К вопросу планирования размера выборки в исследованиях биоэквивалентности с позиции желаемой статистической мощности

ВВЕДЕНИЕ. Значимым элементом исследований биоэквивалентности (БЭ) in vivo является размер выборки (число добровольцев или целевых животных), алгоритм расчета которого не прописан в регуляторных документах. Увеличение размера выборки относительно минимально допустимого количества может быть неэтично и приводить к необоснованным финансовым затратам.

ЦЕЛЬ. Обзор научных подходов к обоснованию размера выборки при изучении биоэквивалентности с позиций желаемой статистической мощности и ретроспективная оценка собственных экспериментов для совершенствования планирования исследований такого рода.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В работе проанализированы регуляторные документы Евразийской экономической комиссии, Министерства сельского хозяйства Российской Федерации, научные публикации и иные источники, находящиеся в открытом доступе. На основе показателя внутрииндивидуальной вариабельности (CV_intra) при помощи программного обеспечения RStudio для фармакокинетических параметров максимальная концентрация (C_max) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) выполнена оценка статистической мощности проведенных исследований и расчет размера выборки, необходимого для достижения мощности не менее 80% (если такой уровень мощности не был достигнут).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Использование научно обоснованного подхода к оценке размера выборки с применением CV_intra (для исследований с перекрестным дизайном) или коэффициента общей вариабельности CV_total (в случае параллельного дизайна) ограничено отсутствием единого алгоритма расчета, а также недостаточностью доступных данных о выполненных ранее исследованиях БЭ. Ретроспективная оценка проведенных при нашем участии исследований БЭ выявила, что во многих случаях рекомендуемый уровень мощности не был достигнут. Для препаратов группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ) для медицинского применения у человека расчетный объем выборки составил до 100 человек и более, в отношении ветеринарных препаратов — от 14–18 до 50–80 животных.

ВЫВОДЫ. Для корректной оценки размера выборки при планировании клинических исследований препаратов НМГ, возможно являющихся высоковариабельными, целесообразно накопление данных по параметру CV_intra и рассмотрение двухэтапных (адаптивных) дизайнов. Увеличение объема выборки, внедрение адаптивных дизайнов в отношении лекарственных препаратов для ветеринарного применения может привести к необоснованному повышению сроков и стоимости исследований и выведению таких препаратов на рынок. Таким образом, целесообразны анализ и всестороннее обсуждение планирования доклинических и клинических исследований ветеринарных лекарственных препаратов.

1. Щулькин АВ, Попова НМ, Черных ИВ. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные препараты: современное состояние проблемы. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2016;(2):30–5. EDN: WCCZRV

2. Щулькин АВ, Филимонова АА. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные препараты: что нужно знать клиницисту? Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(10–2):99–104. https://doi.org/10.17116/jnevro202112110199

3. Черкасова ВВ, Кныш ОИ. О ситуации на рынке лекарственных препаратов для ветеринарного применения в Российской Федерации. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2024;(1):138–47. https://doi.org/10.24412/2312-2935-2024-1-138-147

4. Соколов АВ, Кукес ВГ, Бунятян НД и др. Фармакокинетический подход в вопросе о взаимозаменяемости лекарственных средств. Биомедицина. 2015;(3):43–51. EDN: VCTPED

5. Понамарев ВС. Ключевые компоненты оценки биоэквивалентности лекарственных препаратов для применения в ветеринарии. Journal of Agriculture and Environment. 2023;12(40):18. https://doi.org/10.23649/JAE.2023.40.9

6. Хохлов АЛ, Лилеева ЕГ, Синицина ОА и др. Проблемы проведения биоаналитической части исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в России. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2014;(1):37–43. EDN: SYTXKF

7. Бондарева ИБ. Статистический анализ данных исследований биоэквивалентности. Клиническая фармакокинетика. 2004;(1):14–22. EDN: HLDADF

8. Драницына МА, Захарова ТВ, Ниязов РР. Свойства процедуры двух односторонних тестов для признания биоэквивалентности лекарственных препаратов. Ремедиум. 2019;(3):40–7. https://doi.org/10.21518/1561-5936-2019-3-40-47

9. Косман ВМ, Карлина МВ. Сопоставление способов расчета доверительного интервала фармакокинетических параметров для оценки биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2025;(2):160–75. https://doi.org/10.24412/2312-2935-2025-2-160-175

10. Огурцов АБ. Использование языка программирования R для оценки биоэквивалентности лекарственных препаратов. Постулат. 2016;3(3):14. EDN: VVEPRV

11. Арнаутов ВС, Рейхарт ДВ, Борисов ДВ. Определение объема выборки для исследования биоэквивалентности с помощью компьютерного моделирования. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(7):8–12. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-7-8-12

12. Ромодановский ДП, Горячев ДВ, Соловьева АП, Еременко НН. Принципы статистической оценки исследований биоэквивалентности в рамках актуальных регуляторных требований и нормативно-правовых актов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(2):92–8. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98

13. Яичков ИИ, Ромодановский ДП, Шитов ЛН. Возможные причины получения неэквивалентных результатов исследований сравнительной фармакокинетики. Медицинская этика. 2018;6(2):48–57. EDN: TZKHHE

14. Ring A, Lang B, Kazaroho C, et al. Sample size determination in bioequivalence studies using statistical assurance. Br J Clin Pharmacol. 2019;85:2369–77. https://doi.org/10.1111/bcp.14055

15. Ромодановский ДП, Горячев ДВ. Планирование и оценка исследований биоэквивалентности препаратов розувастатина. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2017;7(3):142–9. EDN: ZGPNNR

16. Уварова НЕ, Еременко НН, Раменская ГВ, Горячев ДВ. Планирование и оценка исследований биоэквивалентности препаратов атазанавира. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(3):151–7. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-3-151-157

17. Уварова НЕ, Еременко НН, Раменская ГВ, Горячев ДВ. Планирование и оценка исследований биоэквивалентности препаратов дарунавира. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(9):22–6. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-9-22-26

18. Хохлов АЛ, Ромодановский ДП, Мирошников АЕ. Планирование и оценка исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов телмисартана. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(3):101–6. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-3-101-106

19. Ромодановский ДП. Актуальные вопросы планирования исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(3):201–10. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-201-210

20. Ромодановский ДП, Горячев ДВ, Хохлов АЛ, Мирошников АЕ. Планирование и оценка исследований биоэквивалентности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(2):247–51. https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15058

21. Ромодановский ДП, Горячев ДВ, Хохлов АЛ, Мирошников АЕ. Рекомендации к дизайну и оценке результатов исследований биоэквивалентности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(12):33–8. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2021-84-12-33-38

22. Василюк ВБ, Бородулева АЮ, Соболев ПД и др. Исследование биоэквивалентности воспроизведенного препарата молнупиравира у здоровых добровольцев. Фармация и фармакология. 2022;10(6):562–72. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-6-562-572

23. Арефьева АН, Доротенко АР, Носков СМ и др. Сравнительное адаптивное исследование фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов GP30121 и Цераксон® с использованием коррекции на уровень эндогенного аналита. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(3):218–27. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-3-218-227

24. Толкачева ВВ, Малая ИП, Багманова НХ, Кобалава ЖД. Изучение биоэквивалентности препаратов эзетимиба у здоровых добровольцев после однократного приема натощак. Consilium Medicum. 2019;21(1):87–91. https://doi.org/10.26442/20751753.2019.1.190205

25. Гильдеева ГН, Чапленко АА, Юрков ВИ, Степанова ЕС. Сравнительное изучение биоэквивалентности препаратов, содержащих ривароксабан, при однократном приеме здоровыми добровольцами. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(3):293–301. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-3-293-301

26. Ромодановский ДП, Еременкова ТВ, Драницына МА и др. Высоковариабельные лекарственные препараты — особенности исследования биоэквивалентности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015;(4):5–10. EDN: UYSRBJ

27. Lee YL, Mak WY, Looi I, et al. Presentation of coefficient of variation for bioequivalence sample-size calculation. Int J Clin Pharmacol Ther. 2017;55(7):633–8. https://doi.org/10.5414/CP202731

28. Potvin D, DiLiberti CE, Hauck WW, et al. Sequential design approaches for bioequivalence studies with crossover designs. Pharm Stat. 2008;7(4):245–62. https://doi.org/10.1002/pst.294

29. Талибов ОБ. Использование адаптивного дизайна в исследованиях биоэквивалентности (обзор). Вестник Росздравнадзора. 2015;(2):31–4. EDN: TQSPWJ

30. Barrett JS, Hainer JW, Kornhauser DM, et al. Anticoagulant pharmacodynamics of tinzaparin following 175 IU/kg subcutaneous administration to healthy volunteers. Thromb Res. 2001;101(4):243–54. https://doi.org/10.1016/s0049-3848(00)00412-6

31. Hoffmann U, Harenberg J, Bauer K, et al. Bioequivalence of subcutaneous and intravenous body-weight-independent high-dose low-molecular-weight heparin Certoparin on anti-Xa, Heptest, and tissue factor pathway inhibitor activity in volunteer. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002;13(4):289–96. https://doi.org/10.1097/00001721-200206000-00003

32. Feng L, Shen-Tu J, Liu J, et al. Bioequivalence of generic and branded subcutaneous enoxaparin: A single-dose, randomized-sequence, open-label, two-period crossover study in healthy Chinese male subjects. Clin Ther. 2009;31(7):1559–67. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2009.07.017

33. Gadiko C, Thota S, Tippabotla SK. Pharmacokinetic parameters to be evaluated for selected low molecular weight heparins in bioequivalence studies. Int J Pharm Sci Res. 2012;3(11):4065–72. https://doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.3(11).4065-72

34. Gadiko C, Tippabhotla SK, Thota S, et al. Bioequivalence study of two subcutaneous formulations of dalteparin: randomized, single-dose, two-sequence, two-period, cross-over study in healthy volunteers. J Drug Assess. 2013;2(1):21–9. https://doi.org/10.3109/21556660.2013.781504

35. Yu L, Guo X, Jia S, et al. Pharmacodynamic properties and bioequivalence of dalteparin sodium subcutaneous injection in healthy Chinese male subjects. Xenobiotica. 2018;48(4):376–81. https://doi.org/10.1080/00498254.2017.1316021

36. Saxena S, Chaudhary M, Chaudhary S, Aggarwal A. Bioequivalence of a biosimilar enoxaparin (Cloti-Xa™) and its innovator (Clexane®): A single-dose, randomized, double-blind, two-period, two-treatment, two-sequence, crossover, balanced study in healthy human subjects. Pharmacol Res Perspect. 2022;10(4):e00979. https://doi.org/10.1002/prp2.979

37. Martinez González J, Monreal M, Ayani Almagia IA, et al. Bioequivalence of a biosimilar enoxaparin sodium to Clexane® after single 100 mg subcutaneous dose: Results of a randomized, double-blind, crossover study in healthy volunteers. Drug Des Devel Ther. 2018;12:575–82. https://doi.org/10.2147/DDDT.S162817

38. Бондарева ИБ. Адаптивный дизайн в клинических исследованиях: преимущества и риски. Качественная клиническая практика. 2017;(3):23–34. EDN: YLSNPF

39. Родюкова ИС, Исаченко ЕИ, Горохова ТВ. Исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Питаван и Ливазо. Атмосфера. Новости кардиологии. 2021;(1):39–44. https://doi.org/10.24412/2076-4189-2021-12345

40. Хохлов АЛ, Гребенкин ДЮ, Фаева ЕК и др. Исследование биоэквивалентности комбинированного препарата Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи по сравнению с совместно принимаемыми двухкомпонентным препаратом Лозап® АМ и монокомпонентным препаратом Крестор® с участием здоровых добровольцев. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(1):61–74. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2022-1-61-74

41. Еременко НН, Горячев ДВ. Выбор адаптивного дизайна в исследованиях биоэквивалентности. Критерии принятия решений. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(7):47–54. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2023-57-7-47-54 https://doi.org/10.1007/s11094-023-02987-x

42. Енгашев СВ, Комаров АА, Муромцев АА и др. Изучение биоэквивалентности препаратов Амокситрон жевательные таблетки и Синулокс при применении собакам. Ветеринарный фармакологический вестник. 2024;(1):53–67. https://doi.org/10.17238/issn2541-8203.2024.1.53

43. Абрамов СВ, Балышев АВ, Головин ВВ и др. Изучение биоэквивалентности ветеринарных препаратов «Пинпрамиль» и «Мильбемакс» в организме собак. Аграрная наука. 2024;(2):38–43. https://doi.org/10.32634/0869-8155-2024-379-2-38-43

44. Абрамов СВ, Головин ВВ, Тихонова ЕА, Балышев АВ. Изучение биоэквивалентности ветеринарных препаратов на основе оклацитиниба «Нициалле» и «Апоквел» в организме собак. Аграрная наука. 2023;(8):22–6. https://doi.org/10.32634/0869-8155-2023-373-8-22-26

45. Абрамов СВ, Балышев АВ, Головин ВВ и др. Оценка биоэквивалентности ветеринарных препаратов «Холликалм» и «Серения» в форме таблеток в организме собак. Аграрная наука. 2024;(8):34–9. https://doi.org/10.32634/0869-8155-2024-385-8-34-39

46. Головин ВВ, Абрамов СВ, Балышев АВ и др. Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов для ветеринарного применения «Авекардит» и «Ветмедин S» в организме собак. Аграрная наука. 2024;(6):33–8. https://doi.org/10.32634/0869-8155-2024-383-6-33-38

47. Понамарев ВС, Лунегов АМ. Релевантные дизайны исследования на биоэквивалентность лекарственных средств для ветеринарного применения. Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. 2021;(2):81–4. https://doi.org/10.17238/issn2072-6023.2021.2.81

48. Понамарев ВС. Менеджмент качества при оценке биоэквивалентности: проблемы и перспективы. Нормативно-правовое регулирование в ветеринарии. 2022;(2):98–101. https://doi.org/10.52419/issn2782-6252.2022.2.98

49. Коновалова ГВ, Лобова ПС, Грицюк ВА и др. Особенности планирования и проведения доклинических исследований лекарственных препаратов для ветеринарного применения. Ветеринария. 2022;(2):58–62. https://doi.org/10.30896/0042-4846.2022.25.2.58-62