Косман Вера Михайловна, канд. фарм. наук
Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663
Vera M. Kosman, Cand. Sci. (Pharm.)
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
Карлина Марина Валерьевна, канд. биол. наук
Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663
Marina V. Karlina, Cand. Sci. (Biol.)
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
Макарова Марина Николаевна, д-р мед. наук
Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663
Marina N. Makarova, Dr. Sci. (Med.)
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
Макаров Валерий Геннадьевич, д-р мед. наук
Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663
Valery G. Makarov, Dr. Sci. (Med.)
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
ВВЕДЕНИЕ. Значимым элементом исследований биоэквивалентности (БЭ) in vivo является размер выборки (число добровольцев или целевых животных), алгоритм расчета которого не прописан в регуляторных документах. Увеличение размера выборки относительно минимально допустимого количества может быть неэтично и приводить к необоснованным финансовым затратам.
ЦЕЛЬ. Обзор научных подходов к обоснованию размера выборки при изучении биоэквивалентности с позиций желаемой статистической мощности и ретроспективная оценка собственных экспериментов для совершенствования планирования исследований такого рода.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В работе проанализированы регуляторные документы Евразийской экономической комиссии, Министерства сельского хозяйства Российской Федерации, научные публикации и иные источники, находящиеся в открытом доступе. На основе показателя внутрииндивидуальной вариабельности (CVintra) при помощи программного обеспечения RStudio для фармакокинетических параметров максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) выполнена оценка статистической мощности проведенных исследований и расчет размера выборки, необходимого для достижения мощности не менее 80% (если такой уровень мощности не был достигнут).
РЕЗУЛЬТАТЫ. Использование научно обоснованного подхода к оценке размера выборки с применением CVintra (для исследований с перекрестным дизайном) или коэффициента общей вариабельности CVtotal (в случае параллельного дизайна) ограничено отсутствием единого алгоритма расчета, а также недостаточностью доступных данных о выполненных ранее исследованиях БЭ. Ретроспективная оценка проведенных при нашем участии исследований БЭ выявила, что во многих случаях рекомендуемый уровень мощности не был достигнут. Для препаратов группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ) для медицинского применения у человека расчетный объем выборки составил до 100 человек и более, в отношении ветеринарных препаратов — от 14–18 до 50–80 животных.
ВЫВОДЫ. Для корректной оценки размера выборки при планировании клинических исследований препаратов НМГ, возможно являющихся высоковариабельными, целесообразно накопление данных по параметру CVintra и рассмотрение двухэтапных (адаптивных) дизайнов. Увеличение объема выборки, внедрение адаптивных дизайнов в отношении лекарственных препаратов для ветеринарного применения может привести к необоснованному повышению сроков и стоимости исследований и выведению таких препаратов на рынок. Таким образом, целесообразны анализ и всестороннее обсуждение планирования доклинических и клинических исследований ветеринарных лекарственных препаратов.
INTRODUCTION. The sample size (number of volunteers or target animals) is a significant element of in vivo bioequivalence (BE) studies; however, the algorithm for its calculation is not specified in regulatory documents. Increasing the sample size beyond the minimum allowable number may be unethical and lead to unreasonable financial costs.
AIM. This study aimed to review scientific approaches to justifying the sample size in bioequivalence studies from the perspective of the desired statistical power and to retrospectively evaluate our own experiments to improve the planning of such studies.
MATERIALS AND METHODS. The study analyzed regulatory documents of the Eurasian Economic Commission, the Ministry of Agriculture of Russia, scientific publications and other open-access sources. Using the intra-individual coefficient of variation (CVintra) and RStudio software, we estimated the statistical power of the performed studies for the pharmacokinetic parameters maximum concentration (Cmax) and area under the concentration-time curve (AUC) and calculated the sample size required to achieve a power of at least 80% (if this power level was not achieved).
RESULTS. The use of an evidence-based approach to sample size estimation using CVintra (for crossover design studies) or the coefficient of total variation (CVtotal) (for parallel design studies) is limited by the lack of a unified calculation algorithm and insufficient available data on previous BE studies. A retrospective evaluation of BE studies conducted with our participation revealed that in many cases, the recommended power level was not achieved. For low-molecular-weight-heparin (LMWH) products for human medical use, the calculated sample size was up to 100 or more subjects, while for veterinary drugs, it ranged from 14–18 to 50–80 animals.
CONCLUSIONS. To correctly estimate the sample size when planning clinical trials of LMWH products, which may be highly variable, it is advisable to accumulate data on the CVintra parameter and to consider two-stage (adaptive) designs. Increasing the sample size and introducing adaptive designs for veterinary medicinal products may lead to an unjustified increase in study duration and cost and to the market introduction of such products. Therefore, analysis and comprehensive discussion of the planning of preclinical and clinical studies of veterinary medicinal products are advisable.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.