Содержание
Перейти к:
Сравнительный анализ фармакопейных требований к качеству лекарственных средств карведилола
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-1-46-56
Резюме
ВВЕДЕНИЕ. Карведилол — препарат, применяемый при лечении реноваскулярной артериальной гипертензии и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Фармакопейная статья на фармацевтическую субстанцию карведилола включена в Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ), однако требования к качеству лекарственных препаратов на основе карведилола в ГФ РФ отсутствуют. Для разработки фармакопейной статьи на лекарственные препараты карведилола необходима систематизация действующих зарубежных и российских требований к лекарственным средствам на основе карведилола.
ЦЕЛЬ. Разработка подхода к контролю качества лекарственного препарата в лекарственной форме «таблетки» и фармацевтической субстанции карведилола.
ОБСУЖДЕНИЕ. По данным Государственного реестра лекарственных средств, в обращении на территории Российской Федерации находятся фармацевтические субстанции карведилола 7 производителей и зарегистрировано 18 препаратов карведилола в лекарственной форме «таблетки» (из них в ЕАЭС зарегистрировано 11). Фармацевтическая субстанция карведилола описана в ГФ РФ XV изд. и в ведущих зарубежных фармакопеях: Европейской фармакопее (Ph. Eur.), Британской фармакопее (ВР), Американской фармакопее (USP), Индийской фармакопее (IP), Фармакопее Китайской Народной Республики (ChP), Японской фармакопее (JP), Корейской фармакопее (КР). Монография на лекарственную форму «таблетки карведилола» включена в ряд ведущих зарубежных фармакопей — ВР, USP, IP, ChP, JP, в ChP также включена монография на лекарственную форму «капсулы». Проведен сравнительный анализ требований по ключевым показателям качества: «Идентификация», «Родственные примеси», «Количественное определение» для субстанции и для таблеток; дополнительно для таблеток — «Растворение». Показано, что подходы к нормированию примесей и испытанию «Растворение» существенно различаются между фармакопеями; базовыми для контроля примесей являются методики на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), базовым методом идентификации — ИК-спектроскопия.
ВЫВОДЫ. На основе сравнительного анализа фармакопейных документов предложен унифицированный подход к формированию требований к качеству лекарственных средств карведилола (субстанции и таблетки): выбор приоритетных показателей качества, обоснование аналитических методов (ИК-спектроскопия, ВЭЖХ, титриметрия/ВЭЖХ для количественного определения, растворение) и установление нормативных требований с учетом риск-ориентированного контроля примесей. Предложенный подход может быть использован при экспертизе материалов регистрационного досье и подготовке проекта фармакопейной статьи на таблетки карведилола для ГФ РФ.
Ключевые слова
карведилол,
фармакопейные требования,
качество лекарственных средств,
примеси,
фармацевтическая субстанция,
таблетки,
фармакопеи,
показатели качества
Финансирование: Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00061-26-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР № 124022300127-0).
Для цитирования:
Беланова А.И., Ланкина Е.В., Таранова А.А. Сравнительный анализ фармакопейных требований к качеству лекарственных средств карведилола. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2026;16(1):46-56. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-1-46-56
For citation:
Belanova A.I., Lankina E.V., Taranova A.A. Comparative Analysis of Compendial Quality Requirements for Carvedilol Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2026;16(1):46-56. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-1-46-56
ВВЕДЕНИЕ
Артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остаются ведущими причинами преждевременной смертности и инвалидизации1. По данным ВОЗ, в мире количество взрослых пациентов с артериальной гипертензией достигло более 1,3 млрд2. В этой связи препараты с доказанной эффективностью и благоприятным профилем безопасности, использующиеся для терапии сердечно-сосудистых заболеваний, такие как карведилол, представляют существенную клинико-экономическую ценность для систем здравоохранения [1][2].
Карведилол — рацемический неселективный бета-адреноблокатор с α1-ингибиторной активностью; относится к классу карбазолов, является вторичным спиртом и вторичным аминосоединением. Представляет собой рацемическую смесь (S/R≈50:50), в которой энантиомер S(–) является блокатором как β-, так и α1-адренорецепторов, а энантиомер R(+) является блокатором α1-адренорецепторов. Двойной механизм действия препарата приводит к снижению частоты сердечных сокращений, сократимости и системного сосудистого сопротивления и, как следствие, к уменьшению пред- и постнагрузки, снижению артериального давления и антиангинальному эффекту [3][4]. Высокая аффинность к мембранам и антиоксидантные свойства дополнительно рассматриваются как потенциальный вклад в органопротекцию3. Также карведилол может применяться как антивоспалительный агент и агент с антиапоптотическим действием.
По данным Государственного реестра лекарственных средств4, в обращении на территории Российской Федерации находятся фармацевтические субстанции 7 производителей (1 отечественный и 6 зарубежных производителей) и зарегистрировано 18 препаратов в лекарственной форме «таблетки» на основе карведилола в дозировках 3,125; 6,25; 12,5; 25 и 50 мг (из них в ЕАЭС зарегистрировано 11). В США, помимо препарата в лекарственной форме «таблетки», также зарегистрирована лекарственная форма «капсулы пролонгированного высвобождения» в дозировках 10, 20, 40 и 80 мг5.
В настоящее время в Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ) включена фармакопейная статья (ФС) на фармацевтическую субстанцию карведилол6, тогда как фармакопейная статья на готовые лекарственные формы карведилола отсутствует. Основой для подготовки соответствующего проекта ФС для ГФ РФ могут стать результаты сравнительного анализа фармакопейных требований разных стран к контролю качества лекарственных средств на основе карведилола.
Цель работы — разработка подхода к контролю качества лекарственного препарата в лекарственной форме «таблетки» и фармацевтической субстанции карведилола.
Задачи исследования:
- Сравнительный анализ требований ГФ РФ и зарубежных фармакопей к контролю качества фармацевтической субстанции карведилол.
- Сравнительный анализ требований зарубежных фармакопей к контролю качества препарата карведилол в лекарственной форме «таблетки».
- Разработка подходов к оценке качества лекарственных средств карведилола (выбор показателей качества, методов анализа и нормативных требований), которые послужат основой для экспертизы материалов регистрационного досье на лекарственный препарат.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В работе использовали методы сравнительного информационно-аналитического исследования и контент-анализа. Проведен сравнительный анализ требований к качеству фармацевтических субстанций карведилола, описанных в фармакопейной статье ГФ РФ XV изд., монографиях Европейской фармакопеи (Ph. Eur.), Британской фармакопеи (ВР), Фармакопеи США (USP), Индийской фармакопеи (IP), Фармакопеи Китайской Народной Республики (ChP), Японской фармакопеи (JP), Корейской фармакопеи (KP)7, сравнительный анализ требований к качеству лекарственных препаратов карведилола в лекарственной форме «таблетки», описанных в монографиях ВР, USP, IP, ChP, JP8.
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
Фармакопейные требования к качеству фармацевтической субстанции карведилола
Карведилол представляет собой кристаллический порошок, практически не растворимый в воде, хорошо растворимый в спиртах и органических растворителях. Согласно данным монографий Ph. Eur., ВР, USP и ГФ РФ ХV изд., фармацевтическая субстанция проявляет полиморфизм [5]. Фармакопейная статья на карведилол (субстанцию) была включена в ГФ РФ XV изд. в 2023 г.9 В зарубежных фармакопеях фармацевтическая субстанция карведилол описана в монографиях Ph. Eur., ВР, USP, IP, ChP, JP, KP.
Основным методом идентификации действующего вещества, указанным во всех анализируемых монографиях, является ИК-спектроскопия. Поскольку субстанция является полиморфным веществом, в случае выявления различий в спектрах предусмотрена дополнительная перекристаллизация испытуемой субстанции и стандартного образца, после которой вторично проводится запись спектров [6][7].
В ГФ РФ, Ph. Eur., BP, IP, KP предложено устанавливать подлинность действующего вещества только методом ИК-спектроскопии. Два метода испытания для подтверждения подлинности предлагают монографии USP (ИК-спектроскопия и ВЭЖХ), а также ChP и JP (ИК-спектроскопия и УФ-спектрофотометрия). Контроль содержания действующего вещества методом ВЭЖХ предложен только в монографии USP, метод используется одновременно для количественного определения и идентификации. В ГФ РФ, Ph. Eur., ВР, IP, ChP, JP количественное определение проводят методом потенциометрического титрования (табл. 1).
Таблица 1. Значения показателей «Идентификация» и «Количественное определение» фармацевтической субстанции карведилола в монографиях фармакопей
Table 1. Identification and Assay values for carvedilol drug substance in various world pharmacopeias
|
Показатель Parameter |
Фармакопея Pharmacopeia |
||||||
|
ГФ РФ SP RF |
Ph. Eur. (ВР) |
USP |
IP |
ChP |
JP |
КP |
|
|
Идентификация Identification |
ИК IR |
ИК IR |
ИК IR |
ИК IR |
ИК IR |
ИК IR |
ИК IR |
|
ВЭЖХ HPLC |
УФ-СФМ UV-SPM |
УФ-СФМ UV-SPM |
|||||
|
Количественное определение Assay |
Титриметрия Titrimetry |
ВЭЖХ HPLC |
Титриметрия Titrimetry |
||||
|
99,0–101,0% |
99,0–101,0% |
98,0–102,0% |
99,0–101,0% |
Не менее Not less than 98,5% |
99,0–101,0% |
99,0–101,0% |
|
Таблица составлена авторами / The table was prepared by the authors
Примечание. ИК — ИК-спектроскопия; ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; УФ-СФМ — УФ-спектрофотометрия; ГФ РФ — Государственная фармакопея Российской Федерации, XV изд.; Ph. Eur. — European Pharmacopoeia, 11.8th ed., 2024; ВР — British Pharmacopoeia, 2024; USP — United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP — Indian Pharmacopoeia, 9th ed., 2022; ChP — Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP — Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021; КP — Korean Pharmacopoeia, 12th ed., 2019.
Note. IR, infrared spectroscopy; HPLC, high-performance liquid chromatography; UV-SPM, ultraviolet spectrophotometry; SP RF, State Pharmacopoeia of the Russian Federation, ed. XV; Ph. Eur., European Pharmacopoeia, Supplement 11.8, 2024; ВР, British Pharmacopoeia, 2024; USP, United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP, Indian Pharmacopoeia, 9th ed., 2022; ChP, Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP, Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021; КP, Korean Pharmacopoeia, 12th ed., 2019.
Контроль родственных примесей, согласно всем анализируемым фармакопеям, проводят методом ВЭЖХ. Профиль примесей, приведенный в фармакопейных монографиях на карведилол, существенно различается (табл. 2).
Таблица 2. Сравнительные данные по нормированию примесей (методом ВЭЖХ) фармацевтической субстанции карведилола в монографиях зарубежных фармакопей
Table 2. Comparative data on setting specifications for carvedilol drug substance in the world pharmacopeias (using HPLC)
|
Контролируемая примесь Specified impurity |
Фармакопея Pharmacopeia |
Структурная формула примеси Impurity structural formula |
||||||||
|
ГФ РФ SP RF |
Ph. Eur. (ВР) |
IP |
USP |
ChP |
JP |
КP |
||||
|
Метод 1 Method 1 |
Метод 2 Method 2 |
|||||||||
|
Примесь А Impurity A |
Норма Standard |
≤0,2% |
≤0,2% |
≤0,2% |
≤0,1% |
≤0,1% |
– |
– |
– |
|
|
Химическое название Chemical designation |
1-[[ 9-[ 2-hydroxy-3-[[ 2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-propyl]-9H-carbazol-4-yl]oxy]-3-[[ 2-(2 methoxyphenoxy)ethyl]amino]propan-2-ol |
1-(4-(2-hydroxy-3-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino)propoxy)-9H-carbazol-9-yl)-3-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino) propan-2-ol |
– |
– |
– |
|||||
|
Примесь В Impurity B |
Норма Standard |
– |
– |
– |
≤0,1% |
≤0,1% |
– |
– |
– |
|
|
Химическое название Chemical designation |
– |
1,1'-[[ 2-(2- methoxyphenoxy)ethyl]nitrilo]bis[ 3-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol] |
– |
3,3'-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylazanediyl)bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol |
– |
– |
– |
|||
|
Примесь С* Impurity C* |
Норма Standard |
≤0,02% |
≤0,02% |
– |
≤0,02% |
≤0,02% |
– |
– |
≤0,02% |
|
|
Химическое название Chemical designation |
(2RS)-1-[benzyl[ 2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-3-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol |
– |
1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-(benzyl(2-(2-methoxyphenoxy)ethyl)amino)propan-2-ol |
– |
– |
(2RS)-1-[benzyl[ 2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-3-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol |
||||
|
Примесь D Impurity D |
Норма Standard |
≤0,15% |
≤0,15% |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
|
|
Химическое название Chemical designation |
1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[ 4-[ 2-hydroxy-3-[[ 2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]propoxy]-9H-carbazol-9-yl]propan-2-ol |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
|||
|
Примесь Е Impurity E |
– |
– |
– |
≤0,1% |
– |
– |
– |
– |
-//- |
|
|
Сarvedilol bisalkylpyrocatechol derivative |
– |
– |
– |
≤0,15% |
– |
– |
– |
– |
-//- |
|
|
4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9H-carbazole |
– |
– |
– |
≤0,1% |
– |
– |
– |
– |
-//- |
|
|
Примесь F Impurity F |
– |
– |
– |
– |
≤0,1% |
– |
– |
– |
-//- |
|
|
N- isopropylcarvedilol |
– |
– |
– |
– |
≤0,1% |
– |
– |
– |
-//- |
|
|
Biscarbazole |
– |
– |
– |
– |
≤0,1% |
– |
– |
– |
-//- |
|
|
Примесь II** (ОВУ 0,5) Impurity II** (TRT 0.5) |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
≤ 0,2% |
-//- |
|
|
Примесь III** (ОВУ 3,8) Impurity III** (TRT 3.8) |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
≤ 0,15% |
-//- |
|
|
Любая другая примесь Any other impurity |
Любая другая примесь Any other impurity ≤0,10% |
Любая другая примесь Any other impurity ≤0,10% |
Любая неидентифицированная примесь Any unspecified impurity ≤0,1% |
Любая неидентифицированная примесь Any unspecified impurity ≤0,1% |
Любая примесь Other impurity ≤0,2% |
Любая примесь Other impurity ≤0,15% |
Другая примесь Other impurity ≤0,1% |
Не применимо Not applicable |
||
|
Сумма примесей Sum of impurities |
≤0,5% (без учета примеси С) (without impurity C) |
≤0,5 % (без учета примеси С) (without impurity C) |
≤0,5% |
≤0,5% |
≤0,5 % |
≤0,5% |
≤0,5% (без учета примеси С) (without impurity C) |
Не применимо Not applicable |
||
Таблица составлена авторами / The table was prepared by the authors
Примечание. * Соответствует примеси I по Фармакопее КНР. ** Структура примеси в монографии не описана.
ОВУ — общее время удерживания; «–» — определение не предусмотрено; «-//-» — структурная формула не приведена; ГФ РФ — Государственная фармакопея Российской Федерации, XV изд.; Ph. Eur. — European Pharmacopoeia, 11.8th ed., 2024; ВР — British Pharmacopoeia, 2024; USP — United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP — Indian Pharmacopoeia, 9th ed, 2022; ChP — Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP — Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021; КP — Korean Pharmacopoeia, 12th ed., 2019.
Note. *Corresponds to impurity I in Chinese Pharmacopoeia. ** Structure not described in the monograph.
TRT, total retention time; –, test not provided; -//-, structural formula not provided; SP RF, State Pharmacopoeia of the Russian Federation, ed. XV; Ph. Eur., European Pharmacopoeia, Supplement 11.8, 2024; ВР, British Pharmacopoeia, 2024; USP, United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP, Indian Pharmacopoeia, 9th ed., 2022; ChP, Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP, Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021; КP, Korean Pharmacopoeia, 12th ed., 2019.
В ГФ РФ методика испытания, профиль и предельные значения примесей гармонизированы с Ph. Eur. (ВР). Монография USP включает три методики ВЭЖХ с различными наборами специфицированных примесей и критериями приемлемости. В зависимости от присутствующих примесей используется либо методика 1, либо методика 2. По методике 3 определение проводят, если потенциальной примесью является соединение F, родственное карведилолу.
В монографиях ChP и JP отсутствует перечень специфицированных примесей, они контролируют только неидентифицированные примеси и их сумму. В монографии КР предусмотрен контроль примеси I, соответствующей примеси С по химическому наименованию и нормам, приведенным в монографиях Ph. Eur. (ВР), USP и ГФ РФ. Различия профиля примесей и их нормирования могут быть обусловлены в том числе технологией синтеза карведилола, принятой при производстве в разных странах.
Карведилол (1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[ 2-(2-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанол) (I) имеет один хиральный центр и может существовать в виде или (R(+))-изомера, или (S(-))-изомера, проявляющих практически одинаковые активности как блокаторы α-андренорецептора. Применение рацемических препаратов сопряжено с риском проявления нежелательных побочных эффектов или снижением терапевтической эффективности, поскольку только один из энантиомеров обычно обладает нужной биологической активностью. Следовательно, для повышения безопасности и эффективности ведутся многочисленные исследования, направленные на разработку лекарственных средств, содержащих только высокооптически чистые стереоизомеры лекарственных средств [8].
В ряду нормируемых специфицируемых примесей в активной фармацевтической субстанции (АФС) особо выделяется родственная примесь C (N-бензиловое производное карведилола), являющаяся промежуточным продуктом синтеза карведилола (примесь синтеза). Контроль данной примеси в АФС включен в монографии Ph. Eur. (ВР), USP, КР и ГФ РФ с нормированием предельного содержания не более 0,02%, так как предсказуемо может присутствовать в АФС при некоторых способах синтеза и характеризуется потенциальной собственной фармакологической активностью. ВР предусматривает контроль данной примеси и в монографии на лекарственную форму «таблетки» на том же низком уровне, что и в АФС, учитывая длительность применения лекарственного препарата.
Согласно данным досье подаваемых на регистрацию лекарственных средств в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России сведения по продуктам деградации в источниках литературы не приводятся. Кроме того, материалы регистрационных досье на фармацевтическую субстанцию показывают, что действующее вещество остается стабильным в течение всего периода долгосрочного хранения, при этом никаких дополнительных примесей к перечню, приведенному в фармакопее, в процессе наблюдения не образуется.
Анализ фармакопей выявил различия в определении профиля специфицированных примесей и индивидуальных пределов нормирования. Наиболее широкий профиль нормируемых примесей представлен в монографии USP, что отражает ориентированный подход к контролю конкретных продуктов синтеза с учетом разных способов синтеза карведилола. Следует отметить, что ГФ РФ и Ph. Eur. (ВР) устанавливают единые пределы для трех идентифицированных примесей (A, D, C), неидентифицированных и суммы примесей.
Фармакопейные требования к качеству лекарственных препаратов карведилола в лекарственной форме «таблетки»
Поскольку в РФ лекарственные препараты карведилола зарегистрированы только в лекарственной форме «таблетки», были рассмотрены монографии ВР, USP, IP, ChP, JP, в которых описан карведилол в этой лекарственной форме, и проведен анализ требований по показателям качества «Идентификация», «Родственные примеси», «Растворение» и «Количественное определение».
Для установления подлинности действующего вещества все монографии используют физико-химические приборные методы анализа, в монографии ВР, USP и ChP включены по два метода идентификации, а монографии IP и JP ограничиваются только одним методом определения подлинности (табл. 3). Следует отметить монографию ВР, в которой для идентификации действующего вещества указан не только метод ИК-спектроскопии, но и ВЭЖХ, несмотря на то что метод ИК-спектроскопии является приоритетным и достаточным методом идентификации [9].
Таблица 3. Показатели «Идентификация» и «Количественное определение» в монографиях зарубежных фармакопей на карведилол в лекарственной форме «таблетки»
Table 3. Identification and Assay values for carvedilol tablets in the world pharmacopeias
|
Показатель Value |
Фармакопея Pharmacopeia |
||||
|
ВР |
USP |
IP |
ChP |
JP |
|
|
Идентификация Identification |
ИК IR |
УФ-СФМ UV-SPM |
ВЭЖХ HPLC |
УФ-СФМ UV-SPM |
УФ-СФМ UV-SPM |
|
ВЭЖХ HPLC |
ВЭЖХ HPLC |
ВЭЖХ HPLC |
|||
|
Количественное определение Assay |
ВЭЖХ HPLC |
||||
|
от 95,0 до 105,0% 95.0 to 105.0% |
от 90,0 до 110,0% 90.0 to 110.0% |
от 90,0 до 110,0% 90.0 to 110.0% |
от 90,0 до 110,0% 90.0 to 110.0% |
от 95,0 до 105,0% 95.0 to 105.0% |
|
Таблица составлена авторами / The table was prepared by the authors
Примечание. ИК — ИК-спектроскопия; ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; УФ-СФМ — УФ-спектрофотометрия; ВР — British Pharmacopoeia, 2024; USP — United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP — Indian Pharmacopoeia, 9th ed, 2022; ChP — Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP — Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021.
Note. IR, infrared spectroscopy; HPLC, high-performance liquid chromatography; UV-SPM, ultraviolet spectrophotometry; ВР, British Pharmacopoeia, 2024; USP, United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP, Indian Pharmacopoeia, 9th ed., 2022; ChP, Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP, Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021.
Различные подходы предлагают зарубежные монографии и к тесту растворения (табл. 4). В монографии JP условия проведения тестов «Растворение» зависят от дозировки ЛС и различаются pH среды (1,3 или 4,0) и критерием Q / временем (80% за 30 мин или 75% за 20 мин). В монографии USP указаны три методики анализа, различающиеся как методами определения (УФ-спектрофотометрия и ВЭЖХ), так и составом среды растворения; нормативные требования к времени проведения теста и количеству высвободившегося вещества для всех методик исследования одинаковы [10].
Таблица 4. Характеристика показателя «Растворение» в монографиях зарубежных фармакопей на карведилол в лекарственной форме «таблетки»
Table 4. Dissolution values for carvedilol tablets in the world pharmacopeias
|
Показатель Value |
Фармакопея Pharmacopeia |
|||||||
|
USP |
BP |
IP |
ChP |
JP |
||||
|
Анализ проводится одним из описанных тестов One of the below tests is used |
Для дозировок 10/20 мг For 10 mg / 20 mg doses |
Для дозировок 1,25/2,5 мг For 1.25 mg / 2.5 mg doses |
||||||
|
Норма Standard |
Тест 1: не менее 80% через 30 мин Test 1: not less than 80% after 30 min |
Тест 2: не менее 80% (Q) через 30 мин Test 2: not less than 80% (Q) after 30 min |
Тест 3: не менее 80% (Q) через 30 мин Test 3: not less than 80% (Q) after 30 min |
Не менее 75% (Q) через 45 мин Not less than 75% (Q) after 45 min |
Не менее 70% (Q) через 30 мин Not less than 70% (Q) after 30 min |
Не менее 80% через 30 мин Not less than 80% after 30 min |
Не менее 80% (Q) через 30 мин Not less than 80% (Q) after 30 min |
Не менее 75% (Q) через 20 мин Not less than 75% (Q) after 20 min |
|
Метод определения количества высвобождаемого вещества Drug release test |
УФ-СФМ, pH 1,45±0,20 Лопастная мешалка UV-SPM, pH 1.45±0.20 Paddle apparatus |
УФ-СФМ, pH 1,3 Лопастная мешалка UV-SPM, pH 1.3 Paddle apparatus |
ВЭЖХ, УФ-детектор, pH 1,45 Лопастная мешалка HPLC, UV-SPM, pH 1.45 Paddle apparatus |
УФ-СФМ, pH 1,5 Лопастная мешалка UV-SPM, pH 1.5 Paddle apparatus |
ВЭЖХ, УФ-детектор, pH 1,3 Лопастная мешалка HPLC, UV-SPM, pH 1.3 Paddle apparatus |
УФ-СФМ, pH 1,3 Вращающаяся корзинка UV-SPM, pH 1.3 Basket apparatus |
УФ-СФМ, pH 4,0 Лопастная мешалка UV-SPM, pH 4.0 Paddle apparatus |
УФ-СФМ, pH 4,0 Лопастная мешалка UV-SPM, pH 4.0 Paddle apparatus |
Таблица составлена авторами / The table was prepared by the authors
Примечание. ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; УФ-СФМ — УФ-спектрофотометрия; ВР — British Pharmacopoeia, 2024; USP — United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP — Indian Pharmacopoeia, 9th ed, 2022; ChP — Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP — Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021.
Note. HPLC, high-performance liquid chromatography; UV-SPM, ultraviolet spectrophotometry; ВР, British Pharmacopoeia, 2024; USP, United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP, Indian Pharmacopoeia, 9th ed., 2022; ChP, Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP, Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021.
Профиль нормируемых родственных примесей и допустимые критерии приемлемости в таблетках карведилола могут различаться в различных фармакопеях. Так, например, монографии USP, IP, ChP ограничиваются только контролем единичной примеси (специфицируемой или неспецифицируемой) и суммы примесей; монография ВР дополнительно включает определение идентифицированной примеси C; контроль идентифицированных по времени удерживания примесей предусмотрен в монографии JP (табл. 5).
Таблица 5. Нормы содержания примесей в монографиях зарубежных фармакопей на карведилол в лекарственной форме «таблетки»
Table 5. Impurity standards for carvedilol tablets in the world pharmacopeias
|
Контролируемые примеси Specified impurities |
USP |
ВР |
IP |
ChP |
JP |
|
Примесь С Impurity C |
– |
≤0,02% |
– |
– |
– |
|
Примесь с ОВУ 1,7–1,9 Impurity with TRT 1.7–1.9 |
– |
– |
– |
– |
≤0,1% |
|
Примесь с ОВУ 2,0–3,1 Impurity with TRT 2.0–3.1 |
– |
– |
– |
– |
≤0,4% |
|
Любая другая примесь Any other impurity |
≤0,2% |
≤0,2% |
≤0,5% |
≤0,5% |
≤0,1% |
|
Сумма примесей Sum of impurities |
≤1,0% |
≤0,5% |
≤2,0% |
≤1,0% |
≤0,6% |
Таблица составлена авторами / The table was prepared by the authors
Примечание. «–» — определение не предусмотрено; ОВУ — общее время удерживания; ВР — British Pharmacopoeia, 2024; USP — United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP — Indian Pharmacopoeia, 9th ed, 2022; ChP — Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP — Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021.
Note. –, test not provided; TRT, total retention time; ВР, British Pharmacopoeia, 2024; USP, United States Pharmacopeia 48–NF43, 2025; IP, Indian Pharmacopoeia, 9th ed., 2022; ChP, Chinese Pharmacopoeia, 2020; JP, Japanese Pharmacopoeia, 18th ed., 2021.
Максимальная терапевтическая доза карведилола может достигать 50 мг в сутки, при этом начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз/сут. При таком режиме дозирования предел идентификации примеси должен находиться на уровне 0,2%10, что соответствует нормам, установленным монографиями ВР, USP.
ВЫВОДЫ
По результатам проведенных сравнительно-аналитических исследований можно сделать следующие выводы.
1. Активная фармацевтическая субстанция «карведилол»:
- ФС.2.1.0433 Карведилол гармонизирована с требованиями монографии Ph. Eur. «Карведилол»;
- карведилол представляет собой рацемическую смесь (R/S≈ 50/50); (R)-изомер и (S)-изомер проявляют почти одинаковые активности. Анализ материалов регистрационного досье показывает, что технологический процесс производства обеспечивает получение карведилола с заданной стереохимией и практически исключает образование других стереоизомеров. Валидация процесса и периодические хиральные исследования, которые производители представляли в регистрационном досье, демонстрируют, что рацемический состав стабилен, в связи с чем отсутствует необходимость рутинного контроля изомеров;
- установлено, что все примеси относятся к технологическим;
- в монографии USP контроль примесей принципиально отличается от Ph. Eur. Так, например, монография USP предусматривает две процедуры, ориентируясь на различные пути синтеза АФС, тогда как в Ph. Eur. предусмотрена только одна методика, отличная от описанных в USP. Несмотря на то что профиль идентифицированных примесей и их нормирование отличаются в монографиях, суммарное содержание и контроль единичной неидентифицированной примеси находится на одном уровне;
- несмотря на то что в ГФ РФ методика испытания, профиль и предельные значения примесей гармонизированы с Ph. Eur./ВР, при оценке документов регистрационного досье следует принимать во внимание, что профиль примесей зависит от пути синтеза и не всегда может совпадать с заявленным профилем примесей ГФ РФ (Ph. Eur.).
2. Лекарственный препарат «Карведилол»:
- согласно Решению Коллегии ЕЭК № 151 применение единственного метода идентификации, обладающего специфичностью (ИК-спектроскопия), достаточно для подтверждения подлинности, несмотря на то что монография ВР предписывает дополнительный метод для определения подлинности наряду с методом ИК-спектроскопии;
- несмотря на выявленные различия по показателю «Растворение», в нормативных требованиях и испытаниях в средах с разным значением рН (1,3–1,5 или 4,0), согласно литературным источникам, показана относительная биоэквивалентность ЛС;
- согласно данным регистрационных досье и литературным источникам сведения о продуктах деградации не приводятся и все примеси относятся к технологическим. В связи с этим для готовой лекарственной формы целесообразно устанавливать контроль в отношении «любой другой единичной примеси» и «суммарное содержание примесей».
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.И. Беланова — систематизация и анализ нормативных документов, написание текста рукописи; Е.В. Ланкина — участие в обсуждении материалов и написании текста рукописи; А.А. Таранова — сбор, анализ и интерпретация данных литературы, составление табличного материала.
Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Alla I. Belanova systematized and analyzed regulatory documents and drafted the manuscript. Ekaterina V. Lankina participated in the discussion and manuscript drafting. Anastasia A. Taranova collected, analyzed, interpreted literature and drafted the tables.
1. WHO. Cardiovascular diseases (CVDs) — Key facts. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)
2. WHO. Hypertension — Key facts. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension
3. Singh S, Preuss CV. Carvedilol. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534868/
4. https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx
5. COREG CR (carvedilol phosphate) extended-release capsules, for oral use — Highlights of prescribing information (NDA 022012/S-020; 2017, GlaxoSmithKline). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022012s017s019lbl.pdf
6. ФС.2.1.0433 Карведилол. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
7. Monograph Carvedilol. European Pharmacopoeia. 11.8th ed. 2025; British Pharmacopoeia. 2024; United States Pharmacopeia 48–NF43. 2025; Indian Pharmacopoeia. 9th ed. 2022; Chinese Pharmacopoeia. 2020; Japanese Pharmacopoeia. 18th ed. 2021; Korean Pharmacopoeia. 12th ed. 2019.
8. Monograph Carvedilol tablets. British Pharmacopoeia. 2024; United States Pharmacopeia 48–NF43. 2025; Indian Pharmacopoeia. 9th ed. 2022; Chinese Pharmacopoeia. 2020; Japanese Pharmacopoeia. 18th ed. 2021.
9. Приказ Минздрава России от 20.07.2023 № 377 «Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей».
10. ОФС.1.1.0023 Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
Решение Коллегии ЕЭК от 04.10.2022 № 138 «Об утверждении требований к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей».
Список литературы
1. Талицкий КА, Булкина ОС, Карпов ЮА. Бета-адреноблокаторы в терапии артериальной гипертензии: в прошлом или в будущем? Фокус на карведилол. РМЖ. 2010;18(22):1343–7. EDN: PRNPJZ
2. Ливенцева ММ. Бета-адреноблокаторы в кардиологии. Роль карвелэнда в лечении основных кардиологических заболеваний. Медицинские новости. 2021;(11):47–9. EDN: RTOODJ
3. Зарудий ФС, Гарифуллин БН, Закирова АН. Особенности структуры и действия карведилола. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010;73(1):40–3. EDN: TNJZZD
4. Карцова ЛА, Объедкова ЕВ, Протасова ИД. Разделение энантиомеров нестероидных противовоспалительных средств и бета-блокаторов в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Сорбционные и хроматографические процессы. 2013;13(3):257–65. EDN: QOXEBB
5. Сергеев БМ, Михалев СП, Морозов ЮН и др. Криомодификация лекарственных веществ: микронизированная аморфная форма карведилола. Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2010;51(6):440–4. EDN: OGCKPR. https://doi.org/10.3103/S0027131410060064
6. Попова МИ, Кобелева ТА, Сичко АИ. Спектрофотометрическое исследование карведилола в лекарственном препарате, приготовленном на аквакомплексе глицеросольвата титана. Аспирантский вестник Поволжья. 2022;22(2):67–72. https://doi.org/10.55531/2072-2354.2022.22.2.67-72
7. Попова МИ. Основные методы контроля качества лекарственных препаратов бета-адреноблокаторов и применение спектрофотометрии в анализе мазей антиангиогенного действия на основе тизоля геля (обзор). Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2024;27(1):47–54. https://doi.org/10.29296/25877313-2024-01-06
8. Зуев АП, Садчикова НП, Тюляев ИИ и др. Разработка состава и технологии таблеток карведилола. Химико-¬фармацевтический журнал. 2003;37(11):29–33. EDN: SVZPSR. https://doi.org/10.1023/B:PHAC.0000016071.91002.22
9. Онучак ЛА, Васильева МВ, Кудашкина ЕВ, Кураева ЮГ. Колоночная и тонкослойная жидкостная хроматография гипотензивных лекарственных средств: каптоприл, карведилол, бисопролол, атенолол и амлодипин. Сорбционные и хроматографические процессы. 2012;12(3):355–62. EDN: OZMANF
10. Попова МИ, Кобелева ТА, Сичко АИ. Рассмотрение кинетики высвобождения карведилола и небивалола из мазей для лечения гемангиом. Проблемы современной науки и образования. 2022;(2):74–8. EDN: KVLRFL
Об авторах
А. И. Беланова
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Беланова Алла Ивановна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Е. В. Ланкина
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Ланкина Екатерина Владимировна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
А. А. Таранова
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Таранова Анастасия Александровна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Рецензия
Для цитирования:
Беланова А.И., Ланкина Е.В., Таранова А.А. Сравнительный анализ фармакопейных требований к качеству лекарственных средств карведилола. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2026;16(1):46-56. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-1-46-56
For citation:
Belanova A.I., Lankina E.V., Taranova A.A. Comparative Analysis of Compendial Quality Requirements for Carvedilol Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2026;16(1):46-56. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-1-46-56
Просмотров:
427
JATS XML
Послать статью по эл. почте 