Получение и аттестация первичного стандартного образца 6,8-диметил- 2-пиперидинометил- 2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина

ВВЕДЕНИЕ. Эффективное функционирование системы контроля качества лекарственных препаратов невозможно без использования стандартных образцов в процессе валидации и верификации аналитических методик. Особую актуальность приобретает разработка стандартных образцов для контроля качества фармацевтических субстанций, впоследствии использующихся в целях фармацевтической разработки новых лекарственных препаратов.

ЦЕЛЬ. Разработка способа получения и проведение аттестации первичного стандартного образца 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина для его последующего применения в контроле качества лекарственных средств.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Стандартный образец получали перекристаллизацией

6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина из этанола. Структуру стандартного образца устанавливали методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и инфракрасной (ИК) спектроскопии, чистоту определяли методом баланса масс, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (родственные примеси), а также методом неводной ацидиметрии.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Выполнена оценка физико-химических характеристик стандартного образца 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина, в том числе подтверждение структуры методами ИК- и ЯМР-спектроскопии, определение потери в массе при высушивании 0,073±0,015%, сульфатной золы 0,080±0,009%, родственных примесей (не обнаружено), тяжелых металлов (не более 0,002%) и элементного состава (С — 53,68±0,17%; Н — 6,32±0,02%; N — 20,81±0,09%; O — 9,52±0,06%; S — 9,57±0,04%), количественное определение методом неводной ацидиметрии 99,74±0,12% и методом баланса масс 99,85±0,01%.

ВЫВОДЫ. Предложен способ получения стандартного образца 6,8-диметил- 2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина. Физико-химические характеристики полученного образца соответствуют требованиям, предъявляемым к стандартному образцу, что позволяет рекомендовать данный образец для использования в качестве эталонного материала при проведении контроля качества лекарственных средств 6,8-диметил-2-пиперидинометил2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина.

1. Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, et al. Global burden of liver disease: 2023 update. J Hepatol. 2023;79(2):516–37. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.017

2. Neshat SY, Quiroz VM, Wang Y, et al. Liver disease: Induction, progression, immunological mechanisms, and therapeutic interventions. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6777. https://doi.org/10.3390/ijms22136777

3. Singh N, Shreshtha AK, Thakur MS, Patra S. Xanthine scaffold: scope and potential in drug development. Heliyon. 2018;4(10):e00829. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2018.e00829

4. Specker E, Wesolowski R, Schütz A, et al. Structure-based design of xanthine-imidazopyridines and –imidazothiazoles as highly potent and in vivo efficacious tryptophan hydroxylase inhibitors. J Med Chem. 2023;66(21):14866–96. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01454

5. Specker E, Matthes S, Wesolowski R, et al. Structure-based design of xanthine-benzimidazole derivatives as novel and potent tryptophan hydroxylase inhibitors. J Med Chem. 2022;65(16):11126–49. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00598

6. Airhihen B, Pavanello L, Jadhav GP, et al. 1-Hydroxy-xanthine derivatives inhibit the human Caf1 nuclease and Caf1-containing nuclease complexes via Mg2+-dependent binding. FEBS Open Bio. 2019;9(4):717–27. https://doi.org/10.1002/2211-5463.12605

7. Saratikov AC, Novozheeva TP, Ahmedzhanov RR. Efficacy of enzyme-inducing agents in rats with intrahepatic cholestasis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2002;134(3):271–3. https://doi.org/10.1023/A:1021563703378

8. Никитина ИЛ, Багманова ИВ, Алехин ЕК, Халиуллин ФА. Изоферментный профиль нового индуктора Р450 дигидротиазолоксантина гепазана. Гастро-бюллетень. 2001;(2–3):59.

9. Самородов АВ, Камилов ФХ, Халимов АР и др. Антиагрегационная активность солей производных 7-тиетанилксантина в условиях in vitro. Современные проблемы науки и образования. 2016;(5):32. EDN: WWVFMR

10. Халиуллин ФА, Шабалина ЮВ, Давлятова ГГ, Валеева ЛА. Синтез и антидепрессивные свойства 3-метил-7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-8-цик логексиламино-1-этил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона. Химико-фармацевтический журнал. 2 017;51(12):3–6. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-12-3-6

11. Белоусов МВ, Юсубов МС, Халиуллин ФА и др. Способ получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-F]пурин-2,4(1Н,3Н)-диона. Патент Российской Федерации № 2660653; 2018. EDN: ZEIQKD

12. Газизова ИР, Алехин ЕК. Антитоксические свойства нового индуктора микросомальной ферментной системы гепазана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;(5):96–8. EDN: MPITJB

13. Никитин НА, Халиуллин ФА, Алехин ЕК и др. Зависимости «структура–активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение II. Исследование индукторов. Химико-фармацевтический журнал. 2001;35(6):35–9. EDN: VMPGRN

14. Меркулов ВА, Саканян ЕИ, Климов ВИ и др. Современные подходы к разработке стандартных образцов для оценки качества фармацевтических субстанций. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(11):54–6. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2015-49-11-54-56

15. Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Лутцева АИ. Метод ЯМР в отечественной и зарубежных фармакопеях для оценки качества лекарственных средств. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2022;12(1):8–23.

16. Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Яшкир ВА, Осинцева ЕВ. Возможности использования метода ядерного магнитного резонанса при аттестации стандартных образцов. Эталоны. Стандартные образцы. 2014;(2):19–25.

17. Крылов ВИ, Яшкир ВА, Браун АВ, и др. Разработка методов синтеза малатиона-D6, хлорофоса-D6 и дихлофоса-D6 для использования в качестве внутренних стандартов при анализе лекарственного растительного сырья и фитопрепаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(3):411–8.

18. Эпштейн НА. Об аттестации стандартных образцов в фармации: метод баланса масс. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(10):48–57. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-10-48-57

19. Халиуллин ФА, Алехин ЕК, Красилова ИЛ и др. Способ получения 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина. Патент Российской Федерации № 2161160; 1999.

20. Уразбаев МА, Халиуллин ФА, Самородов АВ, Камилов ФХ. Синтез новых солей 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3) ксантинил-8-тио] уксусной кислоты и их влияние на систему гемостаза. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2 017;19(10):374–8.