С 30 марта 2021 г. ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России возглавила Валентина КОСЕНКО, которая с 2004 г. работала в Росздравнадзоре: сначала главой Управления организации госконтроля качества медицинской продукции, а затем – заместителем руководителя. Имея колоссальный опыт работы на региональном и федеральном уровнях, Валентина Владимировна дала понять, что она – человек с собственной выработанной годами идеологией и своим взглядом на существующие проблемы, и сразу же взяла очень высокую планку.

Публикуемое интервью – первое, которое она дала в этой должности.

 Анализ подгрупп пациентов играет важную роль в интерпретации результатов подтверждающих клинических исследований и в большинстве случаев обязателен к выполнению. Целью анализа является оценка согласованности (гетерогенности) терапевтического эффекта в подгруппах пациентов, выделенных на основании  демографических характеристик, стадии и степени тяжести основного  заболевания, наличия определенной генетической мутации и др. Однако существующие методологические проблемы (проблема  множественных сравнений, случайные различия между подгруппами и т.д.) затрудняют его проведение и часто приводят к спорным выводам.  Цель работы — анализ и систематизация подходов зарубежных  регуляторных органов к оценке подгрупп в подтверждающих  клинических исследованиях, формирование научно обоснованных  требований к ее выполнению и интерпретации результатов спонсорами клинических исследований и экспертами при проведении экспертизы  отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов с целью их регистрации по национальным  правилам и по правилам Евразийского экономического союза. В работе  рассмотрены цели проведения анализа подгрупп и статистические  подходы к его выполнению, приведены примеры такого анализа из регуляторной практики. Описаны подходы к интерпретации анализа подгрупп в зависимости от наличия или отсутствия доказательства  основной гипотезы исследования, характера обнаруженных  гетерогенных эффектов исследуемого препарата в подгруппах и выбора  самих подгрупп. Освещены проблемные аспекты анализа подгрупп, возможные противоречия интерпретации полученных результатов,  регуляторные ожидания. Представленные рекомендации могут быть  использованы экспертами при проведении экспертизы  отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного  препарата, а также разработчиками лекарственных средств при подготовке протоколов и отчетов клинических исследований.  

Сахарный диабет представляет собой значимую проблему общественного здравоохранения, является одним из основных хронических неинфекционных заболеваний. Длительность лечения, поэтапность и необходимость индивидуального подхода при проведении терапии сахарного диабета ставят серьезные задачи перед разработчиками новых препаратов. На территории Европейского союза с 2005 г. действует централизованная процедура регистрации новых гипогликемических препаратов, что обеспечивает единство подходов к оценке их эффективности и безопасности. Цель работы – анализ актуальных требований к планированию клинических исследований гипогликемических препаратов, содержащих новые действующие вещества (исключая препараты инсулина). Рекомендации Консенсуса Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) и Американской диабетической ассоциации (ADA) по диагностике и лечению сахарного диабета 2 типа 2019 г. предлагают пошаговый подход к интенсификации терапии для достижения гликемической цели, который учитывает наличие у пациента сердечно-сосудистых и других заболеваний, функциональных особенностей организма. На основании проведенного анализа документов EASD/ADA и научной литературы предложены рекомендации по основным принципам планирования и проведения клинических исследований на завершающих этапах разработки гипогликемических лекарственных препаратов. Описаны новые подходы к проведению клинических исследований, позволяющие наиболее достоверно оценить эффективность терапии. Стратегия оценки терапевтического эффекта препарата должна быть тщательно спланирована, обоснована, отражена в переменных интереса, дизайне клинического исследования и статистическом анализе его результатов. Основным критерием эффективности в подтверждающих клинических исследованиях гипогликемических лекарственных препаратов должна быть демонстрация преимуществ в отношении улучшения контроля гликемии. В качестве вторичной конечной точки может рассматриваться влияние препарата на массу тела. Обязательным требованием является подтверждение сердечно-сосудистой безопасности препарата и возможные дополнительные преимущества в отношении уменьшения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В протоколе клинического исследования требуется представить определение интеркуррентных событий и гипогликемии. Всестороннее изучение безопасности нового гипогликемического препарата должно включать выявление предполагаемых или известных эффектов соответствующего класса лекарственных препаратов. Представленные рекомендации могут использоваться разработчиками лекарственных препаратов, а также экспертами, осуществляющими оценку программы клинической разработки гипогликемических препаратов и экспертизу с целью регистрации. 

Актуальность проводимых исследований обусловлена необходимостью унификации методов, применяемых для установления подлинности и количественного определения антраценпроизводных соединений в ряду от фармацевтической субстанции растительного происхождения до лекарственных препаратов растительного происхождения. Цель работы: на основе обзора зарубежных и отечественных стандартов качества выявить наиболее специфичные и чувствительные методы анализа лекарственных средств растительного происхождения, содержащих антраценпроизводные. В результате сравнительного анализа требований разделов «Идентификация», «Определение основных групп биологически активных веществ» и «Количественное определение» статей отечественной и зарубежных фармакопей на фармацевтические субстанции и лекарственные препараты растительного происхождения, содержащих антраценпроизводные соединения, показано, что основным методом установления подлинности (идентификации) является метод тонкослойной хроматографии, а количественного определения – спектрофотометрический метод. Принцип сквозной стандартизации прослеживается в отечественных стандартах качества в методиках определения антраценпроизводных соединений в фармацевтических субстанциях и в лекарственных препаратах, полученных на их основе. В результате проведенного сравнительного анализа требований зарубежных и отечественных стандартов качества на лекарственные средства растительного происхождения, содержащие антраценпроизводные соединения, выявлена целесообразность разработки общих фармакопейных статей «Методы качественного анализа антраценпроизводных соединений в лекарственных средствах растительного происхождения» и «Методы количественного определения антраценпроизводных соединений в лекарственных средствах растительного происхождения».

Согласно Государственной фармакопее Российской Федерации XIV изд. имплантаты являются стерильной лекарственной формой, для которой обязательным является контроль пирогенности. Однако особенности выполнения анализа для данной лекарственной формы в отечественной фармакопее не описаны.

Цель работы: разработать методику определения содержания бактериальных эндотоксинов (БЭ) с помощью ЛАЛ-теста в имплантатах на примере гормонального препарата с активным веществом гозерелин.

Материалы и методы: выполняли процесс экстракции БЭ с поверхности имплантата в водную среду и определяли содержание БЭ в смыве турбидиметрическим кинетическим методом. Затем имплантат растворяли в диметилсульфоксиде и оценивали наличие БЭ в полученном растворе гозерелина с помощью гель-тромб теста.

Результаты: на основании существующих в отечественной и зарубежной фармакопейной практике подходов к определению пирогенных примесей в гормональных имплантатах предложено два способа предварительной подготовки образцов для последующего определения содержания БЭ (в смыве и в растворе имплантата). Установлено, что содержание БЭ в водном смыве не превышает 0,01 ЕЭ/мл и составляет менее 0,07 ЕЭ на имплантат. Содержание БЭ в растворе имплантата составило менее 8,3 ЕЭ на 1 мг гозерелина, что почти в 11 раз меньше теоретически рассчитанной нормы.

Выводы: разработаны две методики определения БЭ в имплантатах гормональных препаратов с помощью ЛАЛ-теста, пригодные для включения в нормативную документацию. Первая методика предусматривает испытание водного смыва с поверхности имплантата с нормой предельного содержания БЭ «не более 20 ЕЭ/изделие». Вторая методика основана на полном растворении имплантата в диметилсульфоксиде с нормой «не более 97,22 ЕЭ на 1 мг гозерелина».

Арбутин – основное действующее вещество многих лекарственных растительных препаратов, обладающих диуретическим, антимикробным, бактерицидным и антиоксидантным действием. Часто эти препараты представляют собой сборы, то есть смеси нескольких видов лекарственного растительного сырья. Подходы к стандартизации таких препаратов могут существенно различаться.

Цель работы: сравнение аналитических методик количественного определения арбутина, используемых для стандартизации арбутинсодержащих лекарственных растительных препаратов.

Материалы и методы: объектами исследования служили однокомпонентный лекарственный растительный препарат – Толокнянки обыкновенной листья, и многокомпонентный – Бруснивер^® (сбор растительный, порошок). Исследования проводились методами титриметрии, спектрофотометрии в УФ- и видимой области спектра и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Результаты: проведена сравнительная оценка пяти методик количественного определения арбутина, включенных в фармакопейные статьи и нормативную документацию на арбутинсодержащие препараты.

Выводы: установлено, что рассмотренные методики анализа не могут использоваться как альтернативные, нормы содержания арбутина должны быть установлены в условиях каждой конкретной методики. Йодометрическая методика является наиболее трудоемкой и времязатратной, определение конечной точки титрования является субъективным. Спектрофотометрические методики позволяют проводить испытания без использования стандартного образца арбутина и могут давать завышенные результаты по сравнению с титриметрической и ВЭЖХ-методиками. ВЭЖХ-методики являются более селективными, однако требуют использования стандартных образцов. Для целей контроля качества лекарственных растительных препаратов могут быть рекомендованы методики ВЭЖХ и спектрофотометрии в видимой области; титриметрическая методика рекомендуется к замене.

Качество питательных сред, которое зависит в большой степени от ростовых свойств каждой используемой в испытании питательной среды, определяет достоверность и корректность получаемых результатов при анализе лекарственных средств микробиологическими методами. Процедура приготовления питательной среды достаточно трудоемка и включает в себя несколько этапов: последовательное растворение ингредиентов в точном соответствии с рецептурой (качественный и количественный состав), стерилизацию, корректировку рН среды, проверку ростовых свойств, поэтому важно установить стабильность каждой конкретной питательной среды.

Цель работы: изучение ростовых свойств питательных сред, приготовленных в лаборатории из сухой смеси, и оценка их стабильности при длительном хранении.

Материалы и методы: для проведения испытания по оценке стабильности питательных сред использовали приготовленные в лаборатории жидкую тиогликолевую среду и жидкую соево-казеиновую среду. Ростовые свойства тиогликолевой среды определяли с помощью тест-микроорганизмов Bacillus subtilis АТСС 6633, Clostridium sporogenes АТСС 19404, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Staphylococcus aureus АТСС 6538; соево-казеиновой среды — Aspergillus brasiliensis АТСС 16404, Candida albicans АТСС 10231, Bacillus subtilis АТСС 6633. Изучение стабильности проводили в течение 6 месяцев, оценивая изменение внешнего вида и ростовых свойств. Испытуемые среды хранились при комнатной температуре и в холодильной камере при температуре 2–8 °С.

Результаты: на приготовленной тиогликолевой среде через 3 месяца независимо от условий хранения не отмечен рост анаэробного микроорганизма Clostridium sporogenes, в дальнейшем не наблюдался рост грамположительных микроорганизмов Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus, которые более чувствительны к условиям хранения приготовленной питательной среды, чем Pseudomonas aeruginosa. Ростовые свойства приготовленной в лаборатории соево-казеиновой среды в течение 6 месяцев хранения не изменились.

Выводы: тиогликолевая среда, приготовленная из сухой смеси, стабильна и сохраняет свои ростовые свойства не более двух месяцев при хранении в холодильной камере при температуре 2–8 °C. Соево-казеиновая среда может оставаться стабильной в течение 6 месяцев как при комнатной температуре, так и при хранении в холодильной камере.

Вычисление средней смертельной (ЛД₅₀) и минимальной смертельной (ЛД₁₀) дозы является необходимым при исследовании острой токсичности лекарственных средств, а также при определении специфической активности некоторых из них. Цель работы – разработка способа применения программы CombiStats для вычисления ЛД₅₀ и ЛД₁₀ лекарственных средств. Предложен пошаговый алгоритм обработки результатов биологического испытания с использованием биометрического программного обеспечения CombiStats (модель «Определение средней эффективной дозы», пробит-анализ) с преобразованием доз в простые дроби (доли от максимальной дозы) для вычисления ЛД₅₀ и ЛД₁₀. Проведено сравнение результатов вычисления ЛД₅₀ и ЛД₁₀, полученных при помощи программы CombiStats и с использованием электронных таблиц по методу Блисса–Миллера–Тейнтера–Прозоровского, описанному в Государственной фармакопее Российской Федерации (ОФС.1.1.0014.15). Показано, что использование CombiStats имеет в некоторых случаях преимущество перед использованием фармакопейного метода.