vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2023-535vedomostiregmed-535Research ArticleВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА ЗАБОЛЕВАНИЙPATHOGENESIS ISSUESМетаболическая модель для лабораторного контроля эффективности антиишемической терапии на примере использования никорандилаMetabolic model for laboratory control of anti-ischaemic therapy effectiveness: a case study of nicorandilhttps://orcid.org/0000-0002-2278-8391СубботинаТ. Ф.SubbotinaT. F.

Субботина Татьяна Федоровна, д-р мед. наук, профессор

Льва Толстого ул., д. 6–8, Санкт-Петербург, 197022, Российская Федерация

Tatiana F. Subbotina, Dr. Sci. (Med.), Professor

6–8 Lev Tolstoy St., St Petersburg 197022, Russian Federation

subbotina2002@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2111-0765КудаевЮ. А.KudaevYu. A.

Кудаев Юрий Анатольевич

Аккуратова ул., д. 2, Санкт-Петербург, 197341, Российская Федерация

Yuri A. Kudaev

2 Akkuratov St., St Petersburg 197341, Russian Federation

kudaev_yua@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9579-061XЛоховининаН. Л.LokhovininaN. L.

Лоховинина Наталья Львовна, канд. мед. наук

Аккуратова ул., д. 2, Санкт-Петербург, 197341, Российская Федерация

Natalia L. Lokhovinina, Cand. Sci. (Med.)

2 Akkuratov St., St Petersburg 197341, Russian Federation

lokhovinina_nl@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9397-655XАлугишвилиМ. З.AlugishviliM. Z.

Алугишвили Марианна Захариевна, канд. мед. наук

Аккуратова ул., д. 2, Санкт-Петербург, 197341, Российская Федерация

Marianna Z. Alugishvili, Cand. Sci. (Med.)

2 Akkuratov St., St Petersburg 197341, Russian Federation

alugishvili_mz@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2322-327XАбесадзеИ. Т.AbesadzeI. T.

Абесадзе Инга Тенгизовна, канд. мед. наук

Аккуратова ул., д. 2, Санкт-Петербург, 197341, Российская Федерация

Inga T. Abesadze, Cand. Sci. (Med.)

2 Akkuratov St., St Petersburg 197341, Russian Federation

it@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1771-1023ТитенковИ. В.TitenkovI. V.

Титенков Игорь Викторович

Аккуратова ул., д. 2, Санкт-Петербург, 197341, Российская Федерация

Igor V. Titenkov

2 Akkuratov St., St Petersburg 197341, Russian Federation

titenkov_iv@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1214-0150ЧернявскийМ. А.ChernyavskiyM. A.

Чернявский Михаил Александрович, д-р мед. наук

Аккуратова ул., д. 2, Санкт-Петербург, 197341, Российская Федерация

Mikhail A. Chernyavskiy, Dr. Sci. (Med.)

2 Akkuratov St., St Petersburg 197341, Russian Federation

chernyavskiy_ma@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3356-3873ПановА. В.PanovA. V.

Панов Алексей Владимирович, д-р мед. наук, проф.

Аккуратова ул., д. 2, Санкт-Петербург, 197341, Российская Федерация

Alexey V. Panov, Dr. Sci. (Med.), Professor

2 Akkuratov St., St Petersburg 197341, Russian Federation

panov_av@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0605-7617ЖлобаА. А.ZhlobaA. A.

Жлоба Александр Анатольевич, д-р мед. наук, проф.

Льва Толстого ул., д. 6–8, Санкт-Петербург, 197022, Российская Федерация

 

 

Alexander A. Zhloba, Dr. Sci. (Med.), Professor

6–8 Lev Tolstoy St., St Petersburg 197022, Russian Federation

zhlobaaa@1spbgmu.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAcademician I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияV.A. Almazov National Medical Research CenterRussian Federation202317082023134540548Copyright © Субботина Т.Ф., Кудаев Ю.А., Лоховинина Н.Л., Алугишвили М.З., Абесадзе И.Т., Титенков И.В., Чернявский М.А., Панов А.В., Жлоба А.А., 20232023Субботина Т.Ф., Кудаев Ю.А., Лоховинина Н.Л., Алугишвили М.З., Абесадзе И.Т., Титенков И.В., Чернявский М.А., Панов А.В., Жлоба А.А.Subbotina T.F., Kudaev Y.A., Lokhovinina N.L., Alugishvili M.Z., Abesadze I.T., Titenkov I.V., Chernyavskiy M.A., Panov A.V., Zhloba A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/535Актуальность

Актуальность. Важным механизмом антиишемического действия некоторых препаратов является их влияние на метаболизм эндотелиальных факторов вазодилатации, в частности на образование оксида азота из аминокислоты аргинина и его предшественника цитруллина.

Цель

Цель. Изучение возможности использования показателей динамики гуанидиновых производных — предшественников аргинина — в плазме крови для лабораторного контроля эффективности антиишемической терапии на примере однократного перорального приема никорандила у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Материалы и методы

Материалы и методы. Метаболиты определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в образцах крови, взятых у 30 пациентов со стенокардией напряжения II–III функционального класса. Референтной группой являлись 30 здоровых доноров. Никорандил использовали перорально в разовой дозе 20 мг после 10-часового голодания.

Результаты

Результаты. У пациентов исходный уровень цитруллина был достоверно выше, чем у здоровых доноров. После приема никорандила содержание цитруллина снижалось до уровня, не отличающегося от уровня в плазме крови здоровых доноров группы сравнения. Содержание аргинина в плазме крови пациентов после приема препарата достоверно возрастало. При этом у них сохранялся пониженный уровень гомоаргинина как до, так и после приема никорандила. Обнаружено также отсутствие влияния приема никорандила на уровень эндогенного ингибитора синтазы оксида азота — асимметричного диметиларгинина.

Выводы

Выводы. В дополнение к известным механизмам воздействия никорандила на клеточный метаболизм показано усиление участия цитруллина в ресинтезе аргинина. При оценке эффективности антиишемической терапии в модельную схему для лабораторного контроля целесообразно включать цитруллин и аргинин, которые являются участниками вазодилатационного ответа.

Scientific relevance

Scientific relevance. A key anti-ischaemic mechanism of some medicinal products involves their effects on the metabolism of endothelial vasodilators, particularly the synthesis of nitric oxide from arginine and its precursor citrulline.

Aim

Aim. The study was aimed to determine whether the plasma time course of guanidine derivatives (arginine precursors) is applicable to laboratory control of anti-ischaemic therapy effectiveness using a single oral dose of nicorandil in patients with coronary heart disease as a case study.

Materials and methods

Materials and methods. The authors used high-performance liquid chromatography to determine metabolites. Blood samples for analysis were obtained from 30 patients with angina pectoris (Grade II–III, Canadian Cardiovascular Society) and 30 healthy donors. All the study participants received a single oral dose of 20 mg nicorandil after 10 h of fasting.

Results

Results. At baseline, patients showed significantly higher plasma citrulline levels than donors. However, the elevated levels decreased to the healthy range after nicorandil administration. Plasma arginine levels in patients showed a statistically significant increase following nicorandil administration. Plasma homoarginine levels in patients remained reduced both before and after dosing. Nicorandil did not influence elevated levels of the endogenous nitric oxide synthase inhibitor (asymmetrical dimethylarginine).

Conclusions

Conclusions. In addition to the established mechanisms responsible for altering cell metabolism, nicorandil enhances the contribution of citrulline to arginine resynthesis. It is reasonable to include citrulline and arginine, which are involved in the vasodilator response, in model schemes for laboratory control of the effectiveness of anti-ischaemic therapy.

никорандилишемическая болезнь сердцааргининцитруллингомоаргининасимметричный диметиларгининсинтаза оксида азотаnicorandilcoronary heart diseaseargininecitrullinehomoarginineasymmetrical dimethylargininenitric oxide synthaseРабота выполнена в рамках государственного задания на проведение прикладных научных исследований: ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова»: «Предиктивные биохимические показатели и их критические уровни для оценки угрозы осложнений при артериальной гипертензии» (рег. № НИОКТР 121060800167-6) — разделы работы по сопоставлению данных доноров и пациентов на фоне антиишемической терапии; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова»: «Разработка методов снижения риска коронарных событий у пациентов ишемической болезнью сердца при плановом хирургическом вмешательстве на периферических артериях и аорте» (рег. № НИОКТР ААА- А-А20-120092490045-8) — разделы работы по сопоставлению данных пациентов до и после приема никорандилаThe study reported in this publication was carried out as part of publicly funded applied research projects. The sections on comparing the data of donors and patients receiving anti-ischaemic therapy are prepared under the Academician I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University project “Predictive biochemical indicators and their critical levels for the assessment of the risk of complications in arterial hypertension”, R&D reporting No. 121060800167-6. The sections on comparing the data of patients before and after nicorandil administration are prepared under the V.A. Almazov National Medical Research Center project “Development of risk mitigation methods for adverse cardiac events in patients with coronary heart disease during scheduled surgery on peripheral arteries and aorta”, R&D reporting No. АААА-А20-120092490045-8ReferencesАкчурин РС, Алекян БГ, Аронов ДМ, Беленков ЮН, Бойцов СА, Болдуева СА и др. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):201–50. https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4076Akchurin RS, Alekyan BG, Aronov DM, Belenkov YuN, Boytsov SA, Boldueva SA, et al. 2020 Clinical practice guidelines for stable coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):201–50 (In Russ.). https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4076Tarkin JM, Kaski JC. Vasodilator therapy: nitrates and nicorandil. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(4):367–78. https://doi.org/10.1007/s10557-016-6668-zTarkin JM, Kaski JC. Vasodilator therapy: nitrates and nicorandil. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(4):367–78. https://doi.org/10.1007/s10557-016-6668-zЖлоба АА. Асимметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развития эндотелиальной дисфункции. Артериальная гипертензия. 2007;13(2):119–27.Zhloba AA. ADMA as a marker and mediator of endothelial dysfunction progression. Arterial Hypertension. 2007;13(2):119–27 (in Russ.). EDN: LSPEPLChen GF, Baylis C. In vivo renal arginine release is impaired throughout development of chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298(1):F95–102. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00487.2009Chen GF, Baylis C. In vivo renal arginine release is impaired throughout development of chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298(1):F95–102. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00487.2009Pillai S, Seebeck P, Fingerhut R, Huang JI, Ming X-F, Yang Z, et al. Kidney mass reduction leads to L-arginine metabolism-dependent blood pressure increase in mice. J Am Heart Assoc. 2018;7(5):e008025. https://doi.org/10.1161/JAHA.117.008025Pillai S, Seebeck P, Fingerhut R, Huang JI, Ming X-F, Yang Z, et al. Kidney mass reduction leads to L-arginine metabolism- dependent blood pressure increase in mice. J Am Heart Assoc. 2018;7(5):e008025. https://doi.org/10.1161/JAHA.117.008025Tsikas D. Homoarginine in health and disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2023;26(1):42–9. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000889Tsikas D. Homoarginine in health and disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2023;26(1):42–9. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000889Osowska S, Moinard C, Neveux N, Loï C, Cynober L. Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection. Gut. 2004;53(12):1781–6. https://doi.org/10.1136/gut.2004.042317Osowska S, Moinard C, Neveux N, Loï C, Cynober L. Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection. Gut. 2004;53(12):1781–6. https://doi.org/10.1136/gut.2004.042317Couchet M, Pestour S, Breuillard C, Corne C, Rendu J, Fontaine E, et al. Regulation of citrulline synthesis in human enterocytes: Role of hypoxia and inflammation. Biofactors. 2022;48(1):181–9. https://doi.org/10.1002/biof.1810Couchet M, Pestour S, Breuillard C, Corne C, Rendu J, Fontaine E, et al. Regulation of citrulline synthesis in human enterocytes: Role of hypoxia and inflammation. Biofactors. 2022;48(1):181–9. https://doi.org/10.1002/biof.1810Марцевич СЮ, Лукина ЮВ, Кутишенко НП, Воронина ВП, Дмитриева НА, Загребельный АВ и др. Первые результаты оценки влияния длительного применения никорандила на вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ишемической болезнью сердца (данные наблюдательного исследования НИКЕЯ). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019;15(3):335–42. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-3-335-342Martsevich SYu, Lukina YuV, Kutishenko NP, Voronina VP, Dmitrieva NA, Zagrebelnyy AV, et al. The first results of the evaluation of long-term nicorandil treatment effect on the probability of cardiovascular complications in patients with stable coronary artery disease (data of observational NIKEA study). Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2019;15(3):335–42 (In Russ.). https://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-3-335-342Zhao XT, Zhang CF, Liu QJ. Meta-analysis of nicorandil effectiveness on myocardial protection after percutaneous coronary intervention. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):144. https://doi.org/10.1186/s12872-019-1071-xZhao XT, Zhang CF, Liu QJ. Meta-analysis of nicorandil effectiveness on myocardial protection after percutaneous coronary intervention. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):144. https://doi.org/10.1186/s12872-019-1071-xZhou J, Xu J, Cheng A, Li P, Chen B, Sun S. Effect of nicorandil treatment adjunctive to percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2020;48(11):300060520967856. https://doi.org/10.1177/0300060520967856Zhou J, Xu J, Cheng A, Li P, Chen B, Sun S. Effect of nicorandil treatment adjunctive to percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2020;48(11):300060520967856. https://doi.org/10.1177/0300060520967856Кудаев ЮА, Субботина ТФ, Лоховинина НЛ, Алугишвили МЗ, Абесадзе ИТ, Титенков ИВ и др. Профилактика кардиальных осложнений у больных с ишемической болезнью сердца при сосудистых операциях: возможности никорандила. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2022;15(4):402–11. https://doi.org/10.17116/kardio202215041402Kudaev YuA, Subbotina TF, Lokhovinina NL, Alugishvili MZ, Abesadze IT, Titenkov IV, et al. Prevention of cardiac complications in patients with coronary artery disease undergoing vascular surgery: possibilities of nicorandil. Cardiology and Cardiovascular Surgery. 2022;15(4):402–11 (In Russ.). https://doi.org/10.17116/kardio202215041402Жлоба АА, Субботина ТФ, Шипаева КА. Способ определения содержания гомоаргинина в плазме крови и других биологических жидкостях человека. Патент РФ № 2609873; 2017.Zhloba AA, Subbotina TF, Shipaeva KA. The way for determining the content of homoarginine in blood plasma and other biological fluids of human. Patent of the Russian Federation No. 2609873; 2017 (In Russ.).Жлоба АА, Субботина ТФ, Алексеевская ЕС. Содержание окислов азота в плазме крови здоровых лиц в зависимости от возраста. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(11):760–5. EDN: XHCYQHZhloba AA, Subbotina TF, Alekseevskaya ES. The content of nitric oxide in blood plasma of health persons depending on age. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2016;61(11):760–5 (In Russ.). EDN: XHCYQHvan de Poll MC, Ligthart-Melis GC, Boelens PG, Deutz NE, van Leeuwen PA, Dejong CH. Intestinal and hepatic metabolism of glutamine and citrulline in humans. J Physiol. 2007;581(Pt 2):819–27. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2006.126029van de Poll MC, Ligthart-Melis GC, Boelens PG, Deutz NE, van Leeuwen PA, Dejong CH. Intestinal and hepatic metabolism of glutamine and citrulline in humans. J Physiol. 2007;581(Pt 2):819–27. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2006.126029Du X, Ma Z, Li L, Zhong X. Nicorandil decreases renal injury in patients with coronary heart disease complicated with type I cardiorenal syndrome. J Cardiovasc Pharmacol. 2021;78(5):e675–80. https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000001117Du X, Ma Z, Li L, Zhong X. Nicorandil decreases renal injury in patients with coronary heart disease complicated with type I cardiorenal syndrome. J Cardiovasc Pharmacol. 2021;78(5):e675–80. https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000001117Maric S, Restin T, Muff JL, Camargo SM, Guglielmetti LC, Holland-Cunz SG, et al. Citrulline, biomarker of enterocyte functional mass and dietary supplement. Metabolism, transport, and current evidence for clinical use. Nutrients. 2021;13(8):2794.Maric S, Restin T, Muff JL, Camargo SM, Guglielmetti LC, Holland-Cunz SG, et al. Citrulline, biomarker of enterocyte functional mass and dietary supplement. Metabolism, transport, and current evidence for clinical use. Nutrients. 2021;13(8):2794. https://doi.org/10.3390/nu13082794

The authors declare that there are no conflicts of interest present.