Метаболическая модель для лабораторного контроля эффективности антиишемической терапии на примере использования никорандила

Актуальность. Важным механизмом антиишемического действия некоторых препаратов является их влияние на метаболизм эндотелиальных факторов вазодилатации, в частности на образование оксида азота из аминокислоты аргинина и его предшественника цитруллина.

Цель. Изучение возможности использования показателей динамики гуанидиновых производных — предшественников аргинина — в плазме крови для лабораторного контроля эффективности антиишемической терапии на примере однократного перорального приема никорандила у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Материалы и методы. Метаболиты определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в образцах крови, взятых у 30 пациентов со стенокардией напряжения II–III функционального класса. Референтной группой являлись 30 здоровых доноров. Никорандил использовали перорально в разовой дозе 20 мг после 10-часового голодания.

Результаты. У пациентов исходный уровень цитруллина был достоверно выше, чем у здоровых доноров. После приема никорандила содержание цитруллина снижалось до уровня, не отличающегося от уровня в плазме крови здоровых доноров группы сравнения. Содержание аргинина в плазме крови пациентов после приема препарата достоверно возрастало. При этом у них сохранялся пониженный уровень гомоаргинина как до, так и после приема никорандила. Обнаружено также отсутствие влияния приема никорандила на уровень эндогенного ингибитора синтазы оксида азота — асимметричного диметиларгинина.

Выводы. В дополнение к известным механизмам воздействия никорандила на клеточный метаболизм показано усиление участия цитруллина в ресинтезе аргинина. При оценке эффективности антиишемической терапии в модельную схему для лабораторного контроля целесообразно включать цитруллин и аргинин, которые являются участниками вазодилатационного ответа.

1. Акчурин РС, Алекян БГ, Аронов ДМ, Беленков ЮН, Бойцов СА, Болдуева СА и др. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):201–50. https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4076

2. Tarkin JM, Kaski JC. Vasodilator therapy: nitrates and nicorandil. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(4):367–78. https://doi.org/10.1007/s10557-016-6668-z

3. Жлоба АА. Асимметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развития эндотелиальной дисфункции. Артериальная гипертензия. 2007;13(2):119–27.

4. Chen GF, Baylis C. In vivo renal arginine release is impaired throughout development of chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298(1):F95–102. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00487.2009

5. Pillai S, Seebeck P, Fingerhut R, Huang JI, Ming X-F, Yang Z, et al. Kidney mass reduction leads to L-arginine metabolism-dependent blood pressure increase in mice. J Am Heart Assoc. 2018;7(5):e008025. https://doi.org/10.1161/JAHA.117.008025

6. Tsikas D. Homoarginine in health and disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2023;26(1):42–9. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000889

7. Osowska S, Moinard C, Neveux N, Loï C, Cynober L. Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection. Gut. 2004;53(12):1781–6. https://doi.org/10.1136/gut.2004.042317

8. Couchet M, Pestour S, Breuillard C, Corne C, Rendu J, Fontaine E, et al. Regulation of citrulline synthesis in human enterocytes: Role of hypoxia and inflammation. Biofactors. 2022;48(1):181–9. https://doi.org/10.1002/biof.1810

9. Марцевич СЮ, Лукина ЮВ, Кутишенко НП, Воронина ВП, Дмитриева НА, Загребельный АВ и др. Первые результаты оценки влияния длительного применения никорандила на вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ишемической болезнью сердца (данные наблюдательного исследования НИКЕЯ). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019;15(3):335–42. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-3-335-342

10. Zhao XT, Zhang CF, Liu QJ. Meta-analysis of nicorandil effectiveness on myocardial protection after percutaneous coronary intervention. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):144. https://doi.org/10.1186/s12872-019-1071-x

11. Zhou J, Xu J, Cheng A, Li P, Chen B, Sun S. Effect of nicorandil treatment adjunctive to percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2020;48(11):300060520967856. https://doi.org/10.1177/0300060520967856

12. Кудаев ЮА, Субботина ТФ, Лоховинина НЛ, Алугишвили МЗ, Абесадзе ИТ, Титенков ИВ и др. Профилактика кардиальных осложнений у больных с ишемической болезнью сердца при сосудистых операциях: возможности никорандила. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2022;15(4):402–11. https://doi.org/10.17116/kardio202215041402

13. Жлоба АА, Субботина ТФ, Шипаева КА. Способ определения содержания гомоаргинина в плазме крови и других биологических жидкостях человека. Патент РФ № 2609873; 2017.

14. Жлоба АА, Субботина ТФ, Алексеевская ЕС. Содержание окислов азота в плазме крови здоровых лиц в зависимости от возраста. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(11):760–5. EDN: XHCYQH

15. van de Poll MC, Ligthart-Melis GC, Boelens PG, Deutz NE, van Leeuwen PA, Dejong CH. Intestinal and hepatic metabolism of glutamine and citrulline in humans. J Physiol. 2007;581(Pt 2):819–27. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2006.126029

16. Du X, Ma Z, Li L, Zhong X. Nicorandil decreases renal injury in patients with coronary heart disease complicated with type I cardiorenal syndrome. J Cardiovasc Pharmacol. 2021;78(5):e675–80. https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000001117

17. Maric S, Restin T, Muff JL, Camargo SM, Guglielmetti LC, Holland-Cunz SG, et al. Citrulline, biomarker of enterocyte functional mass and dietary supplement. Metabolism, transport, and current evidence for clinical use. Nutrients. 2021;13(8):2794.