Трансфер микробиологических методик анализа качества лекарственных средств

ВВЕДЕНИЕ

С появлением высокотехнологичных лекарственных препаратов, развитием инноваций и науки большое значение приобрел трансфер технологий, который способствует применению новых научных разработок и технологических достижений на практике [1]. Растущее количество научных работ в этой области свидетельствует о мировом значении проблемы трансфера фармацевтических технологий (рис. 1).

Трансфер технологий включает три компонента: организационный, аналитический и технологический. Организационный компонент охватывает управленческую деятельность, связанную с изучением технологии, планированием передачи и разработкой соответствующей документации; аналитический компонент относится к передаче методов контроля качества, технологический фокусируется на фактической передаче технологии производства готового продукта и ее валидации [2].

Трансфер методик анализа лекарственных средств (ЛС) играет чрезвычайно важную роль в процессах фармацевтического производства в Российской Федерации, странах Евразийского экономического союза и других государствах. Понятие «трансфер» определяют как передачу аналитической методики контроля лекарственного препарата (ЛП) как в рамках одной организации, так и за ее пределы (рис. 2) [3].

Регуляторные и организационные аспекты передачи аналитических методик (например, методик определения примесей) достаточно подробно описаны в научной литературе [4–8] и четко отрегулированы¹. Трансфер микробиологических методик, не выделенный в отдельную область, представляет собой важный раздел трансфера аналитических методик как части трансфера технологии. Несмотря на то что валидация различных микробиологических методик представляет собой хорошо изученную процедуру [9–12], трансфер микробиологических методик часто сопряжен с рядом трудностей, таких как отсутствие специализированных помещений и квалифицированного персонала, разрешения на работу с патогенными микроорганизмами и др.

Учитывая ключевое значение микробиологических показателей качества для обеспечения безопасности применения ЛС, особого внимания требует передача микробиологических методик испытания качества ЛС от фармацевтического производителя, не имеющего микробиологической лаборатории, в аккредитованную испытательную лабораторию.

Цель работы — создание алгоритма трансфера микробиологических методик анализа качества лекарственных средств с учетом особенностей выполнения отдельных этапов процедуры трансфера.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучение научной литературы, актуальной фармакопейной, нормативной и иной документации, касающейся трансфера методик анализа качества ЛС, включая микробиологические методики.
2. Разработка алгоритма трансфера микробиологических методик.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Нормативная база. Общие принципы трансфера микробиологических методик

Согласно документации Евразийского экономического союза (ЕАЭС) трансфер (перенос) аналитических методик (ТАМ) — документированная процедура, которая предоставляет полномочия лаборатории принимающей стороны использовать аналитическую методику, разработанную передающей стороной, с гарантией того, что принимающая сторона обладает знаниями и способностями выполнять анализ по методике, возможностью проводить испытания и адекватно оценивать результат. При этом передача аналитической методики может выполняться индивидуально, а может быть этапом переноса технологий, включая трансфер микробиологических методик³.

Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377⁴ утверждено XV издание Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ), содержащее ОФС.1.1.0030 «Перенос (трансфер) аналитических методик»⁵, в которой установлены общие требования к проведению переноса аналитических методик и правила составления документации трансфера, а также рассмотрены случаи, не требующие трансфера. Прямое указание на правила переноса микробиологических методик в ГФ РФ отсутствует, однако в подразделе «Термины и определения» ОФС.1.1.0030 дана расшифровка понятия «аналитические методики», согласно которому в состав аналитических методик включают физические, химические, физико-химические и биологические методики. Поэтому стандартный подход при трансфере микробиологических методик базируется на ОФС.1.1.0030, гармонизированной с ОФС.2.3.16.0⁶ части 2 первого тома Фармакопеи ЕАЭС (ФЕАЭС).

Подход к трансферу на фармацевтическом производстве, описанный в ОФС.2.3.16.0 ФЕАЭС, носит рекомендательно-информационный характер, что позволяет специалистам вносить обоснованные коррективы с учетом особенностей конкретных предприятий и производственных технологий как в процесс трансфера, так и в его документальное оформление. Трансфер методики представляет собой взаимовыгодный процесс для обеих сторон⁷.

1. Для принимающей лаборатории:

• освоение новой методики;
• обучение специалистов;
• использование валидированных методик для анализа образцов;
• подготовка пакета документации для аудита;
• подтверждение соответствия требованиям Правил надлежащей производственной практики (GMP).

2. Для передающей лаборатории:

• уверенность в качестве выполняемых испытаний;
• получение дополнительных данных для анализа тенденций и стабильности результатов;
• возможность делегировать проведение анализа другой лаборатории;
• ведение документации для регуляторных проверок.

Оценка осуществимости и подготовка трансфера микробиологической методики

При подготовке трансфера микробиологической методики стороны проводят анализ и оценку рисков для качества ЛП, в ходе которых, как правило, рассматривают возможности совмещения технологий и анализируют расхождения, в том числе с учетом таких факторов⁸, как:

• количество выполняемых анализов;
• особенности и критические компоненты оборудования (например, фильтры, датчики температуры и давления и др.);
• механизмы закупки, приемки, входного контроля и управления материальными запасами (тест-штаммы микроорганизмов, питательные среды, растворы реактивов, расходные материалы и др.);
• валидационная политика в отношении аттестации/квалификации чистых помещений, инженерных систем, оборудования и др.;
• особенности обращения с отходами различных классов опасности⁹;
• нормативные требования различных государств при выполнении межгосударственного трансфера.

На данном этапе могут производиться опытно-промышленные (пилотные) серии ЛП с целью обучения персонала и выработки у персонала принимающей стороны навыков воспроизведения не только технологии, но и передаваемых методик. По результатам проведенной работы по анализу рисков могут осуществляться изменения и модификации методики, согласованные обеими сторонами, проведенные через систему контроля изменений и надлежащим образом оформленные.

Документальные и практические подходы к трансферу методик анализа качества ЛС описаны в Руководстве ЕЭК от 08.06.2021 № 11¹⁰. Трансферу могут подлежать методики, предназначенные для контроля: активных фармацевтических субстанций (АФС); лекарственных препаратов (твердых, мягких, жидких лекарственных форм, трансдермальных систем, форм для ингаляций); промежуточных продуктов; вспомогательных веществ; внутрипроизводственного процесса (методики микробиологического мониторинга, валидации очистки и др.).

В таблице 1 Руководства ЕЭК от 08.06.2021 № 11¹¹ приведены показатели качества, подлежащие трансферу. Определение микробиологической чистоты или стерильности предусмотрено для всех объектов анализа. Однако в примечании <3> к таблице 1 указано, что позиция «Микробиологическая чистота» относится только к тем активным фармацевтическим субстанциям, которые поддерживают микробиологический рост. Вероятно, к таким образцам могут относиться АФС, обладающие бактерицидным или фунгицидным действием или определенными физико-химическими свойствами (например, низкой активностью воды), позволяющими исключить микробиологические показатели из спецификации. Важно отметить, что внесение подобных изменений должно быть обосновано и подтверждено материалами экспериментальных исследований.

Фармакопейные методики не нуждаются в трансфере [13]. Если фармакопейный метод допускает различное исполнение, а методика доработана и валидирована передающей стороной для конкретного производства, то трансфер такой методики необходим.

Особенности проведения трансфера микробиологической методики

В план проведения испытаний при переносе микробиологических методик необходимо внести следующее¹².

1. Аспекты анализа и оценки:

• обоснование требований к качеству и критерии приемлемости, особенности пробоподготовки перед испытанием;
• валидационные (верификационные) параметры и критерии их оценки;
• правила работы с результатами, выходящими за пределы спецификации, и требования в отношении последующих мероприятий при получении подобных результатов;
• способы приготовления посевного материала (инокулята) тест-микроорганизмов необходимой концентрации.

2. Количество повторений — испытание проводят минимум в 3 повторностях.
3. Условия проведения — необходимо использовать для каждой валидационной процедуры различных серий препарата как минимум 3 питательных среды для каждой валидационной повторности.
4. Критерии приемлемости, установленные в зависимости от вида передаваемой методики.

При выполнении трансфера необходимо соблюдать документально оформленный, спланированный подход ко всем этапам разработки, производства и контроля качества ЛС при соблюдении принципов целостности данных и управления рисками для качества.

Участие в процессах специально обученного и квалифицированного персонала, работающего в рамках системы менеджмента качества (СМК), следует документально подтверждать, а успешность трансфера микробиологических методик оформлять на основании следующих критериев [14]:

• наличие документированного подтверждения способности специалистов выполнять микробиологический анализ, т.е. наличия навыков, знаний и умений у персонала принимающей стороны;
• наличие специализированных помещений, квалифицированного специфического микробиологического оборудования и технических средств, расходных материалов, питательных сред и необходимых реактивов;
• наличие всей разработанной документации СМК (СОП, апробированных методик, планов валидации, протоколов, отчетов и др.);
• соблюдение запланированного бюджета;
• валидация микробиологической методики принимающей стороной (при необходимости).

При проведении трансфера микробиологических методик целесообразно учитывать вид микробиологических передаваемых методик (количественные, качественные методики или идентификация выделенных микроорганизмов-контаминантов) [1][3][8].

Критериями успешного трансфера считают:

• для количественных методик — соответствие установленного содержания микроорганизмов указанным в протоколе допустимым пределам;
• для качественных методик — отсутствие конкретных (или абсолютно всех) недопустимых в ЛС микроорганизмов;
• для методик идентификации микроорганизмов — достоверный результат теста определения отдельных видов бактерий, дрожжеподобных грибов рода Candida и др.

При передаче методики определения микробиологической чистоты ЛС перед проведением валидационных исследований определяют исходный уровень контаминации испытуемых образцов. При отсутствии в ЛС микроорганизмов-контаминантов модельные образцы целесообразно искусственно инокулировать определенным количеством тест-микроорганизмов, включая отдельные нормируемые виды бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и др.), которые при трансфере необходимо выделить с требуемым уровнем правильности и прецизионности [10–13].

При подтверждении сторонами возможности выполнять анализ ЛС по показателю «Стерильность» целесообразно проводить испытания модельных образцов, не содержащих никаких микроорганизмов-контаминантов, т.е. стерильных препаратов. Выполнение указанного испытания продемонстрирует навык и умение специалистов-микробиологов делать посев образца на определенные питательные среды в контролируемых асептических условиях класса А и получать достоверные результаты. Перед проведением исследований определяют антимикробное действие образца и при необходимости подбирают способы его устранения, доказывая применимость методики путем верификации¹³ [7][11][13].

При использовании альтернативной микробиологической методики требуются масштабные сравнительные валидационные исследования со статистическим расчетом всех параметров в соответствии с действующей ОФС «Валидация микробиологических методик»¹⁴.

Различия в полученных сторонами результатах, если это зафиксировано в протоколе трансфера, можно объяснить вариабельностью микробиологических исследований.

Алгоритм трансфера микробиологических методик

Изучение документации, рассмотрение ключевых моментов переноса микробиологических методик и критериев успешности процесса позволяют перейти к алгоритму трансфера (рис. 3).

Глобальным риском передачи методик являются различия в трактовках нормативной документации и методических подходах к выполнению испытаний ЛС у передающей и принимающей лабораторий [4]. В связи с этим ключевую роль в этом процессе играет оценка осуществимости и готовности к трансферу. Эта оценка включает в себя несколько блоков (рис. 3), среди которых особое значение имеют аудит принимающей стороны и установление критериев принятия трансфера. Выбор стратегии трансфера и планирование сравнительных испытаний осуществляют на основании риск-ориентированного подхода, имеющего цель исключить недопонимания, неверные интерпретации и другие существующие разногласия между сторонами процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Перенос микробиологических методик — это наиболее критичная часть процесса трансфера методик на фармацевтическом предприятии, которая базируется по состоянию на 2026 г. на ОФС.1.1.0030 ГФ РФ¹⁵, ОФС.2.3.16.0 ФЕАЭС¹⁶ и Руководстве ЕЭК от 08.06.2021 № 11¹⁷. В процедуру трансфера могут быть внесены обоснованные дополнения, касающиеся функционирования конкретной лаборатории, включая микробиологический мониторинг, валидацию очистки и др.

Условиями применения алгоритма трансфера микробиологических методик являются наличие аттестованных помещений, наличие лицензии на работу с микроорганизмами 3–4 групп патогенности и обученного персонала по специальностям «Микробиология» и «Биобезопасность работы с микроорганизмами». При этом передающая и принимающая стороны могут реализовывать программы обучения персонала совместно.

Трансфер альтернативной микробиологической методики требует выполнения валидационной процедуры, в то время как при передаче фармакопейной микробиологической методики достаточно проведения ее верификации принимающей стороной.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: О.В. Гунар — идея выполнения исследования, редактирование текста рукописи, критический пересмотр содержания рукописи; Н.Г. Сахно — подбор и анализ литературы, написание текста рукописи.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Olga V. Gunar conceptualized the study, edited and critically reviewed the manuscript. Nadezhda G. Sakhno searched and analyzed literature data, and drafted the manuscript.