Разработка и валидация методики определения элементных примесей в флудезоксиглюкозе (¹⁸F) методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой

ВВЕДЕНИЕ. Производители отечественных радиофармацевтических лекарственных препаратов обязаны в ходе разработки и валидации производственного процесса определять в своей продукции содержание примесей Pb, As, Fe, а также других элементов, вносящих максимальный вклад в контаминацию препарата. На стадии предварительного мониторинга установлено, что такими элементами в препарате «Флудезоксиглюкоза (¹⁸F)» являются Al, Cu, Zn.

ЦЕЛЬ. Разработка и валидация методики определения содержания элементов Al, As, Cu, Fe, Pb, Zn в флудезоксиглюкозе (¹⁸F) методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Разработку методики проводили на модельной смеси, имитирующей состав флудезоксиглюкозы (¹⁸F). Для валидации использовали образец препарата с минимальным содержанием анализируемых примесей, к которому добавляли варьируемые количества стандартных растворов определяемых элементов. Содержание элементов определяли на масс-спектрометре Agilent 7900. Фиксировали интенсивность сигналов следующих изотопов (а.е.м.): ²⁷Al, ⁵⁷Fe, ⁶³Cu, ⁶⁶Zn, ⁷⁵As, ²⁰⁸Pb.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлено, что органическая матрица не оказывает существенного влияния на результат элементного анализа. NaCl из-за матричного эффекта понижает открываемость элементов Al, Cu, Pb, Zn до уровня ниже 70%. При разбавлении модельной смеси в 10 раз открываемость анализируемых элементов составляет 90–101%. Коэффициенты корреляции линейных зависимостей «концентрация элемента — интенсивность сигнала» выше 0,99. Значения относительного стандартного отклонения (RSD) при оценке прецизионности не превышают 10%.

ВЫВОДЫ. Разработана методика определения содержания Al, As, Cu, Fe, Pb, Zn в флудезоксиглюкозе (¹⁸F) методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой, учитывающая на стадии пробоподготовки влияние компонентов матрицы на количественную оценку целевых элементов. Валидационные характеристики методики соответствуют фармакопейным требованиям.

1. Arnaout A, Varela NP, Allarakhia M, et al. Baseline staging imaging for distant metastasis in women with stages I, II, and III breast cancer. Curr Oncol. 2020;27(2):e123–45. https://doi.org/10.3747/co.27.6147

2. Долгушин МБ, Михайлов АИ, Гордеев СС. Роль ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой в выявлении прогрессирования колоректального рака у асимптоматических пациентов с повышенным уровнем раково-эмбрионального антигена (обзор литературы). Онкологическая колопроктология 2019;9(2):11–5. https://doi.org/10.17650/2220-3478-2019-9-2-11-15

3. Vali R, Alessio A, Balza R, et al. SNMMI Procedure Standard/EANM Practice Guideline on Pediatric 18F-FDG PET/ CT for Oncology 1.0. J Nucl Med. 2021;62(1):99–110. https://doi.org/10.2967/jnumed.120.254110

4. Surti S. Radionuclide methods and instrumentation for breast cancer detection and diagnosis. Semin Nucl Med. 2013;43(4): 271–80. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2013.03.003

5. Швецова ЮН, Ерина АА, Щукин ВМ и др. Определение методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой содержания элементных примесей в российских радиофармацевтических лекарственных препаратах. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(4):434–43. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-4-434-443

6. Kilian K, Chabecki B, Kiec J, et al. Synthesis, quality control and determination of metallic impurities in F-fludeoxyglucose production process. Rep Pract Oncol Radiother. 2014; 19(1):22–31. https://doi.org/10.1016/j.rpor.2014.03.001

7. Kilian K, Pęgier M, Pękal A, Pyrzyńska K. Distribution and separation of metallic and radionuclidic impurities in the production of 18F-fluorodeoxyglucose. J Radioanal Nucl Chem. 2016; (307):1037–43. https://doi.org/10.1007/s10967-015-4328-6

8. Tavares AT, Martins PDA, Fukumori NT, et al. Multielemental determination of trace elements in radiopharmaceuticals produced at the radiopharmacy center using ICP-OES technique. In: International Nuclear Atlantic Conference (INAC 2013). Recife, PE (Brazil); 2013.

9. Muller ALH, Oliveira JSS, Mello PA, et al. Study and determination of elemental impurities by ICP-MS in active pharmaceutical ingredients using single reaction chamber digestion in compliance with USP requirements. Talanta. 2015;136:161–9. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2014.12.023

10. Nicolaï M, Rosin C, Tousset N, Nicolai Y. Trace metals analysis in estuarine and seawater by ICP-MS using on line preconcentration and matrix elimination with chelating resin. Talanta. 1999;50(2):433–44. https://doi.org/10.1016/S0039-9140(99)00130-7

11. Colon M, Hidalgo M, Iglesias M. Correction strategies over spectral interferences for arsenic determination in aqueous samples with complex matrices by quadrupole ICP-MS. J Anal At Spectrom. 2009;24(4):518–21. https://doi.org/10.1039/B820898K

12. Choe KY, Gajek R. Determination of trace elements in human urine by ICP-MS using sodium chloride as a matrix-matching component in calibration. Anal Methods. 2016;8(37):6754–63. https://doi.org/10.1039/c6ay01877g

13. Kojo K, Oguri T, Tanaka T, et al. Inductively coupled plasma mass spectrometry performance for the measurement of key serum minerals: A comparative study with standard quantification methods. J Clin Lab Anal. 2025;39(2):e25140. https://doi.org/10.1002/jcla.25140