Разработка и оптимизация технологий производства твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением: обзор литературы

ВВЕДЕНИЕ

Пероральный путь введения лекарственных препаратов, согласно академическим работам, остается наиболее востребованным в клинической практике [1][2]; по данным отраслевого аналитического обзора рынка пероральных лекарственных форм¹, твердые лекарственные формы (ТЛФ) занимают свыше 60% общего объема рынка готовых дозированных форм. Однако обычные таблетки и капсулы обладают ограничением: быстрое нарастание концентрации действующего вещества (ДВ) в плазме крови неизбежно сопровождается его пиковыми колебаниями, вслед за которыми содержание лекарственного препарата стремительно падает ниже терапевтического диапазона. Это требует многократного приема лекарственного препарата в течение суток, что затрудняет соблюдение пациентом режима лечения [3][4]. Ответом на эти ограничения стало развитие ТЛФ с модифицированным высвобождением (МВ). В отличие от стандартных форм, они позволяют пролонгировать терапевтическую активность препарата, снизить его токсическое действие за счет сглаживания пиков концентрации, защитить ДВ от деградации в кислой среде желудка и обеспечить его направленное высвобождение в заданном сегменте желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — в совокупности это предопределило широкое развитие данного класса лекарственных форм². За последние десять-пятнадцать лет количество технологических подходов к созданию таких лекарственных форм заметно увеличилось: от классических матричных таблеток и резервуаров доставки ДВ до таблеток с осмотически контролируемым высвобождением, мультипартикулярных систем и форм, получаемых методом экструзии горячего расплава (hot-melt extrusion, HME) и 3D-печати [5][6]. Несмотря на большое число работ, охватывающих полный цикл разработки ТЛФ с МВ — от выбора технологической платформы до внедрения методов оптимизации на основе принципов «концепция встроенного качества» (Quality by Design, QbD) и прогнозных алгоритмов машинного обучения, — публикаций по данной теме по-прежнему недостаточно.

Наблюдается разнородность регуляторных требований к подтверждению профиля высвобождения ДВ в зависимости от страны регистрации и типа лекарственной формы: в рамках ЕАЭС они регламентированы правилами проведения исследований биоэквивалентности³, тогда как в США и ЕС — руководствами Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration (FDA) и Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) соответственно⁴.

Цель работы — систематизация и критическая оценка современных подходов к оптимизации технологии получения твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением и определение роли цифровых инструментов в повышении эффективности фармацевтической разработки.

Поиск литературы проводили в базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus, а также в поисковой системе Google Scholar и на платформе научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU. Период поиска охватил публикации 2000–2025 гг. Использовали ключевые слова: «modified release solid dosage forms», «sustained release matrix tablets», «controlled release optimization», «Quality by Design oral drug delivery», «hot-melt extrusion modified release», «3D printing tablets», «osmotic drug delivery system», «multiparticulate systems», «IVIVC extended release», а также их русскоязычные эквиваленты. Критерии включения: рецензируемые оригинальные и обзорные статьи на английском и русском языках, посвященные технологии разработки, оптимизации состава или процесса производства ТЛФ с МВ. Критерии исключения: тезисы конференций без полного текста, патентные описания без экспериментальных данных, статьи, посвященные лекарственным формам с другими путями введения (парентеральным, трансдермальным, ингаляционным и др.). Всего отобрано и проанализировано 44 источника.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Классификация твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением

Согласно Государственной фармакопее Российской Федерации (ГФ РФ XV изд.)⁵ и терминологии EMA⁶, модифицированное высвобождение — это любое отклонение кинетики высвобождения ДВ от стандартного (немедленного) профиля для данного пути введения. Различают следующие виды модифицированного высвобождения: пролонгированное (замедленное непрерывное), отсроченное (delayed-release), пульсирующее (прерывистое) и ускоренное высвобождение [7]. Пролонгированные формы применяют при хронических заболеваниях, когда требуется длительное поддержание стабильной концентрации ДВ (сердечно-сосудистые, антидиабетические средства); отсроченные — для защиты ДВ от желудочного сока или адресной доставки в разные отделы ЖКТ (месалазин при воспалительных заболеваниях кишечника); пульсирующие — для реализации хронотерапевтических подходов, учитывающих циркадные ритмы организма [8]. В обзорной статье Б.Б. Сысуева с соавт. [9] предложили классификацию, охватывающую понятие контролируемого высвобождения с кинетикой нулевого порядка и системы типа GITS (Gastrointestinal Therapeutic System — гастроинтестинальная терапевтическая система) / ZOK (Zero-Order Kinetics — кинетика нулевого порядка). Предложенная систематика не утратила актуальности; сопоставимая классификация с учетом современных технологий приведена в обзоре М. Chountoulesi с соавт. [10]. Классификация ТЛФ с МВ по механизму контроля высвобождения приведена в таблице 1.

Технологические возможности и ограничения каждой из перечисленных систем рассмотрены ниже.

Матричные системы: состав, механизм высвобождения, оптимизация

Матричные таблетки остаются наиболее распространенной формой МВ в промышленном масштабе — в силу относительной простоты производства и гибкости подбора состава [11]. Ключевой элемент матрицы — полимер, в котором распределено ДВ. В зависимости от природы полимера различают гидрофильные, гидрофобные и инертные матрицы. Гидрофильные системы на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ, Methocel™) наиболее подробно охарактеризованы в литературе и широко применяются в фармацевтическом производстве [12][13]. При контакте с желудочным соком ГПМЦ образует гелевый слой, препятствующий быстрой диффузии ДВ. Одновременно происходит эрозия внешних слоев матрицы, и профиль высвобождения определяется балансом этих двух процессов [14]. Как подчеркивает С.В. Трофимов [15], зависимость между молекулярной массой (вязкостью) эфира целлюлозы и кинетикой высвобождения ДВ носит нелинейный характер, что требует тщательного подбора марки полимера на этапе скрининга.

Группа ученых Z. Khizer с соавт. [16] подтвердили эту закономерность на примере глипизида: при переходе от марки ГПМЦ Methocel™ K4M к K15M и K100M скорость высвобождения снижалась, эрозия матрицы уменьшалась, а время достижения максимальной концентрации (T_max) в условиях in vivo увеличивалось с 6 до 8 и 10 ч соответственно. Аналогичные результаты были получены для метформина гидрохлорида, где ГПМЦ K200M в концентрации 26% обеспечивала 12-часовое пролонгированное высвобождение; кинетику этого процесса описывала модель Хигучи с квазификковским диффузионным механизмом [17].

Одного гидрофильного полимера недостаточно для контроля высвобождения высокорастворимых субстанций. Установлено, что комбинация этилцеллюлозы с ГПМЦ в соотношении 25:75 существенно замедляет высвобождение высокорастворимой субстанции по сравнению с монополимерными матрицами; при увеличении молекулярной массы ГПМЦ от 500 до 1150 кДа и повышении усилия прессования T₈₀ достигало почти 8 ч [18]. В работе W. Hadinugroho с соавт. [19] предложен иной подход — негативное формование «в матрице» на основе эфира лимонной кислоты и камеди рожкового дерева (Citric Acid-Locust Bean Gum, CA-LBG), которая ускоряет дезинтеграцию таблетки до гранул, после чего каждая гранула с ГПМЦ набухает самостоятельно, устраняя так называемое «формирование остаточного полимерного каркаса, лишенного действующего вещества» (по англ. “ghost matrix”). Следует заметить, что CA-LBG не является фармакопейным сырьем, а сам подход верифицирован авторами рассматриваемой работы лишь на одной модельной субстанции — кетопрофене.

В.Б. Климашевич с соавт. [20] при разработке воспроизведенного лекарственного средства на основе ранолазина показали, что применение комбинированной матричной системы, состоящей из pH-зависимого метакрилового полимера (Eudragit® L100-55) и ГПМЦ, позволяет воспроизвести профиль растворения оригинального препарата в средах с pH 1,2; 4,5; 6,8. При этом авторы идентифицировали тип и марку полимера, усилие прессования и геометрические характеристики таблетки как ключевые риски для качества [20].

К факторам, определяющим профиль высвобождения из матричных систем, относятся следующие:

1) тип и молекулярная масса (вязкость) матричного полимера, непосредственно влияющие на толщину и проницаемость гелевого слоя [13][15][16];

2) соотношение гидрофильных и гидрофобных компонентов, обусловливающее баланс диффузионного и эрозионного механизмов [18];

3) размер частиц и растворимость ДВ — высокорастворимые субстанции склонны к начальному выбросу (burst effect), который минимизируют подбором типа и концентрации матричного полимера [14];

4) метод получения таблетки (прямое прессование, влажное или сухое гранулирование), формирующий различную микроструктуру матрицы и, как следствие, различную пористость [20];

5) усилие прессования, влияющее на пористость и механическую прочность.

Осмотические системы доставки

Технология пероральных терапевтических осмотических систем (Osmotic-controlled Release Oral Delivery System, OROS), разработанная корпорацией ALZA, использует осмотическое давление как движущую силу для выталкивания раствора ДВ через калиброванное лазерное отверстие в полупроницаемой мембране таблетки, отделяющей ее ядро от внешней среды ЖКТ [21]. Преимущество осмотических таблеток — независимость скорости высвобождения от pH среды, моторики ЖКТ и присутствия пищи, что обеспечивает предсказуемый фармакокинетический профиль [22][23].

В ходе развития осмотических технологий сформировалось несколько поколений систем. Элементарный осмотический насос (Elementary osmotic pump, EOP) пригоден для хорошо растворимых ДВ. «Двухслойная «push-pull» таблетка (Push-Pull Osmotic Pump, PPOP) дополнена выталкивающим (push) слоем из набухающего полимера, что позволяет доставлять плохо растворимые субстанции. В этой системе ДВ суспендировано в вязком полимере лекарственного слоя, а набухающий push-слой выталкивает суспензию через калиброванное отверстие [21]. Дальнейшие модификации осмотических систем привели к появлению системы контролируемой пористости (Controlled Porosity Osmotic Pump, CPOP), в которой множественные микропоры в мембране образуются при контакте с водой благодаря вымыванию порообразователя (сорбитол, маннитол) [23].

Препарат Concerta® (метилфенидат) для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) спроектирован с нарастающим профилем высвобождения после того, как применение классической кинетики нулевого порядка не обеспечило устойчивого терапевтического эффекта из-за развития быстрого привыкания организма [22][23]. Procardia XL® (нифедипин) обеспечивает однократный прием вместо трехкратного при стенокардии, а Invega® (палиперидон) — стабильное поддержание терапевтической концентрации при лечении шизофрении [22]. S. Farooqi с соавт. [24] показали, что оптимизация состава ядра метоклопрамидовых осмотических таблеток методом центрального композиционного плана (Central Composite Design, CCD) позволяет достичь кинетики нулевого порядка в пределах 12 ч при снижении разброса результатов.

Применение осмотических систем сопряжено с ограничениями как производственного, так и клинического характера. Лазерное сверление требует точного контроля диаметра отверстия, а нерастворимая оболочка таблетки (каркас) способна раздражать слизистую ЖКТ. Показательным примером является препарат Osmosin (индометацин), отозванный с рынка из-за риска перфорации кишечника, вызванного локальной гиперконцентрацией активного вещества [25].

Мультипартикулярные лекарственные формы и технология пленочного покрытия

Альтернативу монолитным (матриксным) системам доставки лекарственных средств представляют мультипартикулярные лекарственные формы (МПЛФ, англ. Multiple Unit Pellet Systems, MUPS), в которых ДВ распределено между мелкими пеллетами, микрогранулами или мини-таблетками [26][27]. Эти формы, как правило, покрыты функциональной полимерной оболочкой и затем помещены в капсулу либо спрессованы в распадающуюся таблетку.

После высвобождения из капсулы (либо таблетки) отдельные частицы ДВ равномерно распределяются по слизистой ЖКТ, снижая локальное раздражение и уменьшая зависимость всасывания от моторики [3][26]. Внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров оказывается меньше, чем у монолитных (матриксных) систем, поскольку случайное повреждение отдельной единицы МПЛФ не приводит к непреднамеренному быстрому высвобождению ДВ из лекарственной формы, предназначенной для контролируемого или пролонгированного высвобождения (dose-dumping) [27]. При сравнении четырех типов мультипартикулярных систем F. Priese с соавт. [28] установили, что покрытые пеллеты обеспечивают наиболее воспроизводимый процесс высвобождения с лаг-фазой и кинетикой первого порядка, тогда как покрытые мини-таблетки — более длительную биодеградацию, пригодную для 24-часовых систем.

Предпочтение мини-таблеток перед пеллетами обусловлено несколькими практическими соображениями [26][28][29]:

1) лучшая механическая прочность и меньшая вариабельность между партиями за счет контролируемых геометрических характеристик;

2) более экономичное нанесение покрытия благодаря стабильной удельной площади поверхности и ее однородности;

3) применение в педиатрии, поскольку мини-таблетки проще дозировать и они совместимы с ородисперсными матрицами.

Ключевым этапом производства МПЛФ служит нанесение полимерного покрытия, которое в значительной мере определяет профиль высвобождения. В промышленных условиях для этого используют либо аппарат Вурстера — пеллеты подхватываются восходящим воздушным потоком и многократно проходят через зону распыления полимерной дисперсии, либо перфорированные барабанные установки, в которых субстанции перекатываются в горизонтально вращающемся барабане под распылением полимерного раствора; сушка осуществляется подачей воздуха через отверстия в корпусе. Данная конфигурация применяется для таблеток: отсутствие восходящего воздушного потока, характерного для аппарата Вурстера, снижает риск механического повреждения субстанций при нанесении покрытия. Для пеллет диаметром 0,1–2 мм чаще выбирают именно Вурстер-технологию: циклическое прохождение пеллет через зону распыления полимерной дисперсии позволяет наращивать пленку послойно с хорошей равномерностью [30].

P. Gorria и J. Revel [31] обращают внимание на то, что воспроизводимость кинетики высвобождения из резервуарных и мультипартикулярных систем зависит не от природы полимера, а от однородности пленки по толщине, распределения по поверхности ядра пеллеты и прочности сцепки с ядром. Среди полимеров, прочно вошедших в практику нанесения покрытий: этилцеллюлозные дисперсии (Surelease, Aquacoat), метакрилатные сополимеры Eudragit® (NE 30D, RL, RS — для пролонгирования; L, S — для кишечнорастворимых оболочек), поливиниловый спирт. Параметры толщины и состава пленки всегда связаны с растворимостью ДВ: если субстанция растворяется легко, барьерный слой покрытия приходится делать толще или комбинировать нерастворимый полимер с порообразователем — это необходимые условия для контролируемого высвобождения [28][30].

Прессование покрытых пеллет в таблетку является важной операцией: избыточное сдавливание разрушает полимерную пленку и ведет к утрате модифицированных свойств. Для решения проблемы используют амортизирующие (cushioning) вспомогательные вещества и оптимизацию режима прессования [3].

Экструзия горячего расплава и 3D-печать

Начиная с 2000-х годов в области ТЛФ с МВ применяют технологии экструзии горячего расплава (ЭГР) (Hot melt extrusion, HME) и аддитивного производства (трехмерной печати). ЭГР — это непрерывный процесс, не требующий применения органических растворителей, при котором смесь ДВ, полимера и пластификатора (триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, триацетин) пропускается через шнековый экструдер при заданной температуре; на выходе формируется гомогенный экструдат, который затем может быть нарезан, сферонизирован или использован в качестве филамента (расходного материала) для 3D-печати [32]. Двушнековый экструдер (Twin-Screw Extruder, TSE) позволяет гибко настраивать конфигурацию шнеков, совмещая в одном аппарате смешение, гранулирование и даже сушку, а подключение датчиков, использующих излучение в ближней инфракрасной области спектра (БИК-датчики), обеспечивает мониторинг однородности смеси в режиме реального времени [32].

Модифицированное высвобождение в ЭГР-экструдатах обеспечивается природой полимерного носителя, а не самим процессом экструзии. Применительно к пролонгированию высвобождения ДВ наиболее изучены нерастворимые полиметакрилаты Eudragit® RL и RS. Y. Mansuroglu и J. Dressman [33] показали, что профиль высвобождения флурбипрофена из ЭГР-экструдатов определяется двумя главными переменными — типом полимера и степенью измельчения экструдата: для Eudragit® RL доля высвобожденного за 12 ч ДВ варьировалась от 6% (экструдат в форме нитей диаметром 2 мм, т.е. при минимальном измельчении) до 84% (тонкоизмельченный порошок с размером частиц менее 125 мкм) — закономерность, обусловленная увеличением удельной поверхности контакта с растворяющей средой по мере уменьшения размера частиц, — тогда как Eudragit® RS обеспечивал значительно более медленное высвобождение при тех же условиях.

ЭГР в сочетании с 3D-печатью методом послойного наплавления (Fused Deposition Modeling, FDM) позволяет создавать персонализированные лекарственные формы, в которых профиль высвобождения задается геометрией объекта. Z. Zhang с соавт. [34] разработали многофункциональную модель «ядро–оболочка» с использованием двушнекового экструдера и FDM-принтера: оболочка из Eudragit® RS PO обеспечивала пролонгированный характер выхода ацетаминофена в ЖКТ, а внутрь оболочки могли быть загружены жидкие, полутвердые или твердые агрегатные состояния ДВ. В 2024 году P. Zhang с соавт. [35] создали таблетки кофеина с тремя различными профилями высвобождения (отсроченным, бимодальным и хронотерапевтическим) путем варьирования геометрии печатного объекта на двухсопловом FDM-принтере.

С использованием 3D-печати создана первая зарегистрированная FDA таблетка «Spritam®» (леветирацетам), изготовленная аддитивным методом (технология ZipDose) [6]. FDM рассматривают как перспективную платформу для форм с модифицированным высвобождением. С использованием FDM можно изготавливать формы со сложными внутренними геометрическими характеристиками: полые каналы, решетчатые и спиральные структуры, от конфигурации которых напрямую зависит скорость растворения [36].

Технологии ЭГР и FDM различаются по принципам формообразования. Однако есть несколько общих черт, принципиальных с точки зрения производства ТЛФ с МВ:

1) ЭГР легко встраивать в непрерывную производственную цепочку, и допускается подключение средств процессной аналитической технологии (process analysis technology, PAT), что обеспечивает возможность потокового контроля качества ТЛФ с МВ [32];

2) использование ЭГР и FDM исключает применение органических растворителей, что устраняет проблему их остаточного содержания и снижает экологическую нагрузку на производство ТЛФ с МВ [34];

3) дозу и профиль высвобождения ДВ можно менять, варьируя геометрию печатного объекта, без какого-либо вмешательства в рецептуру ТЛФ с МВ [34][35];

4) разработчики 3D-печати создали предпосылки для децентрализованного изготовления персонализированных лекарственных форм непосредственно в аптеке при медицинском учреждении согласно концепции производства на месте оказания медицинской помощи (англ. «point-of-care manufacturing») [36].

Переход 3D-печати на промышленный уровень пока не осуществлен: вопросы производительности, воспроизводимости межсерийных параметров и валидации в рамках действующих нормативных документов остаются открытыми.

QbD-подход и цифровые инструменты в разработке модифицированных лекарственных форм

Ранее разработку лекарственных средств вели в рамках подхода Quality by Testing (QbT), при котором качество подтверждалось путем контроля конечного продукта. С принятием рекомендаций ICH Q8-Q11⁷ фармацевтическую отрасль стали переводить на концепцию Quality by Design (QbD), при которой качество закладывается в продукт еще на этапе проектирования процесса. QbD предполагает определение целевого профиля качества продукта (Quality Target Product Profile, QTPP), идентификацию критических параметров качества (Critical Quality Attributes, CQA), оценку рисков и выстраивание пространства технологических параметров (design space): диапазона значений состава лекарственной формы и параметров производственного процесса, при которых характеристики продукта гарантированно отвечают установленным требованиям к качеству [37][38].

Для ТЛФ с МВ применение подхода QbD продиктовано зависимостью между внешними факторами и кинетикой высвобождения ДВ. A.S. Sousa с соавт. [39] в обзоре, посвященном QbD в разработке пероральных форм с пролонгированным высвобождением, показали, что наиболее часто используемыми инструментами служат полный и дробный факторный план (полный и дробный факторный эксперимент), метод поверхности отклика (Response Surface Methodology, RSM), реализуемый, в частности, через CCD или план Бокса-Бенкена (Box-Behnken Design, BBD).

Сравнительная характеристика основных инструментов планирования экспериментов (Design of Experiments, DoE), применяемых при разработке ТЛФ с МВ, приведена в таблице 2.

Новый виток развития концепции QbD связан с интеграцией методов машинного обучения (Machine Learning, ML). Искусственные нейронные сети способны прогнозировать профиль растворения таблеток кветиапина фумарата с МВ, причем точность прогноза в исследовании оказалась выше по сравнению с классической полиномиальной регрессией [40]. Нейросетевая модель, примененная в работе P.K. Singh с соавт. [41], показала наилучшее совпадение с экспериментальными данными среди всех исследованных методов предиктивного моделирования, что позволяет существенно сократить объем лабораторных экспериментов при разработке таблеток с МВ. В обзоре B. Muñiz Castro с соавт. [42] авторы отмечают, что ML-модели уже применяются для прогноза стабильности твердых дисперсий, классификации типов профилей растворения и оптимизации параметров 3D-печати для более 900 систем доставки ДВ.

Вместе с тем внедрение искусственного интеллекта в фармацевтическое производство сопряжено со следующими проблемами:

1) малый объем и гетерогенность данных, что типично для исследований в области фармацевтики;

2) проблема интерпретируемости глубоких нейронных сетей, затрудняющая обоснование механизма оптимизации перед регуляторными органами;

3) необходимость внешней валидации — как отмечает A.J. Gormley [43], большинство публикаций в области ML для систем доставки ДВ не предоставляют открытого доступа к исходным данным, не стандартизируют представление результатов и не описывают внешнюю проверку моделей.

Оценка in vitro профиля высвобождения и корреляция с in vivo данными

Критерием качества любой ТЛФ с МВ остается фармакокинетический профиль in vivo. Однако на этапе разработки основная нагрузка ложится на тест «Растворение» in vitro. Методы оценки высвобождения⁸ (аппараты USP I–IV) регламентированы ГФ РФ XV изд.⁹ и Фармакопеей Евразийского экономического союза (ФЕАЭС)¹⁰, однако для форм с МВ корреляция in vitro — in vivo (IVIVC) нередко оказывается проблематичной. Это вызвано тем, что тест «Растворение» не воспроизводит физиологические условия: перистальтику, вариабельность pH в разных отделах ЖКТ, наличие пищевого химуса [44].

Согласно руководству FDA¹¹, IVIVC подразделяется на несколько уровней [45].

Корреляция уровня A:

1) представляет собой поточечное соответствие между профилем растворения in vitro и фракцией ДВ, абсорбированной in vivo;

2) устанавливается методом деконволюции (математического разделения суммарного фармакокинетического сигнала на составляющие) и является важным параметром для регуляторных органов при обосновании изменений в составе, производственном процессе или площадке производства без проведения дополнительных биоэквивалентных исследований, поскольку позволяет прогнозировать фармакокинетический профиль на основании данных растворения.

Корреляция уровня B:

1) использует принципы статистического моментного анализа — среднее время растворения in vitro сопоставляется со средним временем пребывания (mean residence time, MRT) in vivo;

2) данный уровень менее информативен, поскольку не является поточечным [45][46].

Корреляция уровня C:

1) связывает один параметр растворения (например, процент высвобождения за определенное время) с одним фармакокинетическим параметром (C_max или AUC);

2) полезна на ранних стадиях разработки, но недостаточна для обоснования биовейвера.

Множественная корреляция уровня C, основанная на нескольких временных точках, приближается по информативности к корреляции уровня A [46].

Для подтверждения устойчивости профиля высвобождения между производственными сериями применяется фактор сходства f₂, при этом значение f₂ ≥ 50 считается приемлемым [17]. В целях сближения результатов лабораторных и клинических исследований при разработке форм с МВ промежуточные фармакокинетические данные, получаемые от участников испытания, используются для последовательной корректировки состава прототипа непосредственно в ходе клинического исследования, что позволяет достичь целевого профиля высвобождения в рамках единственного клинического цикла [47].

Сравнительная характеристика методов тестирования высвобождения, применяемых для ТЛФ с МВ, представлена в таблице 3.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы термин «разработка твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением» приобрел новое содержание. Если в ранних исследованиях разработчики подбирали полимерную матрицу и режим прессования, то в настоящее время используют множество способов: матричные системы на основе ГПМЦ, осмотические платформы, мультипартикулярные формы и технологии 3D-печати. Матрицы используются в ситуациях, когда для разработки твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением нужны масштабируемость и «предсказуемая» кинетика; осмотические системы — когда при разработке важна независимость скорости высвобождения от pH среды, моторики ЖКТ и присутствия пищи; мультипартикулярные формы — при необходимости минимизировать риск непреднамеренного высвобождения всей дозы; ЭГР и 3D-печать — при индивидуализации дозы под конкретного пациента. Не менее значим и сдвиг в методологии: переход от итеративного подхода к подбору рецептур к концепции QbD, подкрепленной статистическим моделированием и алгоритмами машинного обучения. Нерешенным остается вопрос масштабирования аддитивных технологий (трехмерной печати) до промышленных объемов и их валидации.

Дальнейшие исследования целесообразно направить на решение ряда задач:

1) совершенствование подходов IVIVC для новых типов лекарственных форм, включая 3D-печатные;

2) разработку интерпретируемых моделей машинного обучения, пригодных для регулирования;

3) стандартизацию подходов к валидации непрерывных процессов с использованием PAT-инструментов;

4) адаптацию нормативно-правовой базы к регистрации персонализированных лекарственных форм, изготовленных аддитивными методами.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Д.В. Матянкин — концепция работы, написание текста рукописи, формулировка выводов; А.И. Матянкина — сбор, анализ и интерпретация данных литературы; З.С. Шпрах — составление табличного материала Д.С. Славков — участие в формулировании выводов, утверждение окончательной версии статьи для публикации.

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что не использовали генеративный ИИ при подготовке рукописи.

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Daniil V. Matyankin conceptualized the work, drafted the manuscript, and formulated the conclusions. Anna I. Matyankinа collected, analyzed, and interpreted the literature data. Zoya S. Shprakh compiled the tabular data. Dmitry S. Slavkov participated in the formulation of the conclusions and approved the final version of the manuscript for publication.

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that no generative AI was used during the preparation of this manuscript.