Лекарственные средства на основе циклоспорина: сравнительный анализ фармакопейных требований к качеству

ВВЕДЕНИЕ

Циклоспорин широко применяется при трансплантации органов, для лечения аутоиммунных заболеваний, а также в офтальмологии. Иммуносупрессивное действие циклоспорина было открыто в 1972 г. Это был первый препарат, способный подавить отторжение пересаженных органов без тяжелых побочных эффектов, который положил начало современной трансплантологии [1]. К настоящему времени количество трансплантаций почки, сердца, печени и легких, которые выполняются в мире ежегодно, превышает 150 000 [2]. Сохраняется значение циклоспорина для лечения аутоиммунных заболеваний [3], кроме того, он активно применяется в офтальмологической практике [4][5]. Согласно данным Global Market Insights¹ в 2025 г. мировой рынок циклоспорина продолжает расти, что связано как с востребованностью для клинического применения, так и с разработкой новых лекарственных форм (ЛФ) препарата, которые способствуют повышению его эффективности и уменьшению побочных эффектов.

Лекарственные препараты (ЛП) циклоспорина зарегистрированы в Российской Федерации в различных ЛФ: «раствор для приема внутрь», «капсулы», «капли глазные» и «концентрат для приготовления раствора для инфузий»; твердые капсулы, содержащие порошок, в Российской Федерации не зарегистрированы. Большинство ЛП циклоспорина (ЛФ для парентерального применения, жидкие ЛФ для приема внутрь, твердые ЛФ для приема внутрь с обычным высвобождением) включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП)² для медицинского применения.

Согласно данным Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС)³ в Российской Федерации по состоянию на июнь 2026 г. в реестр включены два производителя фармацевтической субстанции (ФС) циклоспорина (по 34 ст.)⁴, 1 из Индии и 1 из Китая, а также 4 ЛП в ЛФ «капсулы», которые представляют собой мягкие капсулы с жидким маслянистым содержимым (все препараты зарегистрированы в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС)⁵), 2 ЛП в ЛФ «раствор для приема внутрь» (зарегистрированы в ЕАЭС), 1 ЛП в ЛФ «концентрат для приготовления раствора для инфузий» (зарегистрирован в ЕАЭС), 2 ЛП в ЛФ «капли глазные» (1 из них зарегистрирован в ЕАЭС). В Российской Федерации наиболее часто применяют ЛФ циклоспорина для приема внутрь: мягкие капсулы и растворы для приема внутрь. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению на начальном этапе терапии для быстрого достижения эффекта назначают внутривенное введение препарата, а как только состояние пациента стабилизируется, переходят на пероральные формы циклоспорина с целью его длительного применения.

Препараты на основе циклоспорина относятся к IV классу по биофармацевтической системе классификаций (БКС)⁶. Разработка различных ЛФ циклоспорина обусловлена необходимостью преодолеть его плохую растворимость в воде, а также обеспечить стабильную концентрацию вещества в крови. ЛП циклоспорина в виде мягких капсул содержат концентрат, состоящий из циклоспорина, масляной основы и поверхностно-активных веществ. При контакте с жидкостью в желудке концентрат превращается в мельчайшие капли (микроэмульсию), что обеспечивает более высокую и предсказуемую биодоступность. Это так называемая «самоэмульгирующаяся система доставки лекарств (SEDDS или SMEDDS)» [6–8]. Раствор для приема внутрь — это альтернатива мягким капсулам, который содержит аналогичный концентрат для последующего формирования микроэмульсии в организме пациента [9]. Преимущество ЛФ «раствор для приема внутрь» заключается в том, что с помощью мерного шприца можно отмерить дозу до миллиграмма, что позволяет применять его у детей и пациентов с низким весом, когда стандартная дозировка капсулы (25, 50 или 100 мг) может быть слишком большой или неудобной для расчета дозы.

Поскольку в Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ) не включены фармакопейные статьи на ФС и ЛП циклоспорина, представляется актуальным провести сравнительный анализ и обобщить требования зарубежных фармакопей к контролю их качества. Как было указано ранее, в России основное количество зарегистрированных ЛП циклоспорина — это препараты для приема внутрь в форме мягких капсул и раствора для приема внутрь. В связи с этим целесообразно в первую очередь рассмотреть данную группу препаратов и сравнить предъявляемые к ним требования в зарубежных фармакопеях.

Цель работы — сравнительный анализ и обобщение требований зарубежных фармакопей к качеству лекарственных средств на основе циклоспорина (выбор показателей качества, нормативных требований, методов анализа) для подготовки рекомендаций по составлению национальной фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию циклоспорина и разработки соответствующих спецификаций на лекарственные препараты циклоспорина в лекарственных формах «капсулы» и «раствор для приема внутрь».

В работе использовали метод сравнительного информационно-аналитического исследования. Проведено изучение требований к качеству ФС циклоспорина, включенных в Европейскую фармакопею (Ph. Eur.), Британскую фармакопею (ВР), Фармакопею США (USP), Индийскую фармакопею (IP), Фармакопею Китайской Народной Республики (ChP), Японскую фармакопею (JP) и Международную фармакопею (IntPh); ЛП циклоспорина в ЛФ «раствор для приема внутрь», описанной в монографиях в ВР, USP, IP, ChP, и в ЛФ «капсулы», описанной в монографиях в ВР, USP, IP.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Фармакопейные требования к качеству фармацевтической субстанции циклоспорина

Циклоспорин (цикло[[(Е)-(2S, 3R, 4R)-3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)окт-6-еноил]-L-2-аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил-L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил]) представляет собой циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков (рис. 1), который вырабатывается в процессе ферментации грибом Beauveria nivea (O. Rostr.) Arx (или Tolypocladium inflatum W. Gams), с последующей очисткой субстанции от компонентов ферментационных сред, продуктов метаболизма, кристаллизацией и сушкой.

Источником получения циклоспорина (циклоспорина А) могут служить и некоторые другие виды грибов [11]. В зависимости от используемого вида и штамма гриба, а также метода ферментации выход циклоспорина может варьироваться [12].

В ГФ РФ фармакопейная статья на ФС циклоспорина отсутствует. В зарубежных фармакопеях ФС циклоспорина описана в монографиях USP⁷, BP⁸, Ph. Eur.⁹, IP¹⁰, ChP¹¹, JP¹² и IntPh¹³. Монографии Ph. Eur. и BP на ФС циклоспорина полностью гармонизированы. В Корейской фармакопее монография отсутствует.

Циклоспорин представляет собой белый или почти белый порошок (BP, Ph. Eur, IP, ChP, IntPh). ChP дополнительно приводит информацию об отсутствии запаха.

Циклоспорин практически не растворим в воде (Ph. Eur./BP, IP, ChP, JP, IntPh), легко растворим в безводном этаноле и метиленхлориде (Ph. Eur./BP, IntPh), очень легко растворим в метаноле, этаноле и ацетонитриле (JP, ChP), легко растворим в диэтиловом эфире (JP), этилацетате (ChP), растворим в ацетоне и эфире (ChP, IP); согласно IP, растворим в этаноле (95%), метаноле, хлороформе и дихлорметане, мало растворим в насыщенных углеводородах.

Для подтверждения подлинности субстанции фармакопеями предусмотрено использование одного метода или сочетания методов: инфракрасная спектрометрия (ИК-спектрометрия) (JP), ультрафиолетовая спектрометрия (УФ-спектрометрия) (IP), ИК-спектрометрия и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) (USP, Ph. Eur./BP). В ChP помимо ИК-спектрометрии и ВЭЖХ дополнительно приведена качественная реакция с калия перманганатом. IntPh предусматривает два варианта идентификации ФС: только с помощью ИК-спектрометрии либо сочетанием метода ВЭЖХ и качественной реакции с калия перманганатом.

В Ph. Eur./BP и IntPh предусмотрены контроль прозрачности и цветности раствора: 10% раствор субстанции должен быть прозрачным и интенсивность его окраски не должна превышать окраску эталона Y₅, BY₅ или R₇.

Контроль pH раствора циклоспорина не включен ни в одну из монографий зарубежных фармакопей.

Контроль оптического вращения предусмотрен в Ph. Eur./BP, ChP, JP и IntPh. Нормы разнятся: Ph. Eur./BP, JP и IntPh устанавливают нормы -193°…-185° (0,5% раствор в метаноле), тогда как в ChP указаны -192°…-182° (1,0% раствор в метаноле).

Оценка качества по содержанию родственных примесей согласно всем монографиям (USP, Ph. Eur./BP, IP, ChP, JP и IntPh) проводится методом ВЭЖХ, однако предусмотрены различные требования к контролю примесей.

Согласно USP, IP, ChP, JP и IntPh контролируются единичные неспецифицируемые примеси на уровне не более 0,7% и сумма всех примесей — не более 1,5%.

Следует отметить, что Ph. Eur. ранее (до 2021 г.), так же как USP, IP, ChP, JP и IntPh, нормировала любую единичную примесь на уровне «не более 0,7%» и сумму примесей с нормой «не более 1,5%». В настоящее время Ph. Eur. установила более жесткие нормы примесей (с издания 10.5), в рамках которых проводится определение как специфицированных (В, Е, G), так и неспецифицированных примесей (BP также гармонизировала требования по контролю примесей):

• сумма примесей В и Е — не более 0,5%;
• примесь G — не более 0,4%;
• любая другая примесь — для каждой не более 0,3%.

При этом предел суммы примесей установлен на уровне не более 1,5% и аналогичен норме, установленной USP, IP, ChP, JP и IntPh.

Условия хроматографирования (метод ВЭЖХ) во всех фармакопеях схожи: подвижная фаза, смесь растворителей, длина волны детектирования не отличаются, однако имеются незначительные отличия в размерах колонки, температуре и скорости потока (табл. 1).

Для идентификации примесей и оценки пригодности хроматографической системы в Ph. Eur./BP используется стандартный образец Ciclosporin for system suitability A CRS (Chemical Reference Standard, химический стандартный образец), содержащий примеси B, D, E и G, тогда как в USP и IntPh используется стандартный образец Cyclosporine Resolution Mixture RS (Reference Standard, стандартный образец), содержащий смесь двух компонентов: циклоспорина и циклоспорина U (в соотношении 100:1 (м/м)), применяемый только для оценки пригодности хроматографической системы.

В соответствии со способом получения циклоспорина примесь изоциклоспорин А (примесь С согласно Ph. Eur./BP) является и примесью процесса ферментации, и потенциальным продуктом деградации; примеси В, D, Е, F и G — технологическими примесями (табл. 2).

Монографиями USP, Ph. Eur./BP, IP, ChP, JP и IntPh предусмотрен контроль по показателю «Потеря в массе при высушивании» с критерием приемлемости «не более 2,0%».

Показатель «Бактериальные эндотоксины» нормируется в монографиях Ph. Eur./ВР и IntPh на уровне «не более 0,84 МЕ/мг». Однако в зарубежных фармакопеях отсутствует показатель «Микробиологическая чистота», который должен включаться в фармакопейные статьи на ФС в соответствии с ОФС «Субстанции для фармацевтического применения» ГФ РФ¹⁴.

Тяжелые металлы приведены в перечне показателей качества для ФС циклоспорина в IP, ChP, JP и IntPh. Норма одинакова, но выражена в различных единицах измерения: «не более 20 ppm» в IP и JP, «не более 0,002%» в ChP, «не более 20 мкг/г» в IntPh. В Ph. Eur./ВР и USP данный показатель в монографии уже не включен, поскольку предусматривается оценка элементных примесей в каждом конкретном случае.

Остаток при прокаливании нормируют только JP и IntPh с нормой «не более 0,1%» и «не более 1,0 мг/г» соответственно.

Количественное определение циклоспорина в фармацевтической субстанции осуществляют методом ВЭЖХ. Самую жесткую норму содержания циклоспорина устанавливает JP на уровне «не менее 98,5% и не более 101,5% циклоспорина в пересчете на сухое вещество». В USP и IP нижняя граница ниже: «не менее 97,0% и не более 101,5% циклоспорина в пересчете на сухое вещество». Еще более широкие нормы приведены в монографиях Ph. Eur./ВР и IntPh: «не менее 97,0% и не более 102,0% циклоспорина в пересчете на сухое вещество». ChP, в отличие от остальных фармакопей, определяет только нижнюю границу нормы: «не менее 98,5% циклоспорина в пересчете на сухое вещество».

Фармакопейные требования к качеству лекарственных препаратов циклоспорина

В ГФ РФ отсутствуют фармакопейные статьи на ЛП циклоспорина. В USP¹⁵, BP¹⁶, IP¹⁷ описаны препараты в ЛФ «капсулы» и «раствор для приема внутрь». В ВР¹⁸ дополнительно описана ЛФ «концентрат», а в ChP¹⁹ включена монография только на ЛФ «раствор для приема внутрь». В USP и IP в монографии на ЛФ «капсулы» в показателях качества «Растворение», «Содержание воды» и «Количественное определение» приведены различные методы испытания для мягких капсул с жидким содержимым и для твердых капсул, содержащих порошок. ЛФ «раствор для инъекций» описана в монографиях USP²⁰ и IP²¹, ЛФ «капли глазные» в монографиях ВР²² и IP²³.

Требования для препаратов циклоспорина в лекарственной форме «капсулы». Монография для ЛФ циклоспорина «капсулы» в IP практически полностью гармонизирована с USP, поэтому целесообразно рассматривать их требования к контролю качества совместно.

Описание содержимого капсул циклоспорина приводится только в ChP, где указано: «Прозрачная, светло-желтая или желтая масляная жидкость».

Для идентификации циклоспорина согласно USP и BP предусмотрен только метод ВЭЖХ, в IP предлагается комбинация методов тонкослойной хроматографии (ТСХ) и ВЭЖХ. Поскольку оценка только по времени удерживания (метод ВЭЖХ) в настоящее время не рассматривается как специфичная, можно рекомендовать включать в спецификации на ЛП циклоспорин в ЛФ «капсулы» для идентификации комбинацию двух методов определения, например ВЭЖХ и ТСХ²⁴.

Монографии USP/IP предусматривают испытание по показателю «Растворение». При этом для капсул с жидким содержимым и для капсул, содержащих порошок, предусмотрены различные методы анализа (табл. 3).

Общая фармакопейная статья (ОФС) «Растворе­ние для твердых дозированных лекарственных форм» ГФ РФ²⁶ и USP General Chapter <711> «Dissolution»²⁷ практически полностью гармонизированы, следовательно, можно рекомендовать учитывать подход USP при включении показателя «Растворение».

Показатель «Однородность единиц дозирования» включен только в монографию USP. При этом в монографии IP указано, что препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Капсулы», в которой предусмотрен обязательный контроль по данному показателю. Согласно USP General Chapter <905> «Uniformity of dosage units»²⁸ для мягких капсул, содержащих раствор, предусматривается либо метод прямого определения (метод 1), либо расчетно-массовый метод (метод 2), что полностью соответствует ОФС «Однородность дозирования» ГФ РФ²⁹.

Контроль родственных примесей для кап­сул циклоспорина предусмотрен только в ВР (метод ВЭЖХ). Монографии USP на ЛФ «капсулы» и «раствор для приема внутрь» не пересматривались с 2013 г., и, вероятно, поэтому в них не включено определение примесей.

BP нормирует содержание любой примеси на уровне «не более 0,7%» и суммы примесей с нормой «не более 1,5%». В монографии приведены относительные времена удерживания следующих примесей: примесь 1 — около 0,61; циклоспорин B — около 0,88; циклоспорин G — около 1,17; циклоспорин H — около 1,33; изоциклоспорин H (изомер циклоспорина H) — около 1,76; изоциклоспорин A (изомер циклоспорина А) — около 2,02. Согласно процессу производства ФС указанные примеси являются побочными продуктами ферментации и относятся к технологическим. Поскольку монография для циклоспорина в ЛФ «капсулы» последний раз обновлялась в 2018 г., установленные нормы и обозначения примесей соответствуют монографиям Ph. Eur./ВР на ФС циклоспорина в предыдущей редакции (действовавшей до 2021 г.)³⁰, в которой были приведены структурные отличия примесей от циклоспорина А: циклоспорин В в 7 положении имеет -L-Ala; у циклоспорина G в 7 положении находится -L-2-aminopentanoyl; циклоспорин Н в 5 положении имеет -D-MeVal. Структурные аналоги циклоспорина в настоящее время являются объектами биохимических и фармакологических исследований, например циклоспорин Н используется в генной инженерии [13].

Для оценки разделительной способности хроматографической системы используется раствор, содержащий Ciclosporin EPCRS (European Pharmacopoeia chemical reference standard, химический стандартный образец Европейской фармакопеи), подвергшийся обработке с целью образования соответствующих продуктов гидролиза.

Контроль родственных примесей является обязательным согласно ОФС «Лекарственные препараты» ГФ РФ³¹, поэтому можно рекомендовать подход ВР для включения показателя «Родственные примеси» в спецификации на ЛФ циклоспорина «капсулы».

В монографиях USP/IP предусмотрено определение содержания воды для капсул, содержащих порошок (с нормой «не более 3,5%»), и приведена ссылка на общую монографию³². В ВР контроль по данному показателю отсутствует.

Для показателя «Количественное определение» нормативные требования в фармакопеях различаются. В USP/IP установлена норма «от 90,0 до 110,0% от заявленного количества циклоспорина»; в ВP задан более узкий диапазон — «от 93,0 до 105,0% от заявленного количества циклоспорина», а также значительно отличается методика проведения анализа. Во всех монографиях для количественного определения предусмотрено использование метода ВЭЖХ с УФ-детектором, но с определенными отличиями в режиме элюирования, составе подвижной фазы и оборудовании (табл. 4).

Требования для препаратов в лекарственной форме «раствор для приема внутрь». Для идентификации циклоспорина согласно BP, USP и IP используется комбинация методов ТСХ и ВЭЖХ; в ChP — только ТСХ. Для спецификаций на препараты циклоспорина в ЛФ «раствор для приема внутрь» можно рекомендовать использовать комбинацию методов, например ТСХ и ВЭЖХ, поскольку оценка только по времени удерживания (только методом ВЭЖХ) в настоящее время не рассматривается как специфичная³³.

В связи с тем что циклоспорин плохо растворим в воде, в составе препаратов в ЛФ «раствор для приема внутрь» в качестве растворителя нередко используется этанол. В этом случае согласно монографии USP/IP и ChP предусматривают контроль по показателю «Содержание этанола» методом газовой хроматографии (ГХ) с нормой «80,0–120,0% от заявленного количества».

Показатели «Однородность единиц дозирования» и «Извлекаемый объем» включены только в монографию USP. Согласно требованиям ОФС «Растворы» ГФ РФ³⁴ и Решению Коллегии ЕЭК³⁵ в спецификации на ЛП циклоспорина в многодозовой упаковке необходимо включить контроль по показателю «Извлекаемый объем». При этом при наличии дозирующего устройства в комплекте с ЛП рекомендуется включить контроль по показателю «Однородность массы (объема) доз»³⁶. В монографии IP не перечислены эти показатели, а указано, что препарат должен также удовлетворять требованиям ОФС «Жидкие лекарственные формы для приема внутрь»³⁷.

Контроль родственных примесей для ЛФ циклоспорина «раствор для приема внутрь» предусмотрен только в ВР (метод ВЭЖХ). Нормы (содержание любой примеси на уровне «не более 0,7%» и суммы примесей с нормой «не более 1,5%») и метод анализа аналогичны описанным выше для ЛФ «капсулы».

Поскольку контроль родственных примесей является обязательным согласно ОФС «Лекарственные препараты» ГФ РФ³⁸, можно рекомендовать подход ВР для включения показателя «Родственные примеси» в спецификации на ЛП циклоспорина в ЛФ «раствор для приема внутрь».

Для показателя «Количественное определение» нормативные требования в монографиях фармакопей отличаются: в USP/IP, ChP устанавливаются нормы «от 90,0 до 110,0% от заявленного количества циклоспорина», в ВP задается более узкий диапазон — «от 92,0 до 105,0% от заявленного количества циклоспорина». Во всех монографиях для количественного определения используется метод ВЭЖХ с УФ-детектором, и определенными отличиями в режиме элюирования, составе подвижной фазы и оборудовании (табл. 5).

ВЫВОДЫ

В результате проведенного сравнительного анализа фармакопейных стандартов качества для ФС циклоспорина и препаратов в ЛФ «капсулы» и «раствор для приема внутрь» подготовлены рекомендации по составлению национальной фармакопейной статьи на ФС циклоспорина для включения в ГФ РФ и разработки соответствующих спецификаций на ЛП циклоспорина в ЛФ «капсулы» и «раствор для приема внутрь».

1. Установлено, что фармакопейная статья на ФС циклоспорина должна содержать показатели: «Описание»; «Растворимость»; «Идентификация» (например, методом ИК-спектрометрии как наиболее специфичным); «Прозрачность раствора»; «Цветность раствора»; «Удельное вращение»; «Родственные примеси»; «Потеря в массе при высушивании»; «Бактериальные эндотоксины»; «Тяжелые металлы», «Сульфатная зола» и «Количественное определение» (метод ВЭЖХ). В соответствии с требованиями ОФС «Субстанции для фармацевтического применения» ГФ РФ фармакопейная статья на ФС должна также содержать показатель «Микробиологическая чистота».

2. Для контроля количества примесей в ФС циклоспорина следует использовать наиболее современный подход, установленный в обновленной в 2021 г. монографии Ph. Eur. и в BP, в отличие от подходов USP, IP, ChP, JP и IntPh. В действующем издании Ph. Eur./BP нормируется содержание специфицируемых примесей (суммы примесей В и Е («не более 0,5%») и примеси G («не более 0,4%»)) и неспецифицируемых примесей (на уровне «не более 0,3%» для каждой, что строже по сравнению с нормой, приведенной в USP, IP, ChP, JP и IntPh). При этом монографии всех фармакопей устанавливают единую норму для суммы примесей — «не более 1,5%».

3. Определены примеси для ФС циклоспорина, относящиеся к технологическим примесям, образующимся в процессе ферментации, и продуктам деградации.

4. При подготовке спецификаций на ЛФ циклоспорина «капсулы» и «раствор для приема внутрь» для идентификации действующего вещества рекомендуется использовать комбинацию методов, например ВЭЖХ и ТСХ, поскольку оценка только по времени удерживания (метод ВЭЖХ) не рассматривается в настоящее время как специфичная.

5. Циклоспорин имеет низкую биодоступность, поэтому необходим контроль препаратов в ЛФ «капсулы» по показателю «Растворение», учитывая, что для капсул с жидким содержимым и для капсул, содержащих порошок, предусмотрены различные методы анализа согласно подходу USP/IP.

6. Для ЛФ циклоспорина «раствор для приема внутрь», учитывая подход USP/IP и ChP, при использовании этанола в качестве растворителя необходим контроль по показателю «Содержание этанола» методом ГХ.

7. Для ЛФ циклоспорина «капсулы» необходим контроль по показателю «Однородность единиц дозирования» методом прямого или расчетно-массового определения согласно требованиям монографий USP/IP и ОФС «Однородность дозирования» ГФ РФ.

8. Для препаратов циклоспорина в ЛФ «раствор для приема внутрь» в многодозовой упаковке рекомендуется включить контроль по показателю «Извлекаемый объем», а при наличии дозирующего устройства — по показателю «Однородность массы (объема) доз».

9. При подготовке спецификаций на ЛФ циклоспорина «капсулы» и «раствор для приема внутрь» для контроля родственных примесей рекомендуется придерживаться подхода ВР с нормированием содержания любой единичной примеси и суммы примесей.

10. Для ЛФ циклоспорина «капсулы» и «раствор для приема внутрь» обязателен контроль по показателю «Количественное определение» методом ВЭЖХ, учитывая подходы USP/IP и ВР.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.Н. Новиченко — идея исследования, ответственность за все аспекты работы и целостность всех частей рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; В.В. Акопова — сбор, систематизация, анализ и интерпретация нормативных документов, написание текста ру­кописи; П.А. Онисько — сбор, систематизация, анализ и интерпретация нормативных документов, написание текста рукописи.

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что не использовали генеративный ИИ при подготовке рукописи.

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Anastasia N. Novichenko conceptualized the study, oversaw all aspects of the work, ensured the integrity of all parts of the manuscript, and approved the final version of the manuscript for publication. Violetta V. Akopova collected, systematized, analyzed, and interpreted regulatory documents, and drafted the manuscript. Polina A. Onisko collected, systematized, analyzed, and interpreted regulatory documents, and drafted the manuscript.

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that they did not use generative artificial intelligence during the preparation of this manuscript.