivo лекарственных препаратов, аналогов эндогенных соединений. Рассмотрены подходы к оценке фармакокинетических параметров лекарственных препаратов кальция. Установлено, что для оценки фармакокинетических параметров лекарственных препаратов, содержащих в своем составе ионы кальция в виде различных солей, необходимо изучение нескольких фармакокинетических параметров: параметры, характеризующих абсорбцию кальция (C_max и AUC с учетом фоновых эндогенных концентраций кальция), гомеостатические механизмы, регулирующие концентрацию данного эндогенного соединения (параметры выведения кальция), а также гормональную регуляцию фосфатно-кальциевого гомеостаза (паратиреоидный гормон).

В статье рассмотрены методические подходы к оценке нейротоксичности фармакологических веществ. Описана основная батарея тестов на животных, проводимая до начала клинических исследований для оценки влияния препарата на функцию жизненно-важных систем организма. Рассмотрены такие аспекты, как выбор вида животных, выбор дозы и длительность введения фармакологического вещества, проведение клинического обследования, функциональных тестов и гистологических исследований. Отмечено, что правильное обоснование программы исследования может позволить существенно сократить перечень исследований. Обоснована целесообразность использования не менее двух видов животных для оценки нейротоксичности, с обязательным использованием не грызунов, результаты которой позволят в максимально возможном объеме в ходе доклинических исследований изучить профиль безопасности лекарственного препарата и обеспечат необходимый уровень безопасности для человека при переходе на I фазу клинических исследований.

Представлены результаты исследования фармакокинетики моно- и комбинированных препаратов ибупрофена после однократного перорального приема здоровыми добровольцами. Определена концентрация ибупрофена в плазме крови с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим детектированием. Рассчитаны основные фармакокинетические параметры после однократного приема внутрь изучаемых препаратов: C_max, T_max, AUC_0-t, AUC_0-¥, MRT, K_el, T_Ѕ. Показано, что фармакокинетика препаратов Ибупрофен/моно и Ибупрофен/(питофенон+фенпивериния бромид) после однократного приема не имеет статистически значимых различий, тогда как комбинированный препарат Ибупрофен/парацетамол имеет статистически значимые различия фармакокинетики по сравнению с монопрепаратом ибупрофена.

Подготовлен обзор международного опыта применения информационных технологий для управления фармацевтическими данными. Изучена возможность внедрения CALS/PLM-технологий для информатизации фармации на примере внедрения формата регистрационного досье eCTD. Рекомендованы направления работы по переходу на аналогичный формат в рамках работы регуляторных органов Российской Федерации и применению его для формирования единого рынка лекарственных средств Евразийского экономического союза. Приведена краткая характеристика модулей, входящих в общий технический документ, и их наполнение, а также общие принципы создания электронной версии согласно данному формату. Применение единого электронного формата предоставления досье позволит автоматизировать контроль за полнотой направляемых документов, интегрировать информационные системы разработчиков лекарственных препаратов и регуляторных органов.

Представлены результаты анализа основных требований в области качества к организациям, участвующих в проведении доклинических и клинических исследований, фармаконадзоре. Описаны основные элементы системы менеджмента качества, даны практические рекомендации по их внедрению, проведен анализ часто встречающихся ошибок. Отмечена необходимость внедрения комплексного риск-ориентированного процессного подхода на всех этапах разработки лекарственных препаратов, усовершенствования процедуры по контролю за производством и обращением исследуемых препаратов, обеспечения доступности для общественности и научного сообщества результатов исследований, а также необходимость внедрения в область доклинических и клинических исследований лекарственных средств концепции «встроенного качества», широко применяющейся при производстве лекарственных препаратов.