Важнейшей составляющей государственной политики в сфере здравоохранения является обеспечение гарантированности качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, поступающих в гражданский оборот в Российской Федерации. Своими взглядами на содержание контроля качества лекарственных средств, взаимосвязь с различными отраслями науки, в частности аналитической химией, особенностями и проблемами материального и инструментального обеспечения поделились доктор фармацевтических наук, заместитель директора Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России Е.Л. Ковалева; академик РАН, профессор, доктор химических наук Ю.А. Золотов; кандидат фармацевтических наук, врио генерального директора ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора Д.В. Сомов.

Актуальность. В статье представлены результаты анализа актуальности разработки фармакопейных требований к лекарственным средствам шести фармакотерапевтических групп, включающего в том числе анализ ассортимента и объема ввода в гражданский оборот находящихся в обращении на территории Российской Федерации лекарственных средств рассматриваемых групп и анализ содержания нормативной документации на рассматриваемые лекарственные средства. На основании широко используемого в практике риск-ориентированного подхода предложена система критериев для планирования разработки фармакопейных статей для Государственной фармакопеи.

Цель. Разработать комплексную, многофакторную и основанную на рискориентированном подходе систему критериев для планирования разработки фармакопейных статей для Государственной фармакопеи Российской Федерации.

Материалы и методы. Объектами исследований служили лекарственные средства (ЛС) для медицинского применения ряда международных непатентованных наименований, в отношении которых был проведен анализ следующей информации: сведений, размещенных в Государственном реестре лекарственных средств; сведений об объеме ввода лекарственных препаратов для медицинского применения в гражданский оборот; нормативной документации на ЛС для медицинского применения. Используемые методы исследования: информационно-аналитический, системный анализ.

Результаты. Проведенные исследования показали необходимость многофакторного анализа при планировании разработки фармакопейных статей, основанного на риск-ориентированном подходе, и последующего определения приоритетных групп ЛС и отдельных ЛС для стандартизации.

Выводы. Для использования при планировании разработки фармакопейных статей предложена основанная на риск-ориентированном подходе система, включающая следующие критерии: важность ЛС для здравоохранения в целом и социальная значимость ЛС; доля фармацевтических субстанций, не проходивших лабораторные испытания в рамках экспертизы; масштабный объем ввода в гражданский оборот и значительное количество представленных на рынке лекарственных препаратов и используемых для их производства фармацевтических субстанций различных производителей; содержание нормативной документации на ЛС в части используемых методов и установленных норм. 

Актуальность. Гипромеллозы фталат используют как компонент кишечнорастворимых оболочек перорально принимаемых препаратов. Долю фталатных групп в этом полимере нормируют, так как она оказывает существенное влияние на растворимость. Молекулярная масса гипромеллозы фталата не контролируется, и ее влияние на растворимость в средах с различным значением рН изучено недостаточно.

Цель. Изучение методами спектроскопии ЯМР влияния молекулярной массы гипромеллозы фталата на кинетику растворения.

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовали гипромеллозы фталат, выделенный из кишечнорастворимых оболочек препаратов группы ингибиторов протонной помпы, и его стандартный образец. Оценку молекулярной массы полимера проводили методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР, используя для калибровки полиэтиленгликоли с известной молекулярной массой. Профили растворения гипромеллозы фталата с различной молекулярной массой изучали на основе спектров ¹Н ЯМР.

Результаты. Разработана методика оценки средней молекулярной массы гипромеллозы фталата методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР. Установлено, что образцы гипромеллозы фталата различаются по величине молекулярной массы полимера (наблюдаемый разброс значений молекулярной массы составил 10 кДа). Показано, что профиль растворения анализируемых образцов гипромеллозы фталата в водном буферном растворе (рН 5,59) в течение первого часа описывается линейной функцией. Угол наклона прямой, характеризующий скорость их растворения, лежит в интервале 10°–36°.

Выводы. Установлено, что различие в значениях молекулярной массы образцов гипромеллозы фталата существенно влияет на скорость их растворения. Показано, что зависимость скорости растворения гипромеллозы фталата от его молекулярной массы носит нелинейный характер. Обоснована необходимость проведения дальнейших исследований для вывода корреляционного уравнения зависимости скорости растворения гипромеллозы фталата как функции от двух переменных (молекулярной массы и доли фталатных групп полимера).

Актуальность. Одним из показателей качества препаратов инсулина является содержание в них цинка. В фармакопейном анализе цинк в инсулинах определяют методом атомно-абсорбционной спектрометрии с пламенной атомизацией (ПААС). В настоящее время многие производители лекарственных средств отдают предпочтение методу масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-МС), который признан наиболее перспективным методом элементного анализа в фармацевтике и биомедицине.
Цель. Разработка и валидация методики определения цинка в инсулинах методом ИСП-МС.
Материалы и методы. В качестве объектов исследования использованы фармацевтические субстанции, суспензии для подкожного введения и растворы для инъекций инсулина человеческого, лизпро, аспарта и гларгина различных производителей. Содержание цинка определяли методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой с использованием прибора Agilent 7900, фиксируя интенсивность сигналов ⁶⁶Zn.
Результаты. Проведено сравнение результатов определения содержания цинка в исследуемых образцах при использовании в качестве растворителей при пробоподготовке хлороводородной и азотной кислот. Подобраны условия эксперимента, обеспечивающие относительное стандартное отклонение RSD результата измерения не выше 2,5%. В диапазоне 0,4–1,6 мг/л оценены специфичность, линейность, правильность и прецизионность методики определения
содержания цинка методом ИСП-МС. Проведено сравнение результатов измерения содержания цинка в испытуемых образцах с использованием методик ПААС и ИСП-МС.
Выводы. Валидационные характеристики методики определения содержания цинка в инсулинах методом ИСП-МС соответствуют критериям приемлемости методики. Разработанная и валидированная методика рекомендуется к использованию при проведении экспертизы качества в системе здравоохранения России и в производстве на стадии выходного контроля готовой продукции.

Актуальность. Хлороводородная кислота, используемая на стадии пробоподготовки при определении содержания цинка в субстанциях и препаратах инсулина методом атомно-абсорбционной спектрометрии, является прекурсором наркотических веществ и психотропных препаратов. Исключение прекурсоров из лабораторной практики заметно снижает трудозатраты при проведении анализа.

Цель. Модификация фармакопейной методики определения цинка в инсулинах, направленная на исключение прекурсоров наркотических веществ, и оценка применимости модифицированной методики для анализа препаратов инсулина.

Материалы и методы. Фармацевтические субстанции и препараты инсулина различных лекарственных форм и дозировок. Определение содержания цинка проводили на атомно-абсорбционном спектрометре Agilent 240FS при характеристической длине волны 213,86 нм.

Результаты. Подобраны условия проведения элементного анализа (концентрация азотной кислоты, ширина щели монохроматора, время стабилизации пламени), обеспечивающие соответствие фармакопейным требованиям к определению цинка в инсулинах (RSD≤1,4% для стандартного раствора цинка с концентрацией 0,8 мг/дм³, коэффициент корреляции калибровочного графика не менее 0,99). Проведено сравнение результатов измерения содержания цинка в исследуемых образцах при использовании в качестве растворителя хлороводородной или азотной кислоты. Сравнение модифицированной методики с фармакопейной не выявило существенного расхождения в результатах определения цинка при замене хлороводородной кислоты на азотную.

Выводы. Модифицированная методика позволяет проводить анализ содержания цинка в различных лекарственных формах инсулина без использования прекурсоров наркотических веществ.

Актуальность. Использование дейтерированных аналогов исследуемых веществ в качестве внутренних стандартов позволяет определять остаточные пестициды в лекарственном растительном сырье в следовых количествах методами газовой и жидкостной хроматомасс-спектрометрии. Таким образом, становится актуален вопрос доступного синтеза дейтерированных стандартов для расширения готового банка стандартов отечественного производства.

Цель. Синтез дейтерированных внутренних стандартов  — малатиона-D₆, хлорофоса-D₆ и дихлофоса-D₆. Определение спектральных характеристик полученных соединений с помощью ¹Н, ²Н, ¹³С и ³¹Р ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения.

Материалы и методы. Использовали метанол-D₄, фосфора пентасульфид, треххлористый фосфор, диэтиловый эфир малеиновой кислоты, триэтиламин, гидрохинон, хлоральгидрат. Спектры ЯМР ¹Н, ²Н, ¹³С и ³¹Р записаны на ЯМР-спектрометре QONE AS400 при температуре 298 °К на частотах 399,83; 61,38; 100,55 и 161,85 МГц соответственно. Регистрация масс-спектров проведена на аналитической станции, состоящей из жидкостного хроматографа Agilent Infinity 1260, оборудованного системой автоматического ввода пробы, с масс-селективным тандемным анализатором высокого разрешения Thermo Scientific Orbitrap Fusion Lumos, в режиме электрораспылительной ионизации.

Результаты. На основе разработанных ранее методик синтеза фосфорорганических пестицидов определены пути синтеза их дейтерированных аналогов малатиона-D₆, хлорофоса-D₆, дихлофоса-D₆. Подлинность синтезированных соединений подтверждена методами ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения.

Выводы. Полученные соединения характеризуются высокой чистотой и пригодны для использования в качестве внутренних стандартов при определении фосфорорганических пестицидов в лекарственном растительном сырье. Разработанные методики синтеза могут использоваться для получения отечественных стандартных образцов.

Актуальность. В соответствии с Государственной фармакопеей Российской Федерации XIV изд. (ГФ РФ) идентификация плодов аниса обыкновенного и фенхеля обыкновенного проводится методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) по одинаковым мето
Цель. Усовершенствование ТСХ-методики определения компонентов эфирных масел в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах «Аниса обыкновенного плоды» и «Фенхеля обыкновенного плоды» с целью дальнейшей реомендации включения ее в соответствующие фармакопейные статьи ГФ РФ.
Материалы и методы. Объектами исследования служили несколько серий образцов лекарственных растительных препаратов «Аниса обыкновенного плоды» и «Фенхеля обыкновенного плоды» отечественных производителей. В качестве СО использовали коммерческие реагенты: транс-анетол, анисовое масло, линалоол, свежеотогнанные эфирные масла плодов аниса и фенхеля. Эфирные масла плодов аниса обыкновенного и фенхеля получали из исследуемых объектов методом дистилляции с водяным паром на приборе Клевенджера. Исследование осуществляли методом ТСХ. В процессе пробоподготовки использовали аналитические ТСХ-пластинки на алюминиевой подложке фирмы Merck, орбитальный шейкер IKA KS-501 Digital, автоматизированную систему для нанесения проб на пластинки Linomat 5 CAMAG. Нагревали пластинки в термошкафу Binder ED53 или на нагревателе для пластинок ТСХ CAMAG. Просмотр пластин проводили в УФ-кабинете CAMAG TLC VISUALIZER 2 с системой документирования.
Результаты. На основании информационно-аналитического и экспериментального исследований показана целесообразность использования транс-анетола в качестве СО для подтверждения подлинности плодов аниса обыкновенного и фенхеля обыкновенного. Подобран наиболее оптимальный растворитель (гексан) для проведения экстракции действующих веществ из препаратов и проявляющий реагент (ванилина раствор 1% в серной кислоте) для лучшей визуальной оценки хроматограмм. Определены специфические зоны адсорбции, позволяющие различать аниса обыкновенного плоды и фенхеля обыкновенного плоды.
Выводы. Усовершенствованная методика позволяет идентифицировать основные компоненты эфирных масел плодов аниса обыкновенного и фенхеля обыкновенного с использованием специфического СО и может быть рекомендована для включения в проект фармакопейных статей на соответствующие препараты. 

Актуальность. В рамках работы по унификации условий качественного и количественного анализа биологически активных веществ лекарственных средств растительного происхождения  было установлено отсутствие отечественных стандартов качества на лекарственные средства на основе конского каштана обыкновенного.
Цель. На основе изучения зарубежных стандартов качества выявить наиболее перспективные методы анализа основных групп биологически активных веществ конского каштана обыкновенного семян и использовать данные методы при разработке проектов фармакопейных статей на соответствующие лекарственные препараты растительного происхождения.
Обсуждение. Проведен сравнительный анализ требований зарубежных фармакопей к качеству лекарственного растительного сырья и фармацевтических субстанций растительного происхождения конского каштана обыкновенного семян по показателям «Идентификация» и «Количественное определение».
Выводы. Основным методом установления подлинности лекарственных средств на основе конского каштана обыкновенного семян является метод тонкослойной хроматографии, а количественного определения — спектрофотометрический метод с использованием эсцина в качестве фармакопейного стандартного образца. Подготовлен проект фармакопейной статьи «Конского каштана обыкновенного семян экстракт сухой + тиамина гидрохлорид, раствор для приема внутрь», который предусматривает оценку качества лекарственного препарата с использованием методов тонкослойной хроматографии и спектрофотометрии в видимой области спектра.

Актуальность. Слоевища ламинарии как нативные продукты принимают в течение нескольких недель или месяцев при лечении и профилактике ряда заболеваний. Важно не ограничиваться контролем содержания нормируемых элементов в исходном сырье слоевищ ламинарии, а дополнительно оценивать риски негативного воздействия других тяжелых металлов, потребляемых в составе лекарственного препарата в течение периода экспозиции.
Цель. Оценка канцерогенных и неканцерогенных рисков воздействия элементных контаминантов, поступающих в организм человека вместе с терапевтической дозой лекарственных растительных препаратов на основе слоевищ ламинарии.
Материалы и методы. В работе исследовано содержание элементных контаминантов Laminaria saccharina и Laminaria japonica (Al, As, Cd, Cr, Со, Сu, Fe, Hg, Mn, Mo, Ni, Se, Pb, Sr, V, Zn). Содержание неорганического мышьяка определено методом твердофазной экстракции с использованием масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой.
Результаты. Значения средних концентраций нормируемых элементов, усредненных на уровне 90-го процентиля, не превышают норм их содержания в водорослях и морских травах, используемых в качестве пищевых продуктов. Суммарный индекс опасности от воздействия всех анализируемых элементов составляет 0,173 (медианный уровень) и 0,616 (усреднение на уровне 90-го процентиля). Максимальный вклад в суммарный индекс опасности вносят элементы As, Fe, Cd, Sr. Значения индивидуальных канцерогенных рисков (CR) воздействия потенциальных канцерогенов As, Cd, Pb, Cr укладываются в диапазон 1×10^–6<CR<1×10^–4.
Выводы. Суммарное негативное воздействие анализируемых элементов при потреблении суточной терапевтической дозы слоевищ ламинарии в течение периода экспозиции не наносит вред организму человека. При употреблении максимальной терапевтической дозы препарата «Ламинарии слоевища, морская капуста» в течение 1 месяца и более содержание хрома в препарате подлежит контролю наряду с нормируемыми в лекарственном растительном сырье и препаратах элементами для предотвращения вероятности развития новообразований. 

Актуальность. Для подтверждения безопасности применения жидких лекарственных форм на основе лекарственного растительного сырья определения суммарного содержания тяжелых металлов в настойках в рамках гармонизации фармакопейных требований недостаточно. Для обоснования норм количественного содержания отдельных элементов в лекарственных растительных препаратах необходима оценка закономерностей переходов экотоксикантов из сырья в лекарственные формы.

Цель. Определить транссредовые переходы тяжелых металлов и мышьяка в ряду почва – сырье – лекарственная форма на примере спиртовых и водных извлечений из лекарственного растительного сырья пустырника и валерианы.

Материалы и методы. Объектами исследования были трава пустырника и корневища с корнями валерианы, изготовленные из них лекарственные препараты, а также образцы почвы из прикорневого слоя производящих растений. Определение элементного состава изучаемых объектов проводили методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой.

Результаты. Определено содержание 15 элементов (Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Sr, Cd, Sb, Hg, Pb) в сырье и сопряженных почвах, а также настоях и настойках, изготовленных из этого сырья. Концентрации элементов в траве пустырника составили 0,002–109,884 мг/кг, в корневищах с корнями валерианы – 0,017–866,618 мг/кг. Pb, Cd и As обнаружены во всех образцах сырья, Hg – лишь в 25% образцов, при этом содержание этих элементов не превышало допустимые нормы. В настоях определены все элементы за исключением Hg, их содержание не превышало 3,169 мг/кг. В настойках элементы определены в концентрациях не более 1,27 мг/кг, преобладали Zn, Cu, Mg и Ti, в минимальных количествах были Sb и Cd. В настойках не обнаружены Fe и Hg, а в настойке пустырника также отсутствовали Sr, Cd и Pb.

Выводы. Корневища с корнями валерианы и трава пустырника способны концентрировать Cu, Cr, Fe и V из почв. Переход тяжелых металлов и мышьяка в настои не превышал 65% от содержания элементов в исходном сырье, в настойки – 30%. Отдельные элементы извлекались в настойки в 1,5–5 раз меньше, чем в настои.

Актуальность. Порядок аттестации уполномоченных лиц производителей лекарственных средств для медицинского применения (УЛ) с декабря 2020 г. претерпел существенные изменения в связи с переходом на требования Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Актуальной является необходимость дальнейшего совершенствования соответствующей нормативной базы в российском законодательстве.

Цель. Анализ изменений в механизме государственного регулирования сферы обращения лекарственных средств, произошедших за два года применения нового порядка аттестации уполномоченных лиц, и оценка влияния этих изменений на фармацевтическую отрасль.

Обсуждение. Представлены результаты сравнительного анализа двух административных процедур аттестации УЛ, установленных приказом Минздрава России от 12.01.2021 № 7н: ускоренной (для УЛ, аттестованных ранее) и первичной (для УЛ, аттестуемых впервые; для УЛ, срок действия аттестации которых истек; в случае необходимости расширения производственных специализаций УЛ). Приведены типичные ошибки заявителей при оформлении документов, описаны наиболее распространенные пробелы знаний заявителей, выявляемые при тестовом контроле. Отмечено, что использование ускоренной процедуры аттестации позволило достаточно плавно осуществить переход на требования к УЛ в ЕАЭС. Так, по состоянию на 01.02.2023 по данной процедуре на новый пятилетний период было заново аттестовано 506 человек, чуть более половины всех ранее аттестованных УЛ в Российской Федерации. Общее количество аттестованных в качестве УЛ за период 2021–2022 гг. выросло в 1,5 раза в сравнении с таким же периодом в 2014–2015 гг.

Выводы. Отмечено, что введение обновленного порядка аттестации в Российской Федерации привело к заметным изменениям сформированной в последнее десятилетие профессиональной группы УЛ. При анализе нормативной базы выявлен ряд процедурных вопросов, которые требуют дополнительных уточнений и разъяснений Минздрава России при применении действующего порядка аттестации УЛ.

Актуальность. Лекарственные препараты в форме аэрозолей и спреев все более активно применяются в медицинской практике, в связи с чем актуальным оказывается вопрос контроля их качества, в частности по микробиологическим показателям. В действующей нормативной документации рекомендации по проведению микробиологических испытаний дозированных аэрозольных препаратов представлены в недостаточном объеме. Форма первичной упаковки затрудняет извлечение необходимого для анализа количества образца. Методики испытания, описанные в зарубежной документации, требуют апробации и стандартизации. Лекарственные препараты (ЛП) в форме спреев лишены недостатков аэрозольных форм, но более подвержены риску микробной контаминации.

Цель. Описание методики пробоподготовки образцов, анализ результатов микробиологического испытания лекарственных препаратов в формах аэрозолей и спреев, определение спектра микроорганизмов-контаминантов данных лекарственных форм.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных микробиологических испытаний образцов ЛП, выполненных в 2020–2022 гг. в лаборатории микробиологии ИЦЭКЛС ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Исследованы образцы 181 серии ЛП в форме спреев, аэрозолей и других лекарственных форм для ингаляций по показателям «Микробиологическая чистота» и «Стерильность». Испытания проведены в соответствии с нормативной документацией производителей по утвержденным методикам согласно Государственной фармакопее Российской Федерации и Фармакопее Евразийского экономического союза текущего издания.

Результаты. 2,8% серий проанализированных ЛП содержали микроорганизмы в количестве, превышающем допустимые значения. Установлен видовой состав контаминантов ЛП, не соответствующих нормативным требованиям по изученным показателям. Из большинства спреев, содержащих бензалкония хлорид в качестве консерванта, были выделены бактерии Burkholderia cepacia complex.

Выводы. Представляется актуальным проведение исследований по усовершенствованию имеющихся методик микробиологического анализа аэрозолей и спреев с учетом данных о потенциально нежелательных контаминантах.

Предложены рекомендации изложения в нормативной документации методики оценки качества лекарственных средств по показателю «Родственные примеси» при использовании метода ВЭЖХ. Рассмотрены особенности и предложена типовая схема редакционного оформления раздела «Родственные примеси». Унификация изложения и оформления текста нормативной документации позволит безошибочно выполнять испытание, получать достоверный результат и упростит экспертизу лекарственных средств.