Определение пирогенных примесей в гормональных имплантатах с помощью ЛАЛ-теста

Согласно Государственной фармакопее Российской Федерации XIV изд. имплантаты являются стерильной лекарственной формой, для которой обязательным является контроль пирогенности. Однако особенности выполнения анализа для данной лекарственной формы в отечественной фармакопее не описаны.

Цель работы: разработать методику определения содержания бактериальных эндотоксинов (БЭ) с помощью ЛАЛ-теста в имплантатах на примере гормонального препарата с активным веществом гозерелин.

Материалы и методы: выполняли процесс экстракции БЭ с поверхности имплантата в водную среду и определяли содержание БЭ в смыве турбидиметрическим кинетическим методом. Затем имплантат растворяли в диметилсульфоксиде и оценивали наличие БЭ в полученном растворе гозерелина с помощью гель-тромб теста.

Результаты: на основании существующих в отечественной и зарубежной фармакопейной практике подходов к определению пирогенных примесей в гормональных имплантатах предложено два способа предварительной подготовки образцов для последующего определения содержания БЭ (в смыве и в растворе имплантата). Установлено, что содержание БЭ в водном смыве не превышает 0,01 ЕЭ/мл и составляет менее 0,07 ЕЭ на имплантат. Содержание БЭ в растворе имплантата составило менее 8,3 ЕЭ на 1 мг гозерелина, что почти в 11 раз меньше теоретически рассчитанной нормы.

Выводы: разработаны две методики определения БЭ в имплантатах гормональных препаратов с помощью ЛАЛ-теста, пригодные для включения в нормативную документацию. Первая методика предусматривает испытание водного смыва с поверхности имплантата с нормой предельного содержания БЭ «не более 20 ЕЭ/изделие». Вторая методика основана на полном растворении имплантата в диметилсульфоксиде с нормой «не более 97,22 ЕЭ на 1 мг гозерелина».

1. Ouédraogo M, Semdé R, Somé TI, Ouédraogo M, Ouédraogo R, Henschel V, et al. Development of an in vitro endotoxin test for monoolein–water liquid crystalline gel for use as an implant. Trop J Pharm Res. 2009;8(6):501–8.

2. Сунь В, Чжан С, Ван Т, Лэн Г, Сунь К, Ли Ю, Лиу В. Фармацевтические композиции микросфер гозерелина с пролонгированным высвобождением. Патент Российской Федерации № 2694901C2; 2014.

3. Бикбов ММ, Файзрахманов РР, Арслангареева ИИ, Салаватова ВФ, Павловский ОА. Особенности действия импланта с дексаметазоном при окклюзии вен сетчатки. Офтальмохирургия. 2018;(2):46–50. https://doi.org/10.25276/0235-4160-2018-2-46-50

4. Пустотина ОА. Чистогестагенная имплантационная контрацепция (обзор международных клинических рекомендаций). Медицинский Совет. 2015;(XX):5–6.

5. Stewart SA, Domínguez-Robles J, Donnelly R, Larrañeta E. Implantable polymeric drug delivery devices: Classification, manufacture, materials, and clinical applications. Polymers (Basel). 2018;10(12):1379. https://doi.org/10.3390/polym10121379

6. Rajgor N, Bhaskar V, Patel M. Implantable drug delivery systems: An overview. Syst Rev Pharm. 2011;2(2):91–5.

7. Mazzotti F, Beuttler J, Zeller R, Fink U, Schindler S, Wendel A, et al. In vitro pyrogen test – a new test method for solid medical devices. J Biomed Mater Res A. 2007;80(2):276–82. https://doi.org/10.1002/jbm.a.30922

8. Wallin RF. A practical guide to ISO 10993-11: Systemic Effects. Medical Device and Diagnostic Industry Magazine, July 1998.

9. Allen D, Clippinger A, Morefield S, Casey W, Ghosh C, Goode J, Brown J. Using the Monocyte Activation Test for medical devices. NICEATM poster: SOT 2019 Annual Meeting.

10. Borton LK, Coleman KP. Material-mediated pyrogens in medical devices: Applicability of the in vitro Monocyte Activation Test. ALTEX. 2018;35(4):453–63. https://doi.org/10.14573/altex.1709221

11. Silva C, Oliveira C, Carneiro P, Marengo E, Mattos K, Almeida R, et al. Alternative methods for the detection of pyrogens in products and environment subject to public health surveillance: advances and perspectives in Brazil based on the international recognition of the Monocyte Activation. Vigil Sanit Debate. 2018;6(1):137–49. https://doi.org/10.22239/2317-269x.01082

12. Stang K, Fennrich S, Krajewski S, Stoppelkamp S, Burgener IA, Wendel HP, Post M. Highly sensitive pyrogen detection on medical devices by the monocyte activation test. J Mater Sci: Mater Med. 2014;25(4):1065–75. https://doi.org/10.1007/s10856-013-5136-6

13. Williams KL, ed. Endotoxins. Pyrogens, LAL Testing and Depyrogenation. 3rd ed. New York: CRC Press; 2007.

14. Шаповалова ОВ, Долгова ГВ, Неугодова НП, Сапожникова ГА. Использование органических растворителей для определения показателя «Бактериальные эндотоксины» в фармацевтических субстанциях, нерастворимых в воде. Антибиотики и химиотерапия. 2013;58(9–10):41–4.