ИННОВАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ. Быстрый рост ассортимента лекарственных средств глобального фармацевтического рынка предопределяет актуальность периодического обзора спектра инновационных лекарственных средств и продуктов, находящихся на различных стадиях разработки.
ЦЕЛЬ. Определение основных тенденций глобальных разработок инновационных лекарственных средств.
ОБСУЖДЕНИЕ. Представлены данные, характеризующие ценность и терапевтический эффект инновационных лекарственных препаратов, отражены современные подходы к регистрации и проблемы роста стоимости инновационных лекарственных препаратов. Описательный обзор проведен с использованием методов информационного поиска, контент-анализа и сканирования горизонтов. Дано описание глобального фармацевтического пайплайна как в целом, так и по отдельным направлениям по состоянию на II полугодие 2023 г. Выявлено, что в разработке находятся более 21 тыс. фармацевтических продуктов, из которых на поздних стадиях разработки (от клинических исследований III фазы до регистрации) находится около 23%, среди показаний к применению преобладает направление «Онкология и онкогематология». Отдельно рассмотрены инновации в области лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, а также генной, клеточной и РНК-терапии.
ВЫВОДЫ. Значительный объем инновационных лекарственных препаратов, находящихся на различных этапах разработки, с высокой вероятностью может изменить существующие подходы к терапии, профилактике и диагностике заболеваний, что с учетом возрастающей стоимости инновационных лекарственных препаратов подчеркивает важность внедрения в отечественную систему здравоохранения прогнозирования, например с использованием метода сканирования горизонтов.
АКТУАЛЬНОСТЬ. В Российской Федерации в настоящее время недостаточно проработано нормативно-правовое поле для применения препаратов генной и клеточной терапии (ГКТ), отсутствуют нормы, регулирующие проведение клинических исследований не для целей государственной регистрации. В то же время в мировой практике помимо государственной регистрации, в том числе на основе неполных данных с установлением пострегистрационных мер, существуют регуляторные механизмы применения незарегистрированных препаратов ГКТ (например, в рамках механизмов «исключений для больничного производства», «расширенного доступа» или «сострадательного использования» в странах Европейского союза и США). В странах Восточной Азии относительно недавно были проведены реформы в этой области.
ЦЕЛЬ. Анализ регуляторных механизмов транслирования препаратов генной и клеточной терапии в медицинскую практику в странах Восточной Азии для оценки возможности переноса элементов зарубежного опыта в российскую практику.
ОБСУЖДЕНИЕ. В странах Восточной Азии законодательно введены требования к производству и использованию препаратов ГКТ в медицинской практике: обязательное наличие лицензии на производство в соответствии с правилами надлежащей производственной практики, рассмотрение обоснования применения препаратов регуляторными органами или специальными комитетами, классификация исследовательских препаратов ГКТ по степени опасности, утвержденные реестры медицинских учреждений для применения, необходимый мониторинг и контроль за пациентами после применения. Установлено, что в рамках медицинских технологий (Япония, Китай, Тайвань) или услуг (Республика Корея) применяются только инновационные препараты на основе клеток, в том числе генетически модифицированных, препараты генной терапии in vivo могут применяться только в рамках клинических исследований, инициированных исследователями.
ВЫВОДЫ. Наиболее востребованным для Российской Федерации является опыт введения в медицинскую практику препаратов ГКТ в странах Восточной Азии, особенно в плане их применения на основе накопленного клинического опыта по конкретным показаниям. Отмечена целесообразность закрепления в отечественном национальном законодательстве легального проведения исследовательских клинических исследований.
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
АКТУАЛЬНОСТЬ. Биовейвер — это процедура, которая позволяет оценить биоэквивалентность воспроизведенных лекарственных средств без проведения исследований in vivo. Требования к проведению этой процедуры в разных регуляторных документах могут различаться.
ЦЕЛЬ. Сравнение подходов международных и российских регуляторных органов к проведению биовейвера, основанного на биофармацевтической классификационной системе (БКС), рекомендации по проведению теста сравнительной кинетики растворения и определение перспектив дальнейшего совершенствования соответствующих нормативных документов Евразийского экономического союза (ЕАЭС).
ОБСУЖДЕНИЕ. Проанализированы требования к проведению биовейвера, описаны процедуры оценки рН-растворимости и проницаемости лекарственных веществ, выполнения теста сравнительной кинетики растворения в различных средах, моделирующих условия желудочно-кишечного тракта, рассмотрены методики интерпретации полученных результатов. Показана роль вспомогательных веществ, которые оказывают влияние на растворимость и проницаемость действующего вещества.
ВЫВОДЫ. Рекомендован методологический подход к проведению процедуры биовейвера in vitro в качестве замены исследования биоэквивалентности in vivo в соответствии с актуальной нормативной базой ЕАЭС. Перечислены характеристики лекарственных средств, которые являются ограничениями для проведения биовейвера. Обоснована необходимость гармонизации российских и международных требований и руководств.
БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ. В России проводится последовательная государственная политика по импортозамещению и углублению локализации производства лекарственных препаратов. Целевыми индикаторами реализации стратегии развития фармацевтической промышленности до 2030 г. являются доли препаратов из перечня стратегически значимых лекарственных средств (СЗЛС), производство которых должно быть организовано в Российской Федерации по полному циклу. Биотехнологические препараты занимают лидирующие позиции по темпам роста потребления и входят в СЗЛС, поэтому изучение процесса локализации производства подобных лекарственных средств является приоритетной задачей.
ЦЕЛЬ. Оценка степени локализации производства биотехнологических лекарственных препаратов на российском рынке с учетом страны происхождения активной фармацевтической субстанции.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Исследование основывалось на данных Государственного реестра лекарственных средств, базы данных продаж лекарственных препаратов компании DSM Group. Для определения степени локализации производства использовалась специально разработанная программа для платформы Node.js®. РЕЗУЛЬТАТЫ. Проведенный анализ показал, что в 2022 г. по полному циклу на территории страны производилось 25,6% всего объема потребляемых биотехнологических препаратов в упаковках и 26,6% в рублях. Импортируемые препараты преобладали в структуре потребления — 33,9 и 31,3% соответственно. На долю препаратов с локализированной стадией вторичной упаковки пришлось 5,8% в упаковках и 25,9% в рублях. Существенную долю в упаковках занимает производство из импортных субстанций — 23,7%, в рублях — 6,2%. По перечню СЗЛС на территории России производятся субстанции для 79% биотехнологических препаратов по номенклатуре, что соответствует производству по полному циклу 32,3 и 10,8% в стоимостном и натуральном выражении.
ВЫВОДЫ. На рынке биотехнологических препаратов сохраняется высокая импортозависимость как от готовых лекарственных средств, так и от импортных субстанций. Несмотря на то что целевые показатели Стратегии «Фарма-2030» в сфере производства биотехнологических препаратов по номенклатуре перечня СЗЛС уже достигнуты, количественные показатели свидетельствуют о необходимости увеличивать объемы выпуска и глубину локализации производства в стране.
АКТУАЛЬНОСТЬ. Важными задачами при создании лекарственных средств являются формирование в области фармацевтической разработки системы менеджмента качества (СМК) и разработка инструментов оценки ее эффективности.
ЦЕЛЬ. Предложить модель системы менеджмента качества в области фармацевтической разработки биотехнологических препаратов, а также разработать механизм оценки эффективности функционирования данной системы в различных подразделениях научно-исследовательского центра.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В работе представлены данные о результатах внутренних аудитов научно-исследовательского центра, результаты работы с несоответствиями и данные о документообороте. Значения параметров для расчета индекса качества регистрировали в валидированных Excel-файлах. Для анализа и визуализации данных использовали программный продукт Microsoft Power BI (Business Intelligence), предназначенный для бизнес-анализа данных. Основными используемыми компонентами платформы Power BI являлись Power BI Desktop и Power BI Service.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Внедрена СМК и разработан механизм, позволяющий проводить оценку эффективности работы СМК в подразделениях научно-исследовательского центра вне зависимости от индивидуальных требований к каждому подразделению.
ВЫВОДЫ. Предложены модель организации СМК в области фармацевтической разработки биотехнологических препаратов и инструмент (индекс качества) для сбора оцифрованных данных, проведения унифицированного мониторинга и отслеживания динамики изменения состояния СМК вне зависимости от индивидуальных требований к каждому подразделению. Отмечено, что индекс качества может быть применен не только в отношении подразделений разработки лекарственных препаратов, но и в отношении других научных подразделений ввиду его универсальности, простоты и возможности модификации за счет введения дополнительных индивидуальных показателей качества.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
АКТУАЛЬНОСТЬ. Гигроскопичность и низкая сыпучесть субстанции являются одной из проблем при производстве лекарственных препаратов на основе растительных экстрактов. Микрокапсулирование сухих экстрактов позволяет снизить их гигроскопичность, улучшить характеристики сыпучести и расширить область применения таких субстанций. Сравнительный анализ качества полученных микрочастиц в зависимости от выбранного метода микрокапсулирования необходим для последующей разработки лекарственных препаратов.
ЦЕЛЬ. Апробация разработанной ранее технологии получения микрокапсул и оценка качества микрочастиц сухого экстракта травы зюзника европейского.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объектом исследования являлся сухой экстракт травы зюзника европейского, обладающий тиреостатическим действием. Микрокапсулирование проводилось методом диспергирования. Для формирования оболочек микрокапсул использован пленкообразователь — желатин марки П-11. Оценка характеристик полученных микрокапсул выполнена в соответствии с фармакопейными показателями качества: размер частиц, влажность, сыпучесть. Качественный и количественный анализ сухого экстракта травы зюзника европейского проводились методами тонкослойной хроматографии и спектрофотометрии.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Подобраны оптимальные соотношения сухого экстракта, вспомогательных веществ и способа их введения при микрокапсулировании. Полученные микрокапсулы представляют собой однородные частицы размером 50–300 мкм с влажностью 3,21±0,12% и хорошей сыпучестью. Эффективность инкапсулирования при использовании метода диспергирования достигает 95,0±1,3%. Микрокапсулированные частицы экстракта в отличие от сухого экстракта обладают сферической формой, гладкой поверхностью и улучшенными технологическими показателями.
ВЫВОДЫ. Разработана технология микрокапсулирования сухого экстракта травы зюзника европейского. Результаты проведенных исследований подтвердили эффективность применения метода микрокапсулирования для снижения гигроскопичности сухого экстракта травы зюзника европейского и повышения его стабильности в процессе хранения, что позволит оптимизировать дальнейшую разработку лекарственных форм.
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ. Особенности разработки и применения радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) обуславливают необходимость использования отдельных норм и правил проведения доклинических исследований (ДКИ) этих препаратов. Однако действующие в настоящий момент нормативные документы по организации и проведению ДКИ РФЛП содержат ряд противоречий и требуют доработки.
ЦЕЛЬ. Анализ норм и правил, регламентирующих проведение доклинических исследований радиофармацевтических препаратов в Российской Федерации и за рубежом.
ОБСУЖДЕНИЕ. Выявлен ряд проблем и несоответствий в нормативных требованиях, которым должны соответствовать доклинические исследования РФЛП, проводимые в специализированных учреждениях в России и за рубежом. Отмечено, что нормативная документация, связанная с радиационной безопасностью, должна быть приоритетом для лабораторий, работающих с животными и открытыми источниками ионизирующего излучения. Требования радиационной безопасности должны соответствовать санитарным нормам и правилам, а также практическим рекомендациям в рамках проведения ДКИ. Рассмотрены особенности проведения ДКИ для терапевтических и диагностических РФЛП. Показано, что зарубежные руководства по ДКИ РФЛП ориентированы на систематизацию требований и последовательный подход к организации исследований, по возможности позволяющий сократить число экспериментов на животных при проведении ДКИ.
ВЫВОДЫ. Санитарно-гигиенические требования по обеспечению радиационной безопасности должны быть гармонизированы с международными рекомендациями. Для решения регуляторных вопросов планирования и проведения ДКИ РФЛП необходимо разработать и утвердить соответствующие методические рекомендации и локальные нормативные документы. Ряд медицинских, социальных, технических и организационных проблем необходимо решать на межведомственном и (или) национальном уровне.
АПТЕЧНОЕ ИЗГОТОВЛЕНИЕ
АКТУАЛЬНОСТЬ. В сфере осуществления фармацевтической деятельности существует потребность перехода к надлежащей системе обеспечения качества при изготовлении лекарственных препаратов аптечными организациями. При этом деятельность по развитию отечественной регуляторной системы экстемпорального изготовления требует широкого понимания международного опыта.
ЦЕЛЬ. Анализ основных принципов нормативного правового регулирования изготовления лекарственных препаратов на территории Федеративной Республики Германия с целью выявления лучших практик и определения путей совершенствования нормативного правового регулирования деятельности производственных аптек в Российской Федерации.
ОБСУЖДЕНИЕ. Согласно немецкому законодательству отпуск изготовленных лекарственных препаратов может осуществляться на основании устного требования пациента. В регуляторном поле действует механизм, посредством которого определяются границы между изготовлением лекарственных препаратов аптечными организациями и промышленным производством лекарственных средств. Географические и количественные ограничения для аптечных организаций вместе с нейтральностью последних к ценообразованию позволяют выстраивать высокоэффективную систему лекарственного обеспечения фактически с единым ценовым предложением на лекарственные препараты по всей территории Германии, при этом не допуская монополизации фармацевтического рынка аптечными сетями, что возможно рассматривать как механизмы регионального (субъектного) уровня. Для экстемпоральных лекарственных препаратов ключевым в немецком законодательстве является их разделение на внутриаптечную заготовку и составные лекарственные средства.
ВЫВОДЫ. Из немецкой фармацевтической практики в российскую могут быть позаимствованы следующие новации: в случаях, когда в составе экстемпоральных лекарственных препаратов не содержатся фармацевтические субстанции, которые могут быть отпущены только по рецепту на лекарственный препарат, в законодательство Российской Федерации об обращении лекарственных средств возможно введение понятия «требование физического лица». Для повышения эффективности использования сырья фармацевтического качества, включая фармацевтические субстанции, необходимо определить случаи, при которых аптечные организации могут получать или приобретать изготовленные лекарственные препараты у производственных аптек и при которых производственные аптеки могут приобретать фармацевтические субстанции у других производственных аптек. Рекомендовано рассмотреть возможность законодательного определения роли, функций и полномочий саморегулируемых профессиональных аптечных организаций на различных уровнях управления данной социальной сферы деятельности, а также создания механизма нивелирования рисков возникновения дефектуры и (или) дефицита лекарственных препаратов в Российской Федерации, аналогичного механизму «стандартного разрешения» как для производственных аптек, так и для производителей лекарственных средств.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
АКТУАЛЬНОСТЬ. Изучение токсичности химических веществ при ингаляционном введении имеет ряд особенностей, вызывающих затруднения при планировании эксперимента. Параметрами выбора при этом являются: вид экспериментальных животных, тип ингаляционной установки и способ ингаляции (динамический или статический).
ЦЕЛЬ. Анализ практики применения нормативных требований к проведению доклинических исследований токсичности химических веществ при их ингаляционном введении.
ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен сравнительный анализ требований международных и отечественных стандартов (ГОСТ 32542-2013, ГОСТ 32643-2020, ГОСТ 32636-2020, ГОСТ 32383-2013, ГОСТ 32646-2014) по исследованию ингаляционной токсичности химических веществ. Показано, что совершенствование нормативной правовой базы связано с внедрением правил надлежащей лабораторной практики и использованием риск-ориентированного подхода к определению классов опасности исследуемых веществ. Отмечено, что класс опасности вещества определяют у грызунов без переноса дозовой зависимости на человека. Выявлены различия основных правил проведения ингаляционного воздействия в исследованиях на грызунах при изучении острой, подострой, субхронической и хронической токсичности. Описаны современные подходы, позволяющие оценивать ингаляционную токсичность химических веществ и лекарственных средств с помощью тестов in vitro, заменяющих исследования на животных.
ВЫВОДЫ. Согласно действующим нормативным документам объектом исследований ингаляционной токсичности являются крысы/мыши, которые имеют анатомические различия с человеком. В качестве альтернативы исследованиям на животных разрабатываются и валидируются методы in vitrо, которые требуют рассмотрения и утверждения регуляторными органами.
ISSN 2619-1172 (Online)