Метод ЯМР в отечественной и зарубежных фармакопеях для оценки качества лекарственных средств

Изучение опыта различных национальных и мировых фармакопей в области применения метода спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) при контроле качества лекарственных средств актуально ввиду разработки фармакопеи Евразийского экономического союза, а также с учетом политики гармонизации отечественной и международных фармакопей. Цель работы — проведение сравнительного анализа перечня показателей качества лекарственных средств, оцениваемых методом ЯМР, в отечественной и зарубежных фармакопеях. В обзоре обобщен опыт национальных и мировых фармакопей в области применения метода ЯМР при контроле качества лекарственных средств и аттестации фармакопейных стандартных образцов. Проанализированы следующие показатели, оцениваемые данным методом: подтверждение подлинности действующего вещества, определение состава соединений нестехиометрического строения и средней длины полимерной цепи в полимерах и блок-сополимерах, определение абсолютного содержания действующего вещества в лекарственном средстве, идентификация и количественное определение примесей, полиморфизм и кристалличность. Показано, что в области внедрения метода ЯМР в фармакопейный анализ лидируют Фармакопея США и Японская фармакопея. Отмечена положительная динамика внедрения метода ЯМР в Государственной фармакопее Российской Федерации. Показана необходимость внесения изменений в общие фармакопейные статьи «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса» и «Стандартные образцы» Государственной фармакопеи Российской Федерации XIV изд. в рамках гармонизации отечественной фармакопеи с Фармакопеей Евразийского экономического союза и Европейской фармакопеей. Эти изменения заключаются в декларировании возможности прямого способа установления подлинности вещества путем комплексного анализа спектральных данных ЯМР без сравнения спектров испытуемого и стандартных образцов. При аттестации фармакопейных стандартных образцов метод ЯМР необходимо включить в перечень абсолютных методов определения чистоты химических первичных стандартных образцов.

1. Shu C-H, Wen BJ, Lin KJ. Monitoring the polysaccharide quality of Agaricus blazei in submerged culture by examining molecular weight distribution and TNF-alpha release capability of macrophage cell line RAW 264.7. Biotechnol Lett. 2004;26(4):2061–4.

2. Olafsdottir ES, Omarsdottir S, Paulsen BS, Wagner H. Immunologically active O6-branched (1→3)-β-glucan from the lichen Thamnolia vermicularis var. subuliformis. Phytomedicine. 2003;10(4):318–24. https://doi.org/10.1078/094471103322004811

3. Cozzolino R, Malvagna P, Spina E, Giori A, Fuzzati N, Anelli A, et al. Structural analysis of the polysaccharides from Echinacea angustifolia radix. Carbohydr Polym. 2006;65(3):263–72. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2006.01.012

4. Cheng HN, Neiss TG. Solution NMR spectroscopy of food polysaccharides. Polym Rev. 2012;52(2):81–114. https://doi.org/10.1080/15583724.2012.668154

5. Westphal M, James MFM, Kozek-Langenecker S, Stocker R, Guidet B, Van Aken H. Hydroxyethyl starches: different products — different effects. Anesthesiology. 2009;111(1):187–202. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181a7ec82

6. Yuruk K, Almac E, Ince C. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation. Transfus Altern Transfus Med. 2007;3(9):164–72. https://doi.org/10.1111/j.1778-428X.2007.00076.x

7. Lane DA, Lindahl U, eds. Heparin: chemical and biological properties. In: Clinical applications. Boca Raton, Florida: CRC Press; 1989.

8. Guerrini M, Becatti D, Shriver Z, Naggi A, Viswanathan K, Bisio A, et al. Oversulfated chondroitin sulfate is a contaminant in heparin associated with adverse clinical events. Nat Biotechnol. 2008;26(6):669–75. https://doi.org/10.1038/nbt1407

9. Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganguly T, Elankumaran S, Smith S, Pelzer K, et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. N Engl J Med. 2008;358(23):2457– 67. https://doi.org/10.1056/nejmoa0803200

10. Censi R, Di Martino P. Polymorph impact on the bioavailability and stability of poorly soluble drugs. Molecules. 2015;20(10):18759–76. https://doi.org/10.3390/molecules201018759

11. Singhal D, Curatolo W. Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective. Adv Drug Deliv Rev. 2004;56(3):335–47. https://doi.org/10.1016/j.addr.2003.10.008

12. Zhou Y, Wang J, Xiao Y, Wang T, Huang X. The effects of polymorphism on physicochemical properties and pharmacodynamics of solid drugs. Curr Pharm Des. 2018;24(21):2375–82. https://doi.org/10.2174/1381612824666180515155425

13. Смирнова ИГ, Гильдеева ГН, Чистяков ВВ. Анализ кристаллической и пространственной структуры лекарственных веществ. Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2012;53(4):234–40.

14. Brittain HG, ed. Polymorphism in pharmaceutical solids. New York: Marcel Dekker; 1999.

15. Desiraju GR. Supramolecular synthons in crystal engineering — a new organic synthesis. Angew Chem Int Ed Engl. 1995;34(21):2311–27. https://doi.org/10.1002/anie.199523111

16. Reddy DS, Ovchinnikov YE, Shishkin OV, Struchkov YT, Desiraju GR. Supramolecular synthons in crystal engineering. 3. Solid state architecture and synthon robustness in some 2,3-dicyano-5,6-dichloro-1,4-dialkoxybenzenes. J Am Chem Soc. 1996;118(17):4085–9. https://doi.org/10.1021/ja953372u

17. Serezhkin VN, Serezhkina LB. New criterion for conformational polymorphism. Crystallogr Rep. 2012;57(1):33– 42. https://doi.org/10.1134/S1063774511030291

18. Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Яшкир ВА, Осинцева ЕВ. Возможности использования метода ядерного магнитного резонанса при аттестации стандартных образцов. Стандартные образцы. 2014;(2):19–25.

19. Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Крылов ВИ, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики определения молярного замещения гидроксиэтилкрахмалов методом 1 Н ЯМР-спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(4):47–51. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2016-50-4-47-51 https://doi.org/10.1007/s11094-016-1435-9

20. Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Крылов ВИ, Кутин АА, Жуков ЕА, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики определения аминокислотного состава фармацевтической субстанции «Глатирамера ацетат» методом 13 C ЯМР-спектроскопии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2017;7(3):175–81.

21. Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Крылов ВИ, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики определения средней молекулярной массы декстранов методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(9):60–3. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-9-60-63

22. Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Крылов ВИ, Дерябин АС, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики подтверждения подлинности фармацевтической субстанции «Бусерелина ацетат» методом ЯМР-спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(2):48–53. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-2-48-53

23. Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Крылов ВИ, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики количественного определения трифторацетатов в фармацевтической субстанции «глатирамера ацетат» методом 19 F ЯМР-спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(7):61–4. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-7-61-64

24. Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Лутцева АИ. Разработка методик подтверждения подлинности фармацевтических субстанций трипторелина ацетат и гозерелина ацетат методом ЯМР-спектроскопии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):54– 63. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-54-63

25. Kuz’mina NE, Moiseev SV, Khorolskiy MD, Lutceva AI. Development and validation of 2-azaspiro [4,5] decan-3-one (impurity A) in gabapentin determination method using qNMR spectroscopy. Molecules. 2021;26(6):1656. https://doi.org/10.3390/molecules26061656