В связи с введением в отечественную фармакопейную практику новых видов лекарственного растительного сырья (ЛРС), не описанных в предыдущих изданиях Государственной фармакопеи, а также в связи с появлением новой формы выпуска лекарственных растительных препаратов (ЛРП) в виде порошка возникла необходимость унификации требований по показателю «Измельченность». Цель работы — анализ требований к контролю измельченности ЛРС и ЛРП в отечественной и зарубежной фармакопейной практике. В результате проведенного анализа установлено, что согласно Государственной фармакопее Российской Федерации XIV издания для измельченного ЛPC и порошка предусмотрено нормирование содержания частиц, проходящих и не проходящих сквозь сито с отверстиями установленного размера. Для цельного ЛРС предусмотрено нормирование содержания частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями установленного размера. В монографиях ведущих зарубежных фармакопей указаны общие требования по размеру частиц для всех порошков, полученных как из сырья синтетического, так и из сырья природного и минерального происхождения, при этом в частных статьях требования к контролю измельченности ЛРС отсутствуют. Требования национальных фармакопей государств — членов Евразийского экономического союза к контролю измельченности ЛРС также не являются достаточно полными. Результаты анализа установленных норм показали необходимость изменения контролируемого размера мелких и крупных частиц для некоторых видов ЛРС.

Морская вода и получаемая из нее морская соль используются в качестве субстанций при производстве лекарственных препаратов для медицинского применения. В связи с тем что морская вода представляет собой раствор различных солей и имеет сложный состав, существует необходимость разработки единого стандарта качества на указанные лекарственные средства. Цель работы — анализ и обобщение данных литературы об источниках получения и современных методах анализа лекарственных средств на основе морской воды, а также разработка унифицированного подхода к оценке их качества. Описаны области применения морской воды в лечебных целях. Приведены сравнительные данные о химическом составе морской воды из различных природных источников, об особенностях технологии лекарственных средств на ее основе, а также о составе препаратов, получаемых из морской воды или морской соли. Систематизированы данные по использованию морской воды для получения лекарственных препаратов в различных лекарственных формах: каплях, спреях, аэрозолях. Выявлены качественные и количественные отличия по содержанию основных катионов и анионов в составе лекарственных препаратов. Проведен анализ данных по использованию различных химических и физико-химических методов для качественной и количественной характеристик препаратов. В результате проведенного исследования сделан вывод о целесообразности унификации методов оценки качества лекарственных средств на основе морской воды.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП), — орфанное заболевание, сопровождающееся тромбоцитопенией. Одним из новых и перспективных методов лечения ИТП в последние годы стало использование агонистов рецепторов тромбопоэтина (ТПО), сфера применения которых стремительно расширяется, что делает перспективной разработку не только оригинальных препаратов, но и воспроизведенных или биоподобных препаратов из данной группы. Цель работы — оценка роли агонистов рецепторов ТПО в терапии ИТП, методологических подходов к их разработке и приемлемости использования показателя количества тромбоцитов в качестве фармакодинамического маркера при проведении исследований биологической эквивалентности лекарственных средств из группы пептидных агонистов рецепторов ТПО у здоровых добровольцев. При изучении новых препаратов для лечения тромбоцитопении проводят сравнительные клинические исследования в параллельных группах длительностью около года. Стандартный подход к исследованиям биоэквивалентности, основанный на результатах сравнительных исследований фармакокинетики, может быть применен при регистрации воспроизведенных лекарственных средств, относящихся к непептидным агонистам ТПО, в то время как для пептидных агонистов ТПО актуальны специфические требования, предъявляемые к биоподобным препаратам. При этом орфанный статус ИТП, существенно ограничивающий возможный размер исследуемой популяции, не влияет на стратегию разработки и дизайн необходимых исследований. В отсутствие общепризнанных суррогатных биомаркеров эффективности, как правило, требуется подтверждение сопоставимой клинической эффективности биоподобного и референтного лекарственного препарата в рандомизированном параллельном, предпочтительно двойном слепом сравнительном исследовании. С другой стороны, подтверждение клинической сопоставимости биоподобного и референтного препаратов возможно в рамках сравнительных фармакодинамических исследований, если выбранный биомаркер является валидным и общепринятым суррогатным маркером и соотносится с клиническим исходом у пациентов. В обзоре показано, что так как количество тромбоцитов является ключевым критерием как диагностики, так и эффективности лечения заболеваний, сопровождающихся снижением тромбоцитов, уровень тромбоцитов может быть использован как фармакодинамический маркер в исследованиях биологической эквивалентности биоподобных лекарственных средств из группы пептидных агонистов рецепторов ТПО. Сделан вывод о том, что подобные исследования можно проводить с участием здоровых добровольцев, а не пациентов с соответствующим заболеванием, возможности по включению которых в клиническое исследование ограничены из-за орфанного статуса ИТП.

Важнейшими показателями качества любого радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) являются его радиохимическая чистота (РХЧ) или содержание радиохимических примесей (РХП), значения которых нормированы. Однако в настоящее время не существует единого подхода к валидации аналитических методик в условиях работы с высокорадиоактивными образцами.

Цель работы: формирование подхода к валидации методики определения содержания РХП в РФЛП.

Материалы и методы: количественное определение РХП в радиофармацевтической композиции, содержащей комплекс технеция-99м с метилендифосфоновой кислотой, проводили радиометрическим методом после разделения примесей и основного соединения с помощью тонкослойной хроматографии в системе силикагель–метилэтилкетон для определения натрия пертехнетата и в системе силикагель — 13,6% раствор натрия ацетата для определения гидролизованного восстановленного технеция-99м. Регистрация радиоактивности проводилась с помощью хроматограмм-сканера с детектором, регистрирующим гамма-кванты с энергией от 0,05 до 1,5 МэВ.

Результаты: рассмотрены и проанализированы существующие нормативные подходы к валидации аналитических методик в сравнении с результатами описанных в литературе экспериментальных исследований, проведена оценка валидационных параметров на соответствие критериям приемлемости, предъявляемым действующими нормативными документами. Доказана селективность хроматографического определения примесей в выбранных условиях анализа. Коэффициенты вариации при выполнении тестов «Повторяемость, воспроизводимость и правильность» не превышали 4,5; 2,8 и 8,9% соответственно при относительной погрешности не более 10,5%. Продемонстрирована линейность сигнала при разведении в 10 раз модельного раствора натрия пертехнетата, доказано соответствие нанесенной и детектируемой радиоактивности при анализе в диапазоне содержания примесей 0,5–5%. Показано, что выполнение процедуры валидации связано со значительными радиационными нагрузками на персонал лаборатории контроля качества.

Выводы: предложен методологический подход к валидации методик определения содержания РХП в РФЛП на основе технеция-99м, который в дальнейшем может быть использован при разработке отдельного документа по валидации аналитических методик определения РХЧ или РХП для РФЛП или внесения соответствующих разделов в действующие документы.

В статье рассмотрена система управления рисками, возникающими в ходе проведения доклинических исследований (риски, связанные со здоровьем человека и лабораторных животных, а также с санитарной чистотой помещений), как метод улучшения и контроля эффективности процессов и безопасности объектов, задействованных при проведении доклинических исследований.

Цель работы: анализ эффективности использования системы оценки рисков для повышения качества услуг по исследованию безопасности лекарственных препаратов на этапе доклинических испытаний в рамках программ по уходу и использованию животных.

Материалы и методы: для оценки санитарно-гигиенического благополучия помещений для содержания лабораторных животных, оценки благополучия самих животных и обслуживающего персонала в исследовании использован метод «Анализ видов и последствий потенциальных несоответствий» (Failure Mode Effect Analysis, FMEA). В качестве основных потенциальных несоответствий оценивали наличие микроорганизмов патогенной и условно-патогенной микрофлоры.

Результаты: по результатам оценки рисков, проведенной в ходе мониторинга здоровья лабораторных животных, чистоты поверхностей и оценки здоровья персонала определена группа наиболее опасных патогенов, контроль за наличием которых должен быть усилен. В целях снижения рисков при проведении доклинических исследований предложен комплекс мероприятий: мониторинг среды содержания лабораторных животных и состояния здоровья животных, пересмотр комплекса лечебных и профилактических мероприятий, проводимых для лабораторных животных (включая подбор необходимых антибиотиков в зависимости от резистентности микроорганизмов), мониторинг состояния здоровья персонала, проведение мероприятий с целью повышения настороженности персонала в отношении собственного здоровья, недопущение на рабочее место сотрудников с признаками заболеваний, контроль отсутствия на работе сотрудников с признаками заболеваний, проведение регулярных медицинских осмотров персонала, контактирующего с лабораторными животными.

Выводы: в рамках риск-ориентированного подхода выявлены наиболее опасные потенциальные несоответствия (микроорганизмы патогенной и условно-патогенной микрофлоры) и определены необходимые предупреждающие мероприятия, проводимые с целью контроля и управления возможными последствиями рисков.

Валидация/верификация микробиологических методик необходима при контроле качества нестерильных лекарственных средств, однако использование известных процедур валидации/верификации аналитических методик затруднительно, поскольку микробиологическая погрешность определяется такими факторами, как распределение микроорганизмов в образце, клеточная морфология и метаболическая активность микроорганизмов.

Цель работы: оценка возможности применения параметров, используемых для валидации микробиологических методик, при валидации/ верификации чашечного агарового метода.

Материалы и методы: нестерильные лекарственные средства 18 наименований. Предварительно исследовали антимикробное действие нестерильных лекарственных средств, для количественного определения жизнеспособных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов применяли глубинный модифицированный метод. Статистическую обработку результатов проводили при помощи компьютерных программ Microsoft Excel 7.0 и Statistica 8.0.

Результаты: представлены результаты количественного определения тест-штаммов микроорганизмов, инокулированных в нестерильные лекарственные средства, полученные в рамках валидации/верификации чашечного агарового метода Государственной фармакопеи Российской Федерации XIV изд.

Выводы: при валидации/верификации методики количественного выделения микроорганизмов не было выявлено отклонений результатов исследований от установленных критериев приемлемости. Это доказывает возможность применения валидационных параметров «правильность», «прецизионность», «устойчивость», «предел количественного обнаружения» при валидации новых методик количественного определения микроорганизмов или верификации ранее валидированных.

24 октября 2020 года исполнилось 60 лет со дня рождения члена редколлегии журнала «Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения», доктора фармацевтических наук, профессора, заведующей кафедрой фармацевтической и токсикологической химии Южно-Казахстанской медицинской академии, члена редакционной коллегии Государственной фармакопеи Республики Казахстан Сауле Кутымовны Ордабаевой.

24–27 ноября 2020 г. состоялась научно-практическая конференция «Современные подходы к экспертизе лекарственных средств» (РегЛек 2020). Все выступавшие отметили, что начавшийся переход к регистрации лекарственных препаратов по единым требованиям Евразийского экономического союза (ЕАЭС) внес значительные коррективы в работу регуляторных органов, всего экспертного сообщества и производителей лекарственных препаратов.