Клинические исследования являются важнейшей стадией разработки эффективных и безопасных лекарственных препаратов. Своими взглядами на регулирование клинических исследований в Российской Федерации делится заместитель генерального директора по клинической разработке и исследованиям АО «БИОКАД» кандидат медицинских наук Ю.Н. Линькова

Актуальность. Последствия вспышек эпидемий гриппа, связанных с высококонтагиозным характером инфекции, а также ограничения существующих методов лечения и возникновение лекарственной резистентности обуславливают актуальность разработки новых лекарственных препаратов для лечения этого заболевания. Надлежащее планирование программы и проведение клинических исследований, гарантирующих получение корректных данных об эффективности и безопасности разрабатываемых препаратов, обеспечивается соблюдением рекомендаций регуляторных органов. На данный момент в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе отсутствуют документы, содержащие рекомендации по проведению клинических исследований противогриппозных препаратов. Существует потребность в разработке отечественного руководства, отражающего порядок проведения клинических исследований, а также регламентирующего необходимый объем данных, которые должны быть представлены при регистрации новых противогриппозных препаратов.

Цель. Изучение основных возможных регуляторных подходов к планированию программ клинических исследований лекарственных препаратов для лечения гриппа.

Обсуждение. Особое внимание уделено клиническим исследованиям III фазы как основным исследованиям, подтверждающим эффективность и безопасность препарата. Описана стратегия клинических исследований препарата, требования к объему и качеству данных по эффективности и безопасности. Материал подготовлен на основе действующих рекомендаций к планированию и разработке лекарственных средств в Российской Федерации, руководства по экспертизе лекарственных средств и рекомендаций Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США.

Выводы. В результате проведенного анализа показана необходимость разработки отечественных рекомендаций по проведению клинических исследований препаратов для лечения гриппа с учетом специфики юридических норм и традиций российской клинической практики. Разработка таких рекомендаций приведет к ускорению ввода в практику новых эффективных препаратов против гриппа.

Актуальность. Нормативные документы и рекомендации по планированию клинических исследований (КИ) новых препаратов для лечения ожирения в Российской Федерации и в других государствах — членах Евразийского экономического союза в настоящее время отсутствуют.

Цель. Представить рекомендации по основным принципам планирования и проведения КИ препаратов для лечения ожирения.

Обсуждение. Проведен анализ требований к проведению КИ препаратов для лечения ожирения Европейского агентства по лекарственным средствам, Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств. Рассмотрены подходы, позволяющие достоверно оценить эффективность и безопасность препаратов для лечения ожирения при проведении КИ. Показано, что первичной конечной точкой является демонстрация статистически значимого снижения массы тела по крайней мере на 5% от исходной массы тела после 12 мес. терапии. Вторичные конечные точки: уменьшение степени выраженности абдоминального ожирения; оценка количества подкожного и висцерального жира; оценка влияния препарата на поддержание сниженной массы тела.

Выводы. Должно быть оценено влияние препарата на сердечно-сосудистые факторы риска и сердечно-сосудистую заболеваемость/смертность. В протоколе КИ необходимо представить определение интеркуррентных событий, влияние которых также нужно учитывать при анализе полученных результатов. В отношении безопасности препаратов для лечения ожирения следует сделать акцент на нейропсихической безопасности, потенциале злоупотреблений/зависимости и реакциях отмены, развитии вальвулопатии и легочной гипертензии. Настоящие рекомендации могут использоваться экспертами, осуществляющими оценку программы клинической разработки препаратов для лечения ожирения и экспертизу с целью регистрации.

Актуальность. Разработка и применение препаратов прямого противовирусного действия существенно повысили эффективность лечения пациентов с инфекцией гепатита С. Однако рекомендации по клинической разработке данной группы препаратов в России и странах Евразийского экономического союза на данный момент отсутствуют.

Цель. Анализ требований и рекомендаций к планированию клинических исследований эффективности и безопасности противовирусной терапии хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия на основании нормативной документации регуляторных органов Европейского союза и США.

Обсуждение. В результате проведенного анализа обоснован выбор целевой популяции пациентов и дизайна клинических исследований эффективности и подтверждающих исследований, а также особенности разработки на клиническом этапе в особых группах пациентов, в том числе с коинфекцией гепатитом С и вирусом иммунодефицита человека, пациентов с трансплантатом печени и наличием предшествующего опыта лечения. Отмечено, что за пациентами, достигшими устойчивого вирусологического ответа, требуется наблюдение в течение одного полного года после завершения терапии для подтверждения длительности эффекта. В исследованиях по подбору дозы рекомендовано сначала изучить достаточный диапазон доз в режиме монотерапии, а затем проводить исследования комбинированного применения препарата. Показана необходимость совершенствования существующих схем лечения и изучения возможности сокращения продолжительности курса лечения.

Выводы. Сформулированы основные подходы и определена методология программы клинических исследований с учетом высокой степени корреляции эффективности указанных препаратов с генотипом и подтипом вируса гепатита С, которым инфицирован пациент.

Актуальность. Антибактериальные препараты могут оказывать нефротоксическое действие, поскольку препараты этой группы преимущественно элиминируются почками.

Цель. Анализ данных литературы о механизмах, факторах риска и особенностях развития токсической нефропатии при проведении антибиотикотерапии.

Обсуждение. Рассмотрены механизмы развития острого интерстициального нефрита, острого некроза канальцев, отложения кристаллов внутри канальцев, проксимальной или дистальной тубулопатии с аномалиями расходования электролитов на фоне применения антибиотиков. Показано, что нефротоксичность наиболее часто ассоциирована с применением аминогликозидных, бета-лактамных антибактериальных средств, ванкомицина. Проанализирована зависимость нефротоксичности от липофильности антибактериальных препаратов и межлекарственного взаимодействия. Определено, что основными факторами риска развития нефропатии являются пожилой возраст, мужской пол, негроидная раса, гиповолемия, артериальная гипотензия, прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, нестероидных противовоспалительных препаратов или их комбинации, индивидуальные генетические особенности. Отмечена связь нефротоксичности и генетических особенностей систем метаболизма и выведения антибактериальных средств: изоферментов цитохрома P450, Р-гликопротеина, белков семейства множественной лекарственной резистентности MRP (multidrug resistance-associated protein) и MATE (multidrug and toxin extrusion protein), белка резистентности рака молочной железы BCRP (breast cancer resistance protein). Тяжелая генерализованная инфекция изменяет фармакокинетические параметры антибактериальных лекарственных средств, что следует учитывать при назначении гидрофильных антибиотиков, которые выводятся путем канальцевой секреции и реабсорбируются в почечных канальцах.

Выводы. Показано, что коррекция дозирования антибактериальных лекарственных препаратов на основе результатов терапевтического лекарственного мониторинга в совокупности с контролем функции почек является эффективным методом повышения безопасности антибиотикотерапии.

Актуальность. Важным механизмом антиишемического действия некоторых препаратов является их влияние на метаболизм эндотелиальных факторов вазодилатации, в частности на образование оксида азота из аминокислоты аргинина и его предшественника цитруллина.

Цель. Изучение возможности использования показателей динамики гуанидиновых производных — предшественников аргинина — в плазме крови для лабораторного контроля эффективности антиишемической терапии на примере однократного перорального приема никорандила у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Материалы и методы. Метаболиты определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в образцах крови, взятых у 30 пациентов со стенокардией напряжения II–III функционального класса. Референтной группой являлись 30 здоровых доноров. Никорандил использовали перорально в разовой дозе 20 мг после 10-часового голодания.

Результаты. У пациентов исходный уровень цитруллина был достоверно выше, чем у здоровых доноров. После приема никорандила содержание цитруллина снижалось до уровня, не отличающегося от уровня в плазме крови здоровых доноров группы сравнения. Содержание аргинина в плазме крови пациентов после приема препарата достоверно возрастало. При этом у них сохранялся пониженный уровень гомоаргинина как до, так и после приема никорандила. Обнаружено также отсутствие влияния приема никорандила на уровень эндогенного ингибитора синтазы оксида азота — асимметричного диметиларгинина.

Выводы. В дополнение к известным механизмам воздействия никорандила на клеточный метаболизм показано усиление участия цитруллина в ресинтезе аргинина. При оценке эффективности антиишемической терапии в модельную схему для лабораторного контроля целесообразно включать цитруллин и аргинин, которые являются участниками вазодилатационного ответа.

Актуальность. Биологическая активность (БА) лекарственных средств может различаться в зависимости от способа их получения (биологические и рекомбинантные). Расширение номенклатуры гонадотропных препаратов, различия в способах их получения, невозможность замены биологических методов определения БА физико-химическими методами требуют совершенствования условий проведения испытаний с использованием лабораторных животных.

Цель. Анализ результатов определения биологической активности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на крысах различных линий для выбора оптимальных условий проведения испытания.

Материалы и методы. Определение БА проводили методом in vivo. Для сравнительного анализа были использованы результаты, полученные в течение нескольких лет при исследовании аутбредных и инбредных крыс на введение ФСГ. Во всех случаях использовали трехдозовый рандомизированный метод, основанный на определении БА испытуемого образца в сравнении с активностью стандартного образца (СО). В качестве СО использовали действующий стандарт Всемирной организации здравоохранения, содержащий 183 МЕ ФСГ и 177 МЕ ЛГ/амп. (кат. № 10/286). Испытание проводили на неполовозрелых крысах-самках аутбредных и инбредных линий Sprague Dawley и Wistar-Kyoto. В зависимости от выбора линии крыс менялись условия проведения выполнения испытания. Основными вариабельными параметрами были тест-доза и количество животных в группах.

Результаты. Проведен сравнительный анализ реакции аутбредных и инбредных животных на введение растворов различных доз стандартного образца ФСГ и испытуемых образцов. Для крыс линии Wistar-Kyoto была выявлена относительно низкая дозозависимость в условиях сужения аналитического диапазона методики. Показано, что величина доз и длительность проведения испытания зависят от степени чувствительности животных. Разброс результатов при проведении испытания на инбредных крысах был меньше, чем в испытаниях на аутбредных животных. Статистический анализ результатов определения БА ФСГ показал, что выбор инбредных крыс позволяет вдвое уменьшить количество животных, взятых в испытание.

Выводы. Предложенный подход к проведению исследований биологической активности ФСГ позволяет сократить количество используемых животных при сохранении достоверности результатов и является экономически выгодным.

Актуальность. Использование обоснованных рекомендаций по доклиническим исследованиям фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне транспортеров позволит повысить вероятность определения потенциально нефро- и гепатотоксичных лекарственных препаратов на этапе разработки и регистрации. Однако избыточные требования к количеству проводимых исследований могут повлечь за собой существенное увеличение стоимости готового лекарственного средства.

Цель. Сравнительный анализ нормативной документации по исследованиям межлекарственного взаимодействия на уровне транспортеров.

Обсуждение. Изменения регуляторных требований по межлекарственным взаимодействиям проанализированы в хронологическом порядке с момента появления первых руководств в 1997 г. Приведены примеры, подтверждающие, что множественность транспортеров, а также недостаток их специфических ингибиторов являются актуальными проблемами при оценке роли конкретного транспортера в распределении лекарственного средства и влияния этого транспортера на межлекарственные взаимодействия. Показано, что экстраполяция исследований по ингибированию транспортеров in vitro на результаты фармакокинетики in vivo может ввести в заблуждение.

Выводы. Разработка единого подхода к исследованиям межлекарственных взаимодействий на уровне транспортеров позволит повысить вероятность выявления потенциально токсичных лекарственных средств на этапе скрининга новых молекул. При этом целесообразно ограничить количество исследований транспортеров in vitro и in vivo и рекомендовать их только для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном.

Актуальность. Сердечные гликозиды более двух столетий находят применение в медицине. Данные современных исследований позволяют рассматривать перспективу применения биологически активных веществ этой группы не только в кардиологии, но и для лечения вирусных, онкологических и других заболеваний. Таким образом, актуальность выбора методов контроля качества сердечных гликозидов возрастает.

Цель. На основе анализа отечественных и зарубежных стандартов качества, а также современных научных данных выявить перспективные методы идентификации и количественного определения сердечных гликозидов в лекарственном растительном сырье (ЛРС) и лекарственных препаратах и оценить возможность использования физико-химических методов взамен биологических.

Обсуждение. Используемые в настоящее время методы стандартизации сердечных гликозидов являются неселективными или предусматривают использование лабораторных животных (биологические тест-системы). При изучении фармакопейных методов идентификации сердечных гликозидов как в ЛРС, так и в составе лекарственных средств было показано, что актуальным остается использование химических методов (качественных реакций) и тонкослойной хроматографии. Установлено, что при количественной оценке ЛРС и экстракционных препаратов из него используются биологические или неселективные (спектрофотометрические) методы, хроматографические методы представлены только в фармакопейных статьях и монографиях на субстанции, содержащие индивидуальные сердечные гликозиды, и лекарственные препараты на их основе. Проведенный анализ стандартов качества и научных публикаций позволил выявить перспективные методы количественного определения сердечных гликозидов как в ЛРС, так и в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Такими методами могут быть хроматографические методы.

Выводы. Наиболее приемлемым методом для фармакопейного анализа является обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) со спектрофотометрическим детектированием. Разработка ВЭЖХ-методики количественного определения сердечных гликозидов позволит перейти от использования биологических или неселективных методов при анализе сердечных гликозидов к современному селективному методу анализа.

Актуальность. Гипромеллозы фталат, входящий в состав кишечнорастворимых оболочек лекарственных препаратов, обеспечивает регулируемое высвобождение действующего вещества перорально принимаемых препаратов в тонком кишечнике. Скорость высвобождения действующего вещества находится в прямой зависимости от нестехиометрического состава полимера, в первую очередь от доли фталатных групп в макромолекуле. Таким образом, для оценки скорости растворения лекарственного препарата, содержащего гипромеллозы фталат, необходимо наличие надежных методик определения строения этого полимера.

Цель. Разработка методики определения методом ЯМР-спектроскопии доли фталатных групп в образцах гипромеллозы фталата с последующим установлением зависимости скорости растворения полимера в водных буферных растворах от его строения (степени молярного замещения фталатными группами и молекулярной массы).

Материалы и методы. В качестве объектов исследования использовали гипромеллозы фталат, выделенный из кишечнорастворимых оболочек препаратов группы ингибиторов протонной помпы, и его стандартный образец. Нестехиометрический состав полимера определяли методом 13С ЯМР.

Результаты. Определены условия отделения гипромеллозы фталата от других компонентов кишечнорастворимых оболочек препаратов ингибиторов протонной помпы. Выявлены характеристические сигналы в спектре 13С ЯМР всех структурных фрагментов гипромеллозы фталата. Доказана связь между скоростью его растворения и особенностями строения. Обнаружено, что образцам гипромеллозы фталата разных коммерческих марок отвечает разный состав полимера, что приводит к изменению кинетики растворения (в частности, изменению порогового значения рН начала растворения образцов (5,0–5,5), а также различным скоростям растворения при одном рН).

Выводы. Разработаны ЯМР-методики определения доли фталатных групп как весового содержания в навеске гипромеллозы фталата и доли фталатных групп как молярного замещения полимера. Показано, что данные методики могут быть использованы при охарактеризовании состава образцов в исследовании скорости растворения полимера. Заявлена принципиальная возможность вывода уравнения множественной линейной регрессии скорости растворения гипромеллозы фталата как функции от молекулярной массы и молярного замещения фталатными группами. Установлено, что для улучшения регрессионной модели и признания ее статистически значимой необходимо проведение дополнительных экспериментальных исследований с использованием большей выборки образцов полимера различного состава. Сделан вывод о необходимости при проведении фармакопейного анализа гипромеллозы фталата контролировать не только долю фталатных групп, но и молекулярную массу полимера.

Актуальность. До конца 2025 года запланирован полный поэтапный переход к единому рынку лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС), что сопровождается формированием новой нормативной базы, как национальной, так и наднациональной. Основные изменения национального права направлены в первую очередь на гармонизацию с правом ЕАЭС, но ряд областей регулирования обращения лекарственных средств остается в сфере регулирующего воздействия российского законодательства.

Цель. Сравнительный анализ правовых систем российского права и права ЕАЭС, устанавливающих отношения в сфере обращения лекарственных средств до и после января 2026 года, а также оценка рисков возникновения коллизий правовых систем.

Обсуждение. В рамках анализа причин риска возникновения юридических коллизий между российским правом и правом ЕАЭС рассмотрены методы их разрешения, предусмотренные правовой системой Российской Федерации, а также их применимость в конкретных ситуациях при регулировании обращения лекарственных средств как на национальном, так и на наднациональном уровне. Проанализированы этапы жизненного цикла лекарственных средств с наибольшим риском возникновения юридических коллизий, такие как: клинические исследования, разработка фармакопейных требований, процедура установления орфанности. Проанализирована взаимосвязь регистрационных процедур в рамках переходного периода при одновременном действии обеих правовых систем. Выделены отношения, регулирование которых будет осуществляться на национальном уровне и после окончания переходного периода: включение фармацевтических субстанций в государственный реестр лекарственных средств, регистрация лекарственных средств в условиях военных действий и чрезвычайных ситуаций, взаимозаменяемость лекарственных препаратов. Приведены предложения по совершенствованию нормативной правовой базы, а также рекомендации заявителям в условиях меняющихся требований нормативного правового поля.

Выводы. Полный переход к единому рынку лекарственных средств на территории ЕАЭС не означает, что требования Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» прекратят свое действие на территории Российской Федерации в полном объеме, поэтому планирование регуляторной стратегии заявителей регистрации лекарственных средств в рамках переходного периода должно учитывать факт частичного продолжения национального регулирования и с 2026 года.