Рекомендации по программе клинических исследований лекарственных препаратов для профилактики и лечения сахарного диабета

Сахарный диабет представляет собой значимую проблему общественного здравоохранения, является одним из основных хронических неинфекционных заболеваний. Длительность лечения, поэтапность и необходимость индивидуального подхода при проведении терапии сахарного диабета ставят серьезные задачи перед разработчиками новых препаратов. На территории Европейского союза с 2005 г. действует централизованная процедура регистрации новых гипогликемических препаратов, что обеспечивает единство подходов к оценке их эффективности и безопасности. Цель работы – анализ актуальных требований к планированию клинических исследований гипогликемических препаратов, содержащих новые действующие вещества (исключая препараты инсулина). Рекомендации Консенсуса Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) и Американской диабетической ассоциации (ADA) по диагностике и лечению сахарного диабета 2 типа 2019 г. предлагают пошаговый подход к интенсификации терапии для достижения гликемической цели, который учитывает наличие у пациента сердечно-сосудистых и других заболеваний, функциональных особенностей организма. На основании проведенного анализа документов EASD/ADA и научной литературы предложены рекомендации по основным принципам планирования и проведения клинических исследований на завершающих этапах разработки гипогликемических лекарственных препаратов. Описаны новые подходы к проведению клинических исследований, позволяющие наиболее достоверно оценить эффективность терапии. Стратегия оценки терапевтического эффекта препарата должна быть тщательно спланирована, обоснована, отражена в переменных интереса, дизайне клинического исследования и статистическом анализе его результатов. Основным критерием эффективности в подтверждающих клинических исследованиях гипогликемических лекарственных препаратов должна быть демонстрация преимуществ в отношении улучшения контроля гликемии. В качестве вторичной конечной точки может рассматриваться влияние препарата на массу тела. Обязательным требованием является подтверждение сердечно-сосудистой безопасности препарата и возможные дополнительные преимущества в отношении уменьшения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В протоколе клинического исследования требуется представить определение интеркуррентных событий и гипогликемии. Всестороннее изучение безопасности нового гипогликемического препарата должно включать выявление предполагаемых или известных эффектов соответствующего класса лекарственных препаратов. Представленные рекомендации могут использоваться разработчиками лекарственных препаратов, а также экспертами, осуществляющими оценку программы клинической разработки гипогликемических препаратов и экспертизу с целью регистрации. 

1. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N, Colagiuric S. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107843

2. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Викулова ОК, Железнякова АВ, Исаков МА. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017. Сахарный диабет. 2018;21(3):144–59. https://doi.org/10.14341/DM9686

3. American Diabetes Association. 9. Cardiovascular disease and risk management: Standards of medical care in diabetes–2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S86–S104. https://doi.org/10.2337/dc18-S009

4. Sharma A, Green JB, Dunning A, Lokhnygina Yu, Al-Khatib SM, Lopes RD, et al. Сauses of death in a contemporary cohort of patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: insights from the TECOS trial. Diabetes Care. 2017;40(12):1763–70. https://doi.org/10.2337/dc17-1091

5. Ismail-Beigi F. Action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial – clinical implications. Clin Chem. 2011;57(2):261–3. https://doi.org/10.1373/clinchem.2010.148288

6. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, Buse J, Deedwania P, Gale EAM, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. Diabetes Care. 2009;32(1):187–92. https://doi.org/10.2337/dc08-9026

7. McMurray JJ, Gerstein HC, Holman RR, Pfeffer MA. Heart failure: a cardiovascular outcome in diabetes that can no longer be ignored. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(10):843–51. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70031-2

8. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, et al. 2019 Update to: management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487–93. https://doi.org/10.2337/dci19-0066

9. Blind E, Janssen H, Dunder K, de Graeff PA. The European Medicines Agency’s approval of new medicines for type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2018;20(9):2059–63. https://doi.org/10.1111/dom.13349

10. Min T, Bain SC. Estimands in diabetes clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(3):181–3. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30407-3

11. Aroda VR, Saugstrup T, Buse JB, Donsmark M, Zacho J, Davies MJ. Incorporating and interpreting regulatory guidance on estimands in diabetes clinical trials: The PIONEER 1 randomized clinical trial as an example. Diabetes Obes Metab. 2019;21(10):2203–10. https://doi.org/10.1111/dom.13804

12. Pratley R, Amod A, Hoff ST, Kadowaki T, Lingvay I, Nauck M, et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019;394(10192):39–50. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31271-1

13. Bergenstal RM. Glycemic variability and diabetes complications: Does it matter? Simply put, there are better glycemic markers! Diabetes Care. 2015;38(8):1615–21. https://doi.org/10.2337/dc15-0099

14. Cantrell RA, Alatorre CI, Davis EJ, Zarotsky V, Le Nestour E, Cuyún Carter G, et al. A review of treatment response in type 2 diabetes: assessing the role of patient heterogeneity. Diabetes Obes Metab. 2010;12(10):845–57. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2010.01248.x

15. Gupta S, Jain U, Chauhan N. Laboratory Diagnosis of HbA1c: A review. J Nanomed Res. 2017;5(4):00120. https://doi.org/10.15406/jnmr.2017.05.00120

16. Siegmund T, Heinemann L, Kolassa R, Thomas A. Discrepancies between blood glucose and interstitial glucose—technological artifacts or physiology: implications for selection of theappropriate therapeutic target J Diabetes Sci Technol. 2017;11(4):766–72. https://doi.org/10.1177/1932296817699637

17. Cernea S, Dobreanu M. Diabetes and beta cell function: from mechanisms to evaluation and clinical implications. Biochem Med (Zagreb). 2013;23(3):266–80. https://doi.org/10.11613/BM.2013.033

18. Hartz JC, de Ferranti S, Gidding S. Hypertriglyceridemia in diabetes mellitus: implications for pediatric care. J Endocr Soc. 2018;2(6):497–512. https://doi.org/10.1210/js.2018-00079

19. Thomsen M, Varbo A, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Low nonfasting triglycerides and reduced all-cause mortality: a mendelian randomization study. Clin Chem. 2014;60(5):737–46. https://doi.org/10.1373/clinchem.2013.219881

20. Schnell O, Standl E, Catrinoiu D, Itzhak B, Lalic N, Rahelic D, et al. Report from the 4th Cardiovascular Outcome Trial (CVOT) Summit of the Diabetes & Cardiovascular Disease (D&CVD) EASD Study Group. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):30. https://doi.org/10.1186/s12933-019-0822-4

21. Cantrell RA, Alatorre CI, Davis EJ, Zarotsky V, Le Nestour E, Cuyún Carter G, et al. A review of treatment response in type 2 diabetes: assessing the role of patient heterogeneity. Diabetes Obes Metab. 2010;12(10):845–57. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2010.01248.x

22. Bailey CJ. Diabetes: insulin plus metformin for T2DM—are there benefits? Nat Rev Endocrinol. 2012;8(8):449–50. https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.106

23. Garvey WT, Birkenfeld AL, Dicker D, Mingrone G, Pedersen SD, Satylganova A, et al. Efficacy and safety of Liraglutide 3.0 mg in individuals with overweight or obesity and type 2 diabetes treated with basal insulin: The SCALE insulin randomized controlled trial. Diabetes Care. 2020;43(5):1085–93. https://doi.org/10.2337/dc19-1745

24. Yakaryılmaz FD, Öztürk ZA. Treatment of type 2 diabetes mellitus in the elderly. World J Diabetes. 2017;8(6):278–85. https://doi.org/10.4239/wjd.v8.i6.278

25. Reinehr T. Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. World J Diabetes. 2013;4(6):270–81. https://doi.org/10.4239/wjd.v4.i6.270