Вопросы валидации биоаналитических методик количественного определения биомаркеров: обзор нормативных документов

ВВЕДЕНИЕ. Биомаркеры используют при оценке нормальных физиологических процессов в организме; для диагностики и подбора терапии различных заболеваний; при разработке новых лекарственных препаратов. Расширение использования биомаркеров в качестве инструментов разработки лекарственных препаратов обусловливает необходимость совершенствования методов их количественного определения.

ЦЕЛЬ. Обобщение материалов по вопросам валидации биоаналитических методик количественного определения биомаркеров.

ОБСУЖДЕНИЕ. Использованы регуляторные документы Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation, ICH), Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA), включая Рабочую группу по совместному обсуждению анализа биомаркеров (Biomarker Assay Collaborative Evidentiary Considerations Writing Group) и Институт критического пути (Critical Path Institute, C-Path) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA), Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) и научные публикации, находящиеся в открытом доступе (в том числе по данным библиографических баз и поисковых систем PubMed, Web of Science, РИНЦ (eLIBRARY.RU), Google Scholar), преимущественно опубликованные в период 2014–2024 гг. Рассмотрены процессы аналитической и клинической валидации биомаркеров, отмечены этапы их аналитической валидации, выделены ключевые показатели валидации биоаналитической методики в зависимости от задачи (анализ для исследований фармакокинетики, биоэквивалентности и токсикокинетики; анализ биомаркеров при разработке лекарственных препаратов и для диагностики в ходе доклинических и клинических исследований). Предложен алгоритм выбора уровня аналитической валидации биомаркеров в зависимости от особенностей метода (хроматография, лигандсвязывающие методы с использованием наборов реагентов различного назначения) и решаемых задач.

ВЫВОДЫ. Подтверждение пригодности методики анализа биомаркеров для применения согласно планируемым целям близко к общепринятой процедуре валидации биоаналитических методик. Необходимо широкое научное обсуждение деталей валидации анализа биомаркеров, поскольку выработка единого алгоритма этой сложной процедуры будет способствовать более надежному использованию биомаркеров, повышению качества сопутствующих этому процессу исследований и конечному результату — введению в обращение новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов.

1. Мирошниченко ИИ, Птицина СН. Биомаркеры в современной медико-биологической практике. Биомедицинская химия. 2009;5(4):425–40. EDN: KWROID

2. Кочетов АГ, Лянг ОВ, Жирова ИА, Ивойлов ОО. Лабораторные исследования в медицине. Терапевтический архив. 2020;92(4):4–8. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.04.000501

3. Biomarkers Definitions Working Group Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89–95. https://doi.org/10.1067/mcp.2001.113989

4. Осипова ТВ, Бухман ВМ. Биомаркеры трансляционной медицины. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(1):6–13. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2018-17-1-6-13

5. Ansari D, Aronsson L, Sasor A, et al. The role of quantitative mass-spectrometry in the discovery of pancreatic cancer biomarkers for translational science. J Transl Med. 2014;12:87. https://doi.org/10.1186/1479-5876-12-87

6. Насырова РФ, Сивакова НА, Липатова ЛВ и др. Биологические маркеры эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов: фармакогенетика и фармакокинетика. Сибирское медицинское обозрение. 2017;(1):17–25. https://doi.org/10.20333/2500136-2017-1-17-25

7. Дон ЕС, Тарасов АВ, Эпштейн ОИ, Тарасов СА. Биомаркеры в медицине: поиск, выбор, изучение и валидация. Клиническая лабораторная диагностика. 2017;62(1):52–9. EDN: YHEYHX

8. Bakker E, Hendrikse NM, Ehmann F, et al. Biomarker qualification at the European Medicines Agency: a review of biomarker qualification procedures from 2008 to 2020. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(1):69–80. https://doi.org/10.1002/cpt.2554

9. Метельская ВА, Жаткина МВ, Гаврилова НЕ и др. Валидация комбинированных маркеров наличия и выраженности коронарного атеросклероза. Профилактическая медицина. 2020;23(6–2):65–71. https://doi.org/10.17116/profmed20202306265

10. Metelskaya VA, Gavrilova NE, Zhatkina MV, et al. A novel integrated biomarker for evaluation of risk and severity of coronary atherosclerosis, and its validation. J Pers Med. 2022;12(2):206. https://doi.org/10.3390/jpm12020206

11. Конради АО. Биомаркеры, их типы и основы применения в персонализированной медицине. Российский журнал персонализированной медицины. 2022;2(3):6–16. https://doi.org/10.18705/2782-3806-2022-2-3-6-16

12. Тихонова ГА, Котов ОВ, Маркин АА. Биомаркеры как инструмент медико-биологического мониторинга и контроля (Обзор литературы. Часть 1). Технологии живых систем. 2023;20(2):18–26. https://doi.org/10.18127/j20700997-202302-02

13. Тихонова ГА, Котов ОВ, Маркин АА. Биомаркеры как инструменты медико-биологического мониторинга и контроля (Обзор литературы. Часть 2). Технологии живых систем. 2023;20(4):5–18. EDN: WTPEOX

14. Калишьян МС. Биологические маркеры в современной ветеринарной практике. Ветеринарная патология. 2022;(4):40–8. https://doi.org/10.23947/1682-5616-2022-4-40-48

15. Вавилова ВА, Фаустова НМ, Пелешок АА и др. Белок S100b как биологический маркер повреждения нервной ткани у лабораторных животных в доклинических исследованиях. Трансляционная медицина. 2024;11(4):342–50. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2024-11-4-342-350

16. Мирошников МВ, Султанова КТ, Макарова МН и др. Комплексная оценка функционального состояния мочевыделительной системы в доклинических исследованиях. Часть 2. Маркеры нефротоксичности (обзор). Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(4):448–62. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-631

17. Lee JW, Devanarayan V, Barrett YC, et al. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharm Res. 2006;23(2):312–28. https://doi.org/10.1007/s11095-005-9045-3

18. Chau CH, Rixe O, McLeod H, Figg WD. Validation of analytic methods for biomarkers used in drug development. Clin Cancer Res. 2008;14(19):5967–76. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-07-4535

19. Hunter DJ, Losina E, Guermazi A, et al. A pathway and approach to biomarker validation and qualification for osteoarthritis clinical trials. Curr Drug Targets. 2010;11(5):536–45. https://doi.org/10.2174/138945010791011947

20. Lowes S, Ackermann BL. AAPS and US FDA Crystal City VI workshop on bioanalytical method validation for biomarkers. Bioanalysis. 2016;8(3):163–7. https://doi.org/10.4155/bio.15.251

21. Selby PJ, Banks RE, Gregory W, et al. Methods for the evaluation of biomarkers in patients with kidney and liver diseases: Multicentre research programme including ELUCIDATE RCT. Southampton (UK): NIHR Journals Library; 2018. https://doi.org/10.3310/pgfar06030

22. Ohtsu Y, Tanaka S, Igarashi H, et al. Analytical method validation for biomarkers as a drug development tool: points to consider. Bioanalysis. 2021;13(18):1379–89. https://doi.org/10.4155/bio-2021-0173

23. Ohtsu Y, Matsumaru T, Katashima M, et al. Biomarker assay validation for clinical trials: a questionnaire survey to pharmaceutical companies in Japan. Bioanalysis. 2019;11(2):55–60. https://doi.org/10.4155/bio-2018-0257

24. Mathews J, Amaravadi L, Eck S, et al. Best practices for the development and fit-for-purpose validation of biomarker methods: a conference report. AAPS Open. 2022;8:2. https://doi.org/10.1186/s41120-021-00050-1

25. Khan MU, Bowsher RR, Cameron M, et al. Recommendations for adaptation and validation of commercial kits for biomarker quantification in drug development. Bioanalysis. 2015;7(2):229–42. https://doi.org/10.4155/bio.14.274

26. Проценко ВН, Ивков АГ. Валидация и верификация количественных методик клинических лабораторных исследований. Лабораторная диагностика. Восточная Европа. 2019;8(2):171–9. EDN: AIPHJT