Лекарственная форма «Гранулы резано-прессованные» разрабатывалась для улучшения технологических свойств измельченного и порошкованного лекарственного растительного сырья (ЛРС), чтобы компенсировать его недостаточную сыпучесть, облегчить возможность дозирования, снизить загрязнение производственного оборудования пылью и загрязнение водных вытяжек балластными веществами. На основании проведенного информационно-аналитического исследования была выбрана наиболее оптимальная технология получения гранул резано-прессованных для некоторых видов ЛРС (Шиповника плодов, Толокнянки обыкновенной листьев, Чабреца травы, Мелиссы лекарственной травы, Душицы обыкновенной травы, Пустырника травы, Ромашки аптечной цветков). Проведена стандартизация новой лекарственной формы, разработан перечень показателей качества, методы испытаний и нормативные требования к качеству лекарственных препаратов, учитывающие технологические особенности новой лекарственной формы. Гранулы резано-прессованные не следует производить из содержащего эфирные масла и кумарины ЛРС, так как установлено, что количественное содержание этих соединений может снижаться в процессе влажной грануляции. Для определения возможности получения гранул резано-прессованных из конкретного вида сырья необходимо проведение сравнительных экспериментальных исследований, подтверждающих, что качество водных извлечений, полученных из порошкованного ЛРС в форме выпуска фильтр-пакеты, не отличается от настоев или отваров, полученных из гранул резано-прессованных в той же форме выпуска. Материалы проведенного исследования использованы при составлении ОФС.1.4.1.0022.15 «Гранулы резано-прессованные». В зарубежных фармакопеях подобная лекарственная форма не представлена.

Введение в российское законодательство термина «терапевтическая эквивалентность» имеет принципиальное значение для оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов и признания их воспроизведенными. Регламентируется, что для оценки терапевтической эквивалентности существует специальный инструмент — «исследование терапевтической эквивалентности». Цель работы — анализ обоснованности признания клинического исследования терапевтической эквивалентности в качестве единственного исследования, позволяющего установить терапевтическую эквивалентность препаратов. Ведущими мировыми регуляторными органами закреплен термин «терапевтическая эквивалентность», но отсутствует понятие клинического исследования терапевтической эквивалентности. Ключевыми отличиями зарубежного подхода от отечественного являются сравнение препаратов с одним действующим веществом и наличие дополнительных условий для признания терапевтической эквивалентности. Также ограничение на оценку в рамках только одного исследования «одинаковости» свойств, эффективности и безопасности накладывает методология клинических исследований, основанная на применении методов статистического анализа. Поэтому существует несколько причин невозможности трактовки исключительно результатов сравнительного клинического исследования для доказательства терапевтической эквивалентности лекарственных средств. Без подтверждения сходства состава, сходства фармакокинетических характеристик препаратов результат исследования не может являться единственно достаточным фактором для признания их терапевтической эквивалентности. Это не противоречит существующей нормативно-правовой базе и согласуется с современной научной методологией проведения клинических исследований.

Рассмотрены особенности действия инсулина на организм пациента, виды препаратов инсулина и его аналогов, применяемые для лечения сахарного диабета, и предъявляемые к ним требования. Показано, что определение биологической активности является одним из главных показателей качества данной группы препаратов. Приведено краткое описание методов анализа инсулина и его аналогов, основанных как на действии гормона на организм в целом (in vivo: двойной перекрест, эугликемический клэмп), так и на отдельных этапах его взаимодействия с системами организма (in vitro: рецепторно-связывающий анализ, фосфорилирование, метаболические методы). В связи с появлением на фармацевтическом рынке биоаналогов инсулина, в статье поднимается вопрос о необходимости сохранения в нормативных документах показателя «Биологическая активность», выполняемого на животных. Проведенный анализ методов определения биологической активности in vivo и in vitro убедительно показывает невозможность замены моделей с использованием животных на существующие в настоящее время методы анализа, выполняемые на клеточных культурах. Следовательно, модели на животных по-прежнему необходимы, так как только они позволяют дать адекватную оценку качества инсулинов по показателю «Биологическая активность». Принимая во внимание мировые тенденции к сокращению использования животных в испытаниях, авторы указывают на необходимость разработки методов, результаты которых будут сопоставимы с результатами определения биологической активности in vivo.

В статье описаны особенности разработки и исследования аналогов биотехнологических препаратов. Цель работы — анализ путей проведения сравнительных исследований биотехнологических лекарственных препаратов и основных подходов к оценке совокупности полученных в этих исследованиях данных. В работе отмечено, что вариабельность химических и фармакологических характеристик биотехнологических препаратов значительно выше, чем низкомолекулярных лекарственных препаратов. Проанализированы причины этого явления, описаны механизмы, лежащие в основе микрогетерогенности белковых молекул, в первую очередь посттрансляционная модификация. Влияние последней на фармакокинетические параметры, фармакодинамику и иммуногенность сложных белковых молекул повышает вариабельность показателей и затрудняет проведение исследований биоэквивалентности. Процесс исследования аналогов биотехнологических лекарств кроме тестирования биоэквивалентности должен включать сравнительные исследования фармакодинамики, изучение терапевтической эквивалентности и иммуногенности. Показано, что оценка сопоставимости препаратов должна осуществляться на основании изучения совокупности представленных данных, что требует более гибкого, а иногда индивидуального подхода со стороны регуляторных органов.

Статья посвящена проблеме взаимозаменяемости и терапевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных антиконвульсантов — противоэпилептических препаратов (ПЭП) первого поколения и новых. В ряде клинических исследований по изучению терапевтической эквивалентности воспроизведенных ПЭП подтверждается вывод о необходимости крайне осторожного подхода к осуществлению их замены даже в рамках одного международного непатентованного наименования, в том числе между разными лекарственными формами одного препарата. Цель работы — анализ факторов, приводящих к неправильной оценке терапевтической эквивалентности новых и воспроизведенных противосудорожных препаратов и совершенствование методологических подходов к проведению клинических исследований этих препаратов. Представлены данные из отечественных и зарубежных источников, в которых отмечается, что замена ПЭП у отдельных пациентов с полной ремиссией может привести к развитию нежелательных реакций или возобновлению судорожных припадков. На основании изученного опыта работы научных, экспертных и регуляторных организаций авторы предлагают комплекс мероприятий при замене ПЭП и проведении клинических исследований терапевтической эквивалентности новых и воспроизведенных противосудорожных препаратов. Применение предложенной методологии будет способствовать минимизации потенциальных рисков для здоровья пациентов, обусловленных различными факторами, приводящими к неправильной оценке терапевтической эквивалентности ПЭП и их взаимозаменяемости.

Маркировка является важнейшим источником информации о лекарственном препарате, полнота содержания и правильность которой обеспечивает идентификацию, безопасность и эффективность применения лекарственного препарата. Целью работы являлся сравнительный анализ требований к оформлению макетов упаковок в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) для вывода лекарственных препаратов, произведенных в России, на рынок ЕАЭС. Требования ЕАЭС к маркировке лекарственных препаратов описаны в нормативных правовых актах в сфере обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС, в России необходимо руководствоваться требованиями Федерального закона Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Государственной фармакопеи Российской Федерации и рекомендациями Руководства по экспертизе лекарственных средств, подготовленного ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Проведенный анализ показал, что указания по маркировке лекарственных препаратов, описанные в документах ЕАЭС и России, во многом совпадают, но имеется и ряд отличий, в основном связанных с информацией о составе и различным определением понятия «лекарственные растительные препараты». Для успешного продвижения лекарственных препаратов на рынок ЕАЭС необходима унификация определений и требований отечественной нормативной базы с нормативно-правовыми актами ЕАЭС.

Производство научно-технической продукции является одним из наиболее перспективных направлений с точки зрения внедрения систем автоматизации. Информационная система «Документооборот поставок научно-технической продукции» представляет собой набор уникальных ресурсов, обеспечивающих каждого из участников возможностью взаимодействовать с единой базой электронных документов и данных в соответствии с назначенными правами доступа. Цель работы — анализ опыта практического использования автоматизированной информационной системы «Документооборот поставок научно-технической продукции» и ее роли в оптимизации деятельности учреждения. Рассмотрены основные результаты применения указанной информационной системы для хранения и управления данными, обеспечивающими процесс реализации научно-технической продукции. Дана общая оценка влияния программного продукта на выполнение требований по контролю за сроками производства, на автоматизацию процессов формирования и утверждения служебной и финансовой документации. Показана практика ведения обмена документами в электронной форме с учетом возможностей CALS/PLM технологий. Обоснована необходимость использования автоматизированного документооборота для изготовления и сбыта образцов штаммов патогенных микроорганизмов, аттестованных стандартных образцов для предприятий отрасли, непериодической печатной продукции. Определена возможность дальнейшей оптимизации каналов взаимодействия с внешним заказчиком, практики ведения обмена документами в электронной форме. Преимущества, получаемые от использования системы, содействуют сокращению затрат рабочего времени руководителей и сотрудников на оформление пакета документов и на формирование заявок за счет сокращения рутинных манипуляций при обработке входящей информации и документов, поступающих в приложении к заявкам и обращениям. Данная информационная система рассмотрена как пример, иллюстрирующий преимущества применения цифровых технологий.

В практике фармацевтического анализа для определения парабенов применяется имеющий ряд серьезных недостатков метод классической газожидкостной хроматографии (ГЖХ) с использованием насадочных колонок.

Цель работы: разработать методику более эффективного определения парабенов в фармацевтических субстанциях и лекарственных средствах методом капиллярной ГЖХ.

Материалы и методы: исследования проводились на газовых хроматографах Agilent 6890N и Agilent 7890B с пламенно-ионизационным детектором, оснащенных автосамплерами Agilent 7683B и Agilent G4513A соответственно. В работе использованы хроматографические колонки ZB-1 15 м х 0,32 мм х 0,25 мкм, DB-1 30 м х 0,32 мм х 3,0 мкм, CP-Sil 5-CB 30 м х 0,32 мм х 3,0 мкм.

Результаты: разработана методика определения метилпарабена и пропилпарабена с использованием метода газожидкостной хроматографии с капиллярной колонкой. Определены параметры (эффективность хроматографической системы, воспроизводимость площадей пиков, асимметрия пиков) хроматографического определения парабенов методом капиллярной ГЖХ и методом ГЖХ с насадочной колонкой. Обозначены перспективы единовременного определения нескольких соединений с помощью предложенной методики: за 9 минут была разделена четырехкомпонентная смесь метил-, этил-, пропил- и бутилпарабена. Проведена частичная валидация методики на примере лекарственного средства «Лома Люкс Псориасис». Установлен диапазон линейности методики, предел количественного определения метилпарабена и пропилпарабена, подтверждены правильность и прецизионность (сходимость и внутрилабораторная воспроизводимость).

Выводы: проведенные испытания позволили выбрать оптимальные хроматографические условия для быстрого и прецизионного определения метилпарабена и пропилпарабена в лекарственных средствах. Разработанную методику рекомендовано использовать для контроля содержания данных соединений в средствах медицинского применения.

Неотъемлемой частью доклинических фармакокинетических исследований является разработка биоаналитической методики определения лекарственного средства в биологической жидкости.

Цель работы: оценка пригодности тест-системы на основе твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) (ООО «Научно-производственный центр Пробиотек») для количественного определения ритуксимаба в сыворотке крови лабораторных животных после внутривенного введения ритуксимаба в количестве, соответствующем терапевтической дозе у человека.

Материалы и методы: определение ритуксимаба проводили по «сэндвич»-схеме твердофазного ИФА в две стадии с последующей детекцией на основе пероксидазы хрена. Регистрация результатов ИФА проводилась с помощью микропланшетного фотометра при длине волны 450 нм.

Результаты: в ходе работы установлены предел обнаружения (0,24 нг/мл) и нижний предел количественного определения (1,00 нг/мл) ритуксимаба в сыворотке крови кроликов, доказана высокая селективность определения аналита в многокомпонентной биологической матрице. Найденные средние значения концентрации ритуксимаба не отклонялись от номинальных значений более чем на 14 % во всем диапазоне применения методики, внутри- и межсерийная прецизионность тест-системы не превышала 7,4 %, общая ошибка метода — 20,1 %. Продемонстрированная линейность разведения позволяет применять данную тест-систему для анализа биологических образцов в широком диапазоне концентраций ритуксимаба. Стабильность аналита в сыворотке крови кроликов подтверждена при хранении образцов в течение 6 ч при комнатной температуре, 50 дней при —35 °С и после 3 циклов замораживания-оттаивания. Валидированная тест-система была успешно апробирована в ходе определения концентрации ритук-симаба в биологических образцах, полученных в рамках исследования фармакокинетики ритуксимаба у кроликов, во всем интервале определяемых концентраций подтверждена достоверность результатов анализа, продемонстрирован параллелизм между калибровочным графиком и результатами анализа серийно разведенных образцов сыворотки крови кроликов с максимальной концентрацией ритуксимаба.

Выводы: изученная иммуноферментная тест-система пригодна для количественного определения ритуксимаба в сыворотке крови лабораторных животных, поскольку по всем валидационным параметрам соответствует критериям приемлемости, предъявляемым международными стандартами по валидации биоаналитических методов.

22–26 апреля 2019 года в Москве состоялась 8-я Международная научно-практическая конференция

Ответственный секретарь Л.В. Корсун, Научные редакторы М.Л. Хрущева, О.Ю. Гойкалова