Preview

Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств

Расширенный поиск
Том 12, № 1 (2022)
Скачать выпуск PDF

Главная тема: Спектральные методы анализа в экспертизе лекарственных средств 

8-23 188
Аннотация

Изучение опыта различных национальных и мировых фармакопей в области применения метода спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) при контроле качества лекарственных средств актуально ввиду разработки фармакопеи Евразийского экономического союза, а также с учетом политики гармонизации отечественной и международных фармакопей. Цель работы — проведение сравнительного анализа перечня показателей качества лекарственных средств, оцениваемых методом ЯМР, в отечественной и зарубежных фармакопеях. В обзоре обобщен опыт национальных и мировых фармакопей в области применения метода ЯМР при контроле качества лекарственных средств и аттестации фармакопейных стандартных образцов. Проанализированы следующие показатели, оцениваемые данным методом: подтверждение подлинности действующего вещества, определение состава соединений нестехиометрического строения и средней длины полимерной цепи в полимерах и блок-сополимерах, определение абсолютного содержания действующего вещества в лекарственном средстве, идентификация и количественное определение примесей, полиморфизм и кристалличность. Показано, что в области внедрения метода ЯМР в фармакопейный анализ лидируют Фармакопея США и Японская фармакопея. Отмечена положительная динамика внедрения метода ЯМР в Государственной фармакопее Российской Федерации. Показана необходимость внесения изменений в общие фармакопейные статьи «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса» и «Стандартные образцы» Государственной фармакопеи Российской Федерации XIV изд. в рамках гармонизации отечественной фармакопеи с Фармакопеей Евразийского экономического союза и Европейской фармакопеей. Эти изменения заключаются в декларировании возможности прямого способа установления подлинности вещества путем комплексного анализа спектральных данных ЯМР без сравнения спектров испытуемого и стандартных образцов. При аттестации фармакопейных стандартных образцов метод ЯМР необходимо включить в перечень абсолютных методов определения чистоты химических первичных стандартных образцов.

24-40 93
Аннотация

Метод диффузионно-упорядоченной спектроскопии ядерного магнитного резонанса (DOSY) является разновидностью транспортных методов, используемых в аналитической химии. Он основан на экспериментальном фиксировании трансляционной подвижности молекул при термодинамическом равновесии в  растворе, которая количественно характеризуется коэффициентом самодиффузии. Цель работы — обобщение основных направлений использования метода DOSY для анализа природных и модифицированных природных полисахаридов, применяемых в фармацевтике и фармацевтической биотехнологии. В обзоре показано, что этот метод является действенным инструментом для мониторинга фракционирования при выделении полисахаридов из природной смеси, оценки их средней молекулярной массы и молекулярно-массового распределения, изучения образования супрамолекулярных систем на основе полисахаридов. Описаны основные проблемы прецизионного измерения коэффициента самодиффузии макромолекул полисахаридов, приведены поправочные коэффициенты для нивелирования ошибок, связанных с колебаниями температуры и вязкости растворов. С помощью понятия полифазности дано объяснение экспериментально наблюдаемому разбросу значений коэффициентов самодиффузии ядер макромолекулы узкодисперсного полимера. Показаны способы характеристики трансляционной подвижности полифазной полимерной макромолекулы как единого целого. Обобщены значения параметров импульсных градиентных последовательностей, используемых при количественных измерениях коэффициентов самодиффузии линейных, малоразветвленных и разветвленных полисахаридов.

41-55 135
Аннотация

Семена тыквы относятся к нативным продуктам. Их характерная особенность заключается в том, что они могут потребляться напрямую, без предварительной экстракции исходного сырья. Количество элементных токсикантов в исходном лекарственном сырье полностью соответствует таковому в нативном продукте. В связи с этим изучение особенностей накопления элементных токсикантов семенами тыквы является актуальным.

Цель работы — определение содержания тяжелых металлов, As и Al в лекарственном растительном сырье и нативных продуктах «Семена тыквы» и оценка степени накопления этих элементов в зависимости от места произрастания.

Материалы и методы: в качестве объектов исследования использовали нативные продукты «Семена тыквы» отечественных производителей, а также семена тыквы, собранные в местах с различной антропогенной нагрузкой. Пробоподготовку проводили методом микроволнового разложения, анализ содержания элементов — методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой.

Результаты: экспериментально установлено содержание эссенциальных, условно эссенциальных, потенциально токсичных и токсичных элементов в семенах тыквы. Проведен сравнительный анализ элементного состава семян тыквы и семян, зерен и бобов различных масличных, зерновых и зернобобовых сельскохозяйственных культур.

Выводы: содержание нормируемых элементных токсикантов (As, Cd, Hg, Pb) в  исследованных образцах лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов «Тыквы семена» не превышает норм, установленных отечественной фармакопеей. Ненормируемые токсичные элементы либо не присутствуют в семенах тыквы (Tl), либо присутствуют в незначительных количествах (Al). Содержание ряда эссенциальных элементов (Zn, Fe, Mn, Cu, Mo, Cr) в семенах тыквы выше, чем в семенах многих масличных культур. Место произрастания тыквы не оказывает существенного влияния на содержание исследованных элементов в семенах тыквы. В условиях сильного загрязнения окружающей среды семена тыквы способны накапливать аномально высокие количества Cd, Co и Ni.

56-64 112
Аннотация

Растения рода Corydalis (Papaveraceae) широко используются в восточной медицине и отличаются богатым содержанием биологически активных веществ. Один из представителей рода во флоре России — хохлатка крупноприцветниковая (Corydalis bracteata (Steph. ex Willd.) Pers.) распространена на территории Западной и Восточной Сибири, однако ее химический состав недостаточно изучен.

Цель работы: проведение фитохимического анализа травы хохлатки крупноприцветниковой (Corydalis bracteata (Steph. ex Willd.) Pers.) путем выделения в индивидуальном виде и определения структуры основных вторичных метаболитов современными хроматографическими методами анализа и ЯМР-спектроскопией.

Материалы и методы: высушенная надземная часть культивируемого растения C. bracteata. Выделение индивидуальных соединений осуществлялось методом колоночной хроматографии на открытых стеклянных колонках с сорбентами различной селективности — Dianion® HP-20 (Supelco) и Sephadex® LH-20 (GE Healthcare), а также методом препаративной ВЭЖХ на колонке Kromasil® C18 с детектированием при 235 нм. В качестве элюента использовали смеси вода– ацетонитрил в соотношениях от 5:95 до 50:50 по объему с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты. Анализ фракций перед объединением проводили методом высокоэффективной тонкослойной хроматографии на пластинках Silica gel 60 F254 (Merck). Анализ растворов полученных индивидуальных соединений проводили методом ВЭЖХ на приборе Prominence LC-20 (Shimadzu) с колонкой SUPELCOSIL™ LC-18 и детектированием при 235 и 280 нм. Структуры выделенных индивидуальных соединений устанавливали методами одномерной и двумерной ЯМР-спектроскопии на приборе Bruker Avance III 400 МГц.

Результаты: из надземной части С. bracteata выделены и охарактеризованы четыре индивидуальных соединения: алкалоид изохинолинового ряда  — коптизин, флавоноиды  — рутин, кверцетин-3-О-β-D-глюкопиранозид и кемпферол-3-О-β-D-глюкопиранозид.

Выводы: при проведении фитохимического анализа надземной части хохлатки крупноприцветниковой впервые были выделены соединения как алкалоидной, так и флавоноидной природы, структура которых была доказана с помощью ЯМР-спектроскопии. C. bracteata следует рассматривать в качестве перспективного потенциального источника биологически активных веществ.

65-78 101
Аннотация

Изменение подхода к контролю качества лекарственного растительного сырья (ЛРС) и лекарственных растительных препаратов (ЛРП) по содержанию тяжелых металлов с суммарного определения калориметрическим методом на селективный анализ спектральными методами привело к тому, что многие производители этого вида лекарственных средств не смогли учесть новые требования при составлении регистрационных досье. Представляемые на экспертизу методики нуждаются в уточнении, валидационные протоколы не содержат всех необходимых данных.

Цель работы: предложить производителям ЛРС и ЛРП рекомендации по выбору методов анализа, материалов и реактивов, способов минерализации органической матрицы, основных валидационных параметров методики, а также по проведению валидации при определении элементных токсикантов и по оформлению раздела «Тяжелые металлы и мышьяк» в нормативной документации на лекарственные средства.

Материалы и методы: исследование основано на анализе и обобщении данных научной литературы, требований российских и зарубежных фармакопей, методических рекомендаций и стандартов по инструментальным методам анализа, а также на собственном опыте проведения элементного анализа различных видов ЛРС и ЛРП.

Результаты: представлены рекомендации по выбору условий минерализации пробы для количественного определения элементных примесей в биологических объектах, обоснованы требования к реактивам, используемым материалам и оборудованию. Проведен сравнительный анализ используемых методов элементного анализа. Показано, что основные ошибки производителей связаны с игнорированием влияния органической матрицы на результат измерения и отсутствием согласованности между определяемой концентрацией элементной примеси и используемым диапазоном калибровочной кривой. Приведены критерии приемлемости для валидационных параметров методик определения тяжелых металлов и мышьяка в ЛРС и ЛРП.

Выводы: использование стандартных образцов, в которых тяжелые металлы находятся в виде неорганических солей и не связаны с органическими соединениями, для анализа ЛРС и ЛРП следует признать некорректным. Для ряда валидационных параметров при отсутствии в отечественной фармакопее критериев их приемлемости рекомендуется использовать критерии, указанные в Европейской фармакопее и Фармакопее США.

Номенклатура и классификация лекарственных средств 

79-89 310
Аннотация

Ассортимент лекарственных средств с каждым годом расширяется.

Цель работы: анализ ассортимента лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации.

Материалы и методы: анализ проведен на основе данных государственного реестра лекарственных средств по состоянию на июнь 2021 г. и действующих нормативных правовых актов, регламентирующих номенклатуру лекарственных средств.

Результаты: представлены результаты анализа ассортимента зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных средств по следующим параметрам: международные непатентованные наименования, торговые наименования, группы анатомо-терапевтической химической классификации, лекарственные формы, пути введения, первичная и вторичная упаковка, условия хранения, сроки годности. Проведенный нами анализ показал, что ассортимент лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации, насчитывает более 19 тыс. позиций, большинство из которых произведено в Российской Федерации. Преобладают противомикробные лекарственные препараты для системного использования, препараты для лечения заболеваний нервной и сердечнососудистой систем. Наиболее распространенными лекарственными формами являются таблетки, первичной упаковкой — флаконы. Среди режимов хранения превалируют температурные интервалы 15–25 и 2–8 °C. Около половины всех включенных в реестр лекарственных средств имеют срок годности 3 года.

Выводы: представленная в статье информация может быть учтена при унификации подходов к ведению государственного реестра лекарственных средств, в том числе в процессе создания соответствующих справочников, а также использована разработчиками и производителями лекарственных средств при подготовке к экспертизе и регистрации лекарственных препаратов и формировании регистрационных досье.

Доклинические исследования 

90-109 145
Аннотация

Генотоксические поражения рассматриваются не только как причина наследственной и онкологической патологий, но и как наиболее общий фактор, играющий существенную роль в этиопатологии сердечно-сосудистых, нейродегенеративных заболеваний, репродуктивных потерь, бесплодия и старения. Это определяет необходимость тщательного контроля за распространением потенциальных генотоксикантов, в том числе среди лекарственных средств (ЛС), как группы соединений, направленно и регулярно используемых человеком. Оценка генотоксичности является неотъемлемым элементом в системе доклинических исследований безопасности ЛС. Цель работы — анализ современного состояния и возможных путей решения методологических и регуляторных проблем в области генотоксикологии для надлежащего проведения доклинических исследований безопасности лекарственных средств. В работе обобщены сведения о фундаментальных представлениях, составивших базу для развития современной генетической токсикологии, рассмотрена история развития исследований, направленных на выявление мутагенных, кластогенных и анеугенных эффектов. Проанализированы регуляторные аспекты генотоксикологических исследований ЛС, рассмотрены вопросы совершенствования стратегии проведения тестирования на генотоксичность. Представлены сведения о тестах на генотоксичность, регламентированных для ЛС, рекомендации по выбору взаимозаменяемых тестов в зависимости от особенностей конкретного исследования. Проведен сравнительный анализ преимуществ и недостатков тестов. Подчеркнуто, что исследование каждого ЛС является самостоятельной научной задачей. Обсуждены вопросы интерпретации и трактовки результатов, предиктивность генотоксикологических исследований для прогноза потенциальной канцерогенности. Даны предложения по совершенствованию стратегии оценки генотоксичности ЛС, в частности рассмотрены возможности ее частичного совмещения с исследованиями по общей токсичности. Подчеркнута необходимость разработки методов регистрации генотоксических событий в генеративных клетках, оценены перспективы внедрения новых тестов, рассмотрены направления фундаментальных и поисковых исследований в области лекарственной генотоксикологии.

Экспертное мнение 

110-111 187
Аннотация

При составлении нормативной документации на лекарственные препараты для парентерального применения и фармацевтические субстанции, предназначенные для их производства, обязательным требованием является включение показателя, нормирующего содержание пирогенных примесей, — «Бактериальные эндотоксины». Экспертами ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России предложены рекомендации по расчету и выбору нормы предельного содержания бактериальных эндотоксинов, что позволит заявителям включать в проекты нормативных документов корректные требования по предельному содержанию бактериальных эндотоксинов в лекарственных средствах. Представленный алгоритм выбора норм позволит в максимальной степени снизить риск пирогенных реакций у пациентов и обеспечить безопасность применения лекарственных препаратов.



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1991-2919 (Print)
ISSN 2619-1172 (Online)