Фармакопейные подходы к стандартизации вспомогательных веществ на примере пропиленгликоля и его производных

ВВЕДЕНИЕ

Вспомогательные вещества (ВВ) являются критически важным компонентом подавляющего большинства лекарственных препаратов (ЛП). Часто массовая доля ВВ в составе ЛП многократно превышает содержание фармацевтической субстанции (действующего вещества), что подчеркивает значимость их использования.

Долгое время основную цель использования ВВ в составе ЛП видели в обеспечении необходимых механических, физико-химических и биофармацевтических характеристик ЛП, для достижения которых ВВ должны выполнять функции, способствующие повышению безопасности, эффективности, биодоступности ЛП; сохранению стабильности ЛП в течение заявленного срока годности; повышению физиологической комфортности ЛП для пациента; оптимизации технологического процесса производства или изготовления ЛП и др.

Вместе с тем одно и то же вещество в зависимости от состава и назначения ЛП может выполнять как функцию фармацевтической субстанции, проявляющей фармакологическое действие (действующего вещества), так и функцию ВВ. В отдельных случаях вещество, позиционируемое как ВВ, может являться единственным ингредиентом ЛП; некоторые ВВ могут обладать собственным фармакологическим действием, которое необходимо учитывать при производстве или изготовлении ЛП.

Важным стимулом развития фармакопейной стандартизации для ВВ в Российской Федерации стало внесение изменений в Федеральный закон № 61-ФЗ¹. Утвержденные изменения включают более четкие требования к фармакопейным стандартам на ВВ наравне с фармацевтическими субстанциями, что позволило не только декларировать, но и на законодательном уровне разрабатывать фармакопейные требования к качеству ВВ, актуализируя и совершенствуя при этом требования к тем ВВ, качество которых ранее уже определялось как «фармакопейное».

Гармонизация подходов к качеству ВВ Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ), Фармакопеи ЕАЭС (ФЕАЭС) и ведущих мировых фармакопей привела к включению в ГФ РФ XV изд. ОФС.1.1.0006 «Субстанции для фармацевтического применения», в которой определено актуальное понятие ВВ, установлены требования к контролю качества ВВ наравне с фармацевтическими субстанциями. Необходимым аспектом фармакопейных подходов к стандартизации ВВ является также контроль функциональных характеристик (ФХ), обосновывающих применение ВВ для ЛП в конкретных лекарственных формах (ЛФ). Таким образом, фармакопейная стандартизация ВВ регламентирует не только их универсальные показатели качества, но и, если применимо, специфичные показатели в зависимости от функциональности ВВ.

Ведущие мировые фармакопеи, такие как Европейская фармакопея (Ph. Eur.), Фармакопея США (USP), уже содержат свод монографий на большинство ВВ, некоторые из них фармакопеями уже гармонизированы. Однако отсутствие единых, гармонизированных на международном уровне требований к качеству и функциональным характеристикам ВВ формирует значительные системные риски для фармацевтической отрасли и системы лекарственного обеспечения. На практике это приводит к ряду негативных последствий. Во-первых, производители ВВ, особенно использующие сырье от зарубежных поставщиков, сталкиваются с неопределенностью при валидации материалов: ВВ, соответствующее требованиям одной фармакопеи, может не отвечать спецификациям другой по второстепенным, но критически важным для определенной ЛФ параметрам (например, размер частиц, полиморфная форма, содержание микропримесей). Это может повлечь за собой изменение технологических параметров, пересмотр рецептуры и, как следствие, рост себестоимости и задержки выпуска ЛП на фармацевтический рынок. Во-вторых, различия в требованиях к ФХ (например, к вязкости загустителей или скорости распадаемости наполнителей) создают риск производства препаратов с нарушенной биодоступностью или стабильностью, что напрямую угрожает эффективности и безопасности терапии для пациентов. В-третьих, недостаточная гармонизация является барьером для международной торговли фармацевтическими субстанциями и ЛП, осложняет процедуры взаимного признания и инспектирования производств. Следовательно, выработка единого подхода к стандартизации ВВ на фармакопейном уровне, основанного на принципах доказательности и международного опыта, а также проведение регулярного анализа международных (региональных) стандартов и рекомендаций для выявления расхождений с национальными нормами будет способствовать повышению качества и конкурентоспособности ЛП.

Изложенный в статье подход к фармакопейной стандартизации конкретного ВВ — пропиленгликоля и его производных — широко применяемых для производства ЛП, также может быть использован при разработке и актуализации ФС на соответствующие ВВ.

Цель работы — определение основных направлений развития фармакопейных подходов к стандартизации вспомогательных веществ на примере пропиленгликоля и его производных.

Исследование проведено с применением информационно-аналитического метода.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Подходы к регулированию требований к стандартизации вспомогательных веществ

Стандартизация представляет собой деятельность по разработке, утверждению, актуализации, отмене, опубликованию и применению документов по стандартизации и иную деятельность, направленную на достижение упорядоченности в отношении объектов стандартизации². Стандартизация ЛС, включающая в том числе стандартизацию ВВ, подразумевает разработку и применение единых, унифицированных требований к контролю их качества и методам испытаний, способствующих обеспечению качества, безопасности и эффективности ЛП на всех этапах обращения ЛС. Центральное место в системе стандартизации качества ЛС в РФ занимает Государственная фармакопея Российской Федерации, являющаяся сводом общих фармакопейных статей (ОФС) и фармакопейных статей (ФС) — государственных фармакопейных стандартов.

В РФ деятельность, связанная с контролем качества ВВ, применяемых для производства и изготовления ЛП, не всегда обеспечивалась соответствующим государственным регулированием. Принципиальное изменение было принято Федеральным законом № 1-ФЗ³, согласно которому в основные понятия ОФС и ФС были внесены дополнения о распространении этих фармакопейных стандартов, утверждаемых органом исполнительной власти, в том числе и на ВВ. Принятое уточнение понятий ОФС и ФС повлияло на совершенствование фармакопейных требований к качеству ВВ и способствовало, в рамках нормативного законодательства РФ, процессу активной разработки ФС на ВВ, применяемые в фармации. В настоящее время стандартизация ВВ, направленная на разработку и установление фармакопейных требований к качеству ВВ, используемых для производства и изготовления ЛП, является одним из приоритетных направлений развития ГФ РФ [1][2].

Вопросы регулирования производства и дистрибуции ВВ, рекомендации по использованию и стандартизации ВВ в фармацевтической практике включены в международные, региональные, национальные руководства (World Health Organization (WHO), International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC), European Community (EC), The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) и др.) и ведущие зарубежные фармакопеи; в рамках фармакопейной дискуссионной группы (Pharmacopeial Discussion Group, PDG) осуществляется гармонизация требований к качеству ВВ между фармакопеями.

Одним из основных фармакопейных подходов к стандартизации ВВ представляется гармонизация требований к ВВ, установленных ФЕАЭС, ведущими мировыми фармакопеями, а также отдельными положениями нормативно-правовой базы ЕАЭС.

В 2014 г. заключено Соглашение о необходимости принятия мер для установления фармакопейных требований ЕАЭС посредством гармонизации фармакопейных статей (общих и частных) государственных фармакопей государств — членов ЕАЭС⁴ [3], в 2015 г. была разработана Концепция гармонизации фармакопей государств — членов ЕАЭС⁵, согласно которой гармонизация, касающаяся ВВ, была отнесена к перспективной, т.е. такой, которая «затрагивает методы (методики) испытаний и ЛС (вспомогательные вещества), не являвшиеся ранее объектами фармакопейной стандартизации». Было принято, что при гармонизации фармакопей государств — членов ЕАЭС учитываются не только положения фармакопей этих государств, но и требования фармакопей, которые определены в качестве основных: Европейская фармакопея, Британская фармакопея и Фармакопея США.

Гармонизации национальных, региональных и международных требований к процессу фармакопейной стандартизации ВВ способствует также участие Российской Федерации в деятельности PDG — международной организации, объединяющей представителей национальных и региональных фармакопей. PDG направлена на сближение требований к качеству ЛС, указанных в различных фармакопеях, имея основной целью разработку и продвижение единых фармакопейных подходов к установлению таких требований на международном уровне.

Понятие «вспомогательное вещество»

Важным аспектом для разработки фармакопейных подходов к стандартизации ВВ, используемых в фармацевтической практике, является определение понятия «вспомогательное вещество». Длительное время ВВ в составе ЛП в целом считались инертными, неактивными веществами. Затем в законодательство⁶ было включено понятие ВВ, позиционирующее ВВ как вещество, необходимое для создания ЛФ ЛП, без упоминания инертности (табл. 1). В указанной формулировке определение ВВ было включено в ОФС.1.4.1.0001.15 «Лекарственные формы» ГФ РФ ХIII изд. и сохранилось до ГФ РФ ХV изд.⁷

Законодательные документы ЕАЭС, регламентирующие различные этапы обращения ЛС в рамках ЕАЭС, используя термин «вспомогательное вещество», неоднозначно подходят к определению ВВ и необходимости корректного использования ВВ в составе ЛП: «в целом вспомогательные вещества считаются инертными. Несмотря на ожидание наличия у вспомогательных веществ небольшого собственного фармакологического действия или полного его отсутствия, некоторые из них обладают явным фармакологическим действием или влиянием при определенных обстоятельствах»⁸. Таким образом, в отдельных случаях прослеживается достаточно условная граница между «вспомогательным веществом» и «фармацевтической субстанцией».

На основании анализа данных о подходах к определению ВВ в разных фармакопеях принят подход к понятию ВВ как к специальной группе субстанций для фармацевтического применения с особыми ФХ. В настоящее время разработана и утверждена⁹ ОФС.1.1.0006 «Субстанция для фармацевтического применения», устанавливающая общие фармакопейные требования к качеству фармацевтических субстанций и ВВ, трактующая термин «субстанция для фармацевтического применения» как для действующих (активных) веществ, так и для ВВ, используемых при производстве и изготовлении ЛП. ОФС содержит следующее положение: «В зависимости от состава ЛП некоторые субстанции могут применяться как действующие вещества или как вспомогательные вещества». Такие вещества представлены известными, широко применяемыми фармацевтическими субстанциями (аскорбиновая кислота, декстроза, натрия хлорид, маннитол, натрия тиосульфат и др.), фармакопейные требования к качеству которых уже установлены соответствующими ФС ГФ РФ, но в некоторых случаях необходима актуализация ФС, если предъявляются дополнительные требования в случае использования субстанции как ВВ.

Таким образом, термин «субстанция для фармацевтического применения» характеризует современные подходы к понятию ВВ, используемых для получения ЛП, а также позволяет определить фармакопейные подходы к требуемому качеству ВВ в зависимости от того, какую роль субстанция выполняет в конкретном ЛП: действующего вещества или вещества, придающего ЛП необходимые физико-химические свойства.

Формирование перечня вспомогательных веществ

Количество наименований ВВ, используемых в настоящее время при производстве и изготовлении ЛП, значительно превышает цифры, которые на протяжении почти 20 лет указывались в публикациях [4][5]. Вместе с тем для выработки методологического подхода к стандартизации ВВ и последующей разработки требований к их качеству необходима систематизация ВВ, подразумевающая создание единой номенклатуры и единой классификации всего многообразия ВВ, используемых в фармацевтической практике.

Определить фактический перечень наименований ВВ, применяемых для получения ЛП в различных странах, в силу различных объективных причин представляется трудоемкой задачей, к тому же появление новых ВВ, а также их смесей и композиций является непрерывным процессом. В России более 20 лет назад было заявлено о необходимости создания национальной номенклатуры ВВ¹⁰ [6], и периодически проводилась работа по подготовке перечня ВВ на основе анализа зарубежных фармакопей и Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) России. В 2005 г. в письме Росздравнадзора¹¹ был опубликован список основных ВВ, используемых при производстве ЛП, который содержал 296 наименований. Список включал алфавитный перечень наименований ВВ и указания о том, что качество ВВ должно соответствовать требованиям соответствующих ФС или требованиям соответствующих ГОСТ, ОСТ и ТУ, но в то же время требования к качеству ВВ не должны быть ниже фармакопейных. В этот период действовало всего около 30 ФС, регламентирующих качество ВВ [7].

Для систематизации сведений о ВВ, используемых при производстве ЛС, которые должны указываться в регистрационном досье на ЛП в соответствии с документами ЕАЭС, Решением Коллегии ЕЭК¹² утвержден паспорт справочника ВВ, включающий порядок ведения и описание его структуры. На момент написания статьи в справочник включены сведения о 701 наименовании ВВ с указанием возможных синонимов наименования или кодовых обозначений и других необходимых данных. Следует отметить, что использование данных справочника выявляет проблему необходимости гармонизации номенклатуры ВВ, связанную с наличием различных наименований и кодов для одних и тех же веществ, например для ВВ «динатрия эдетат» (код 0109) в справочнике также есть позиции «натрия эдетатдигидрат» (код 0384), «динатриевая соль этилендиаминотетрауксусной кислоты» (код 0440), «динатрия эдетата дигидрат» (код 0441), «трилон Б» (код 0522), то есть принятый порядок ведения справочника не всегда позволяет однозначно идентифицировать ВВ, применяемые при производстве ЛС.

Проведен анализ на наличие перечней ВВ в фармакопеях. В Фармакопее США и Национальном формуляре (NF) имеется глава «Excipients»¹³, в которой 535 наименований ВВ сгруппированы по функциональным категориям, при этом одно и то же ВВ может присутствовать в двух и более функциональных категориях. В самостоятельный раздел «Pharmaceutical Excipients» ФКНР¹⁴ включено 335 монографий на фармацевтические ВВ. В Ph. Eur. 11.8 ed. включено около 700 монографий на субстанции для фармацевтического применения, но информация о том, используется ли данная субстанция в качестве действующего вещества (фармацевтической субстанции) или в качестве ВВ, не всегда имеется; исключение составляют 103 монографии, имеющие дополнительный раздел «Functionality-related characteristics», который позволяет отнести эти субстанции к ВВ.

ФС на фармацевтические субстанции, включенные ранее в ГФ РФ, также не содержали дополнительных данных в случае применения субстанций в качестве ВВ. Но с изменением законодательного регулирования обращения ЛС в ГФ РФ XV изд.¹⁵ образован раздел 2.7, включающий ФС на ВВ; в настоящее время осуществляется активная работа по включению в ГФ РФ фармакопейных стандартов на новые наименования ВВ.

Таким образом, задача создания национальной номенклатуры ВВ, включающей перечень всех ВВ, используемых при производстве отечественных и зарубежных ЛП, а также при изготовлении ЛП, в России остается актуальной.

Общие требования к качеству вспомогательных веществ

Фармакопейная стандартизация ВВ, используемых при производстве и изготовлении ЛП, осуществляется на основании требований ОФС и ФС. Общие требования к качеству ВВ природного происхождения, а также полученных путем экстракции, ферментации или синтеза, регламентированы ОФС.1.1.0006 «Субстанции для фармацевтического применения». При стандартизации происхождение ВВ может повлиять на определение структурной и эмпирической формулы, брутто-формулы, молекулярной массы, и если для синтетических ВВ характерна четко выраженная структура стандартизуемого вещества, то в случае ВВ природного происхождения это могут быть вещества или смеси веществ неоднозначной структуры. Следует также учитывать, что одно и то же ВВ может быть и природного, и неприродного происхождения. Особого внимания к качеству требуют ВВ, получаемые из органов и тканей человека или животного: они должны быть дополнительно проверены на соответствие ОФС.1.2.4.0015.18 «Вирусная безопасность» ГФ РФ XV изд.

Оценку качества ВВ осуществляют, используя универсальные для субстанций методы и методики по определению показателей качества, указанных в разделах «Описание», «Идентификация», «Испытания», «Количественное определение», как в ОФС «Субстанции для фармацевтического применения», так и в ФС на конкретное ВВ. Для разработки фармакопейных подходов к стандартизации ВВ также могут быть необходимы данные о способе/пути введения и применения ЛП, для производства/изготовления которого они предназначены. Дополнительные требования устанавливают к качеству ВВ, применяемых для получения ЛП для парентерального, офтальмологического, ингаляционного применения, например по показателям «Стерильность», «Пирогенность» или «Бактериальные эндотоксины» и др. [8][9]. Стандартизация качества конкретного ВВ, как и любой субстанции для фармацевтического применения, осуществляется на основании требований утвержденной в установленном порядке ФС.

Фармакопейная стандартизация пропиленгликоля и его производных

Пропиленгликоль (ПГ) и его производные широко используются при получении ЛП. При производстве таблеток и капсул ПГ и его производные улучшают технологические свойства материалов, облегчают процессы прессования и покрытия. В состав мазей и кремов ПГ и его производные включают как эмульгатор, улучшающий проникновение действующих веществ через кожу. В ЛП для парентерального применения ПГ и его производные повышают растворимость плохо растворимых веществ, увеличивают стабильность композиций.

Ключевым этапом стандартизации ПГ и его производных является установление однозначной структуры, четкого определения наименования ВВ, что служит основой для разработки соответствующих ФС. Такие данные, характеризующие физико-химические характеристики ПГ и его производных, представлены в таблице 2.

Указанное в таблице 2 агрегатное состояние (жидкость, порошок, воскообразное вещество) является критическим параметром, определяющим технологическое назначение ВВ при разработке конкретных лекарственных форм: от выбора растворителя и пластификатора до подбора структурообразователя для твердых или мягких форм.

Общие требования к качеству ПГ и его производных включают обязательные показатели качества (описание, подлинность, испытание на чистоту, количественное определение), которые являются унифицированными с фармацевтическими субстанциями [10][11], а также дополнительные критерии, обусловленные функциональным назначением ВВ.

Для идентификации (подтверждения подлинности) ВВ используются специфические качественные реакции и различные инструментальные методы, как правило физико-химические: спектрофотометрия, тонкослойная хроматография (ТСХ), жидкостная хроматография (ЖХ), газовая хроматография [10][11]. Одним из наиболее важных для подтверждения подлинности ВВ является метод инфракрасной (ИК) спектроскопии, который позволяет идентифицировать функциональные группы индивидуальной молекулы и контролировать качество испытуемого образца с помощью сравнения полученного спектра с эталонным спектром или спектром стандартного образца. Метод ИК-спектроскопии используется USP для идентификации ПГ и его производных (монокаприлата, дикаприлата/дикапрата, моно- и дикапрата, диацетата).

Проведенный анализ монографий Ph. Eur. и USP позволил установить общие подходы к стандартизации и различия в подходах к контролю качества ПГ и его производных. Прежде всего наблюдается высокая степень гармонизации в контроле сложных эфиров (дилаурата, монокаприлата, монолаурата). Для этой группы веществ фармакопеи предъявляют практически идентичные требования к показателям качества, что значительно облегчает гармонизацию стандартизации ВВ. К общим основным испытаниям можно отнести: идентификацию методом ТСХ и идентификацию состава жирных кислот; испытания по определению кислотного числа, йодного числа, числа омыления и количества воды; испытания по определению специфических примесей (для всех эфиров ПГ проводят испытание на содержание свободного ПГ, что важно для подтверждения полноты реакции этерификации и состава испытуемого вещества); определение общей золы.

Различия в подходах к стандартизации проявляются в основном в монографиях на ПГ. В Ph. Eur. при определении подлинности используют комплекс физико-химических параметров (относительную плотность, показатель преломления, температуру кипения) в сочетании с методом ИК-спектроскопии. В USP для идентификации указан исключительно метод ИК-спектроскопии как наиболее специфический.

При контроле специфических примесей обе фармакопеи нормируют содержание этиленгликоля и диэтиленгликоля как токсичных примесей. В Ph. Eur. также включено испытание на окислители, что отражает более широкий профиль оценки безопасности вещества. В USP включены испытания на хлориды и сульфаты, отсутствующие в Ph. Eur., демонстрируя различный подход к потенциальным источникам неорганических примесей. В испытаниях на чистоту Ph. Eur. сохраняет требования к классическим физическим константам (относительная плотность, показатель преломления) в качестве критериев чистоты; в USP таких жестких требований к этим параметрам не предъявляется; контроль показателей соответствует общим методам стандартизации субстанций на «чистоту» [12]. Отмечено, что унифицированным методом для пропиленгликоль монокаприлата в Ph. Eur. и USP является определение перекисного числа, это связано со склонностью остатков каприловой кислоты (среднецепочечной жирной кислоты) к окислению при хранении, влияющей на стабильность ЛП.

Для количественного определения ПГ и его производных Ph. Eur. и USP применяют гармонизированные подходы; для большинства соединений данной группы используют ЖХ.

Таким образом, подходы к стандартизации ПГ и его производных в Ph. Eur. и USP демонстрируют высокую степень гармонизации для сложных эфиров, где акцент сделан на контроль подлинности, чистоты и профиля связанных примесей унифицированными методами. В то же время стандартизация ПГ отражает различные подходы: Ph. Eur. придерживается более классической схемы с использованием физико-химических констант, тогда как USP в большей степени полагается на инструментальные методы (ИК-спектроскопия) и целевой анализ наиболее критичных примесей. Проведенный анализ может дать конкретные ориентиры для разработки гармонизированных монографий в ГФ РФ, интегрирующие лучшие практики ведущих мировых фармакопей.

Функциональное назначение вспомогательных веществ

Современные фармакопейные подходы к стандартизации ВВ акцентируют внимание не только на обеспечении соответствия их качества требованиям ОФС «Субстанции для фармацевтического применения», но и на воспроизводимости ФХ ВВ, что особенно важно в процессе установления и разработки единых фармакопейных подходов к качеству ВВ на международном уровне в условиях глобализации фармацевтического производства [13]. С целью гармонизации фармакопейных требований к ФХ ВВ для включения в ГФ РФ подготовлен проект ОФС «Функциональные характеристики вспомогательных веществ», в соответствии с которым функциональность ВВ определяется его физическими и химическими свойствами, а в некоторых случаях содержанием побочных продуктов или добавок, используемых для улучшения предполагаемых функциональных свойств. Функциональность ВВ также может зависеть от сложных взаимодействий между компонентами состава ЛП и особенностей, связанных с процессом производства ЛП, а ФХ ВВ представляют собой контролируемые физические или химические характеристики ВВ, влияющие на его функциональность.

Возможность получить ЛП надлежащего качества обусловлена преимущественно ФХ ВВ¹⁶. При фармацевтической разработке ЛП следует определить и обосновать выбранные ВВ, учитывая их концентрацию и те ФХ, которые способны повлиять на качество ЛП или его технологичность; продемонстрировать способность ВВ обеспечить предусмотренную функциональность в течение всего предполагаемого срока годности ЛП. При фармакопейных подходах к стандартизации ВВ данные о ФХ могут быть использованы, например, при выборе показателей качества ВВ и методов их испытания и др. Многие научные публикации посвящены вопросам выбора ВВ с необходимыми ФХ (технологическими характеристиками) для получения конкретных ЛП или для получения ЛП в виде определенных ЛФ: таблеток [14][15], капсул [16], суспензий [17], сиропов [18], гелей [19], резинок жевательных лекарственных [20], назальных ЛФ [21] и др.

Информация о ФХ конкретного ВВ может быть указана в ФС/монографиях фармакопей, нормативных документах, справочниках. Проведенный анализ фармакопей показал имеющиеся различия в терминологии, дефинициях для обозначения ФХ, в подходах к классификации ВВ по функциональному назначению, к рекомендациям по контролю качества ФХ.

В Ph. Eur. информация о ФХ ВВ приведена в общей монографии¹⁷, отдельный перечень ФХ ВВ не приведен, но в монографии на конкретное ВВ может быть включен раздел «Functionality-related characteristics» с указанием наименования ФХ и, если необходимо, ЛФ, для которой эта ФХ применима. В настоящее время ФХ указаны в 103 монографиях Ph. Eur. на ВВ, из которых 29 монографий гармонизированы с USP и Японской фармакопеей в рамках PDG. Для конкретного ВВ в монографиях Ph. Eur. может быть указано одно и более наименований ФХ, а также может быть обозначен рекомендуемый метод определения ФХ ВВ и критерии приемлемости.

В Фармакопее Китайской Народной Республики (ФКНР)¹⁸ приведена общая информация, характеризующая каждую из 19 представленных в фармакопее функциональных категорий фармацевтических ВВ, а в монографиях на конкретные ВВ, кроме универсальных показателей качества, указана функциональная категория.

В общей монографии «Excipients Performance» USP¹⁹, включающей информацию о ФХ ВВ, приведены общие положения и подробно охарактеризованы 67 функциональных категорий ВВ. По сравнению с другими фармакопеями данные этой монографии содержат наиболее полный перечень функциональных категорий ВВ, используемых при получении различных ЛП, включая радиофармацевтические, биологические, содержащие липосомальные вещества и др. (табл. 3).

В ФЕАЭС общая информация о ФХ приведена в ОФС.2.3.7.0. «Функциональные характеристики вспомогательных веществ», которая соответствует Ph. Eur. Перечень 28 функциональных назначений ВВ, используемых при производстве ЛС, предназначенных для информационного взаимодействия в процессе обращения ЛС в рамках ЕАЭС и при формировании соответствующих документов, приведен в утвержденном Справочнике ЕАЭС²⁰ совместно с его кодом (табл. 3).

Анализ данных таблицы 3 показывает как соответствие наименований функциональных категорий USP c функциональными назначениями Справочника ЕАЭС, так и имеющиеся их несоответствия, а также отсутствие отдельных функциональных назначений ВВ (их терминов, дефиниций) в Справочнике ЕАЭС. Отсутствие единой унифицированной терминологии функциональных категорий ВВ в фармакопеях, нормативных документах создает трудности в понимании их значений. В результате для ВВ, отличающихся ФХ, может быть использован один и тот же термин, и наоборот, различные термины применяют для характеристики ВВ, имеющих одинаковую функциональность.

Проведен анализ фармакопейных подходов к стандартизации ФХ для ВВ, включенных в Ph. Eur. и USP, на примере ПГ и его производных. Широкое применение производных ПГ в составе различных ЛФ ЛП обусловлено их многофункциональностью. Однако именно это разнообразие свойств диктует необходимость использования дифференцированного подхода к стандартизации, при котором набор контролируемых параметров напрямую вытекает из функционального назначения ВВ в конкретной ЛФ. Контроль качества ВВ, обусловленного ФХ, позволяет не просто констатировать состав, а гарантировать воспроизводимость ключевых технологических и биофармацевтических свойств ЛП, таких как стабильность, распадаемость, высвобождение и биодоступность действующего вещества. На примере ПГ и его производных можно проследить корреляцию между функциональностью и специфическим набором испытаний для контроля ФХ.

Растворители и солюбилизаторы (ПГ, монокаприлат, дикаприлат/дикапрат, диацетат). Ключевым свойством данной группы являются химическая чистота и полярность, определяющая растворяющую способность. Любые посторонние примеси (кислоты, вода, перекиси) могут изменить диэлектрическую проницаемость среды, снизить солюбилизирующий потенциал и привести к нестабильности раствора (выпадению осадка) или деградации субстанции для фармацевтического применения. Поэтому для них обязателен контроль следующих показателей:

• «Кислотность / Кислотное число» и «рН» — для исключения наличия свободных кислот, способных вызвать гидролиз или разложение ЛС;
• «Определение воды» — избыточная влажность может нарушить однородность системы и способствовать росту микроорганизмов;
• «Перекисное число» (для монокаприлата) — для контроля склонности к окислению, что критически важно для стабильности как самого ВВ, так и ЛП в целом.

Эмульгаторы, суспендирующие и загущающие агенты (все производные ПГ, особенно ди- и монолаурат, альгинат). Для этих ВВ критически важен состав и постоянство липофильной (жирнокислотной) части молекулы, которые напрямую определяют гидрофильно-липофильный баланс, вязкость и, как следствие, стабильность создаваемой дисперсной системы. Отклонения в составе приведут к расслоению эмульсии, агрегации частиц в суспензии или изменению реологических свойств. Стандартизация фокусируется на определении следующих показателей:

• «Жирно-кислотный состав» — основной показатель, гарантирующий идентичность и воспроизводимость поверхностно-активных свойств;
• «Йодное число» — контролирует степень ненасыщенности жирных кислот, влияющую на окислительную стабильность ВВ и всей ЛФ;
• «Число омыления» — подтверждает ожидаемый молекулярный вес и состав эфиров;
• «Перекисное число» — индикатор начавшихся процессов окисления, которые резко ухудшают эмульгирующую способность и могут придать ЛП неприятный запах;
• «Потеря в массе при высушивании» (для альгината) — контроль влаги, критичной для вязкости и микробиологической стабильности полимерного раствора.

Усилители проницаемости и транспортные средства (дилаурат, монолаурат). Эффективность в этой роли зависит от строго определенного химического строения и чистоты, так как даже незначительные изменения в структуре жирных кислот могут кардинально повлиять на взаимодействие с липидным бислоем клеточных мембран и, соответственно, на фармакокинетический профиль ЛП. Поэтому, помимо контроля жирнокислотного состава («Жирнокислотный состав», «Йодное число», «Число омыления»), важно «Кислотное число», свидетельствующее об отсутствии свободных жирных кислот, которые могут вызывать раздражение тканей и изменять механизм абсорбции.

Смягчающие средства (эмоленты) (ди- и монолаурат). Их защитная и смягчающая функция обеспечивается липофильной основой с определенными реологическими характеристиками. Контроль тех же показателей, что и для эмульгаторов («Жирнокислотный состав», «Кислотное число»), гарантирует постоянство окклюзионных и барьерных свойств, формируемых на коже или слизистых.

Биоразлагаемые полимеры (альгинат). Для этой группы приоритетом является микробиологическая чистота и контроль полимерной цепи. Наличие микроорганизмов («Микробиологическая чистота») недопустимо, так как они могут использовать полимер как субстрат для роста, приводя к преждевременной биодеградации, изменению вязкости и сокращению срока годности ЛП.

В результате проведенного анализа можно заключить, что перечень фармакопейных испытаний для ПГ и его производных не является произвольным, а представляет собой систему, в которой каждый из показателей используется для подтверждения каждой из заявленных ФХ ВВ. Использование такого подхода позволяет не просто контролировать качество ВВ, а гарантировать наличие заявленных характеристик в ЛП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ключевым достижением последних лет стало предъявление фармакопейных требований не только к качеству фармацевтических субстанций, но и к качеству ВВ, объединенных общим понятием «субстанция для фармацевтического применения», общими требованиями соответствующей ОФС ГФ РФ, а также гармонизацией с международными требованиями к контролю качества ВВ.

Для обеспечения гармонизации фармакопейных требований к качеству ВВ необходимо в приоритетном порядке включать в ГФ РФ фармакопейные статьи, гармонизированные с требованиями ведущих мировых фармакопей. При гармонизации следует учитывать различия в использовании методов и показателей контроля качества ВВ, обращая внимание на унификацию методов контроля токсичных и функциональных характеристик.

Целесообразно создать унифицированную систему номенклатуры и классификации ВВ, охватывающей как можно большее количество наименований ВВ, с указанием гармонизированных спецификаций и ссылок на соответствующие ФС, что снизит неопределенность для производителей ЛП.

Фармацевтической промышленности при выборе поставщика ВВ рекомендуется проводить сравнительный анализ требований всех применимых фармакопей и включать в спецификации качества на субстанции для фармацевтического применения наиболее строгие параметры, что обеспечит бесперебойность производства и качество ЛП при смене источника сырья.

Реализация данных рекомендаций будет способствовать не только гармонизации нормативной базы, но и созданию практических условий для обеспечения неизменно высокого качества, безопасности и эффективности ЛП, поступающих на фармацевтический рынок ЕАЭС.

Проведенный анализ фармакопейных подходов к стандартизации ВВ на примере ПГ и его производных подтверждает, что фармакопейная стандартизация ВВ, являющаяся неотъемлемой частью системы обеспечения качества ЛС, требует дальнейшего развития и совершенствования в рамках требований международной гармонизации.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship.