Preview

Войти

Регистрация нового пользователя Забыли Ваш пароль?

Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств

Расширенный поиск

Планирование программы клинических исследований лекарственных препаратов для очищения кишечника (обзор)

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-5-521-532

Содержание

Перейти к:

Резюме

ВВЕДЕНИЕ. В подготовке к диагностическим процедурам и хирургическим вмешательствам на толстом кишечнике важную роль играет очищение кишечника. Одним из основных факторов, обеспечивающих качественное очищение кишечника, является правильный выбор лекарственного препарата (ЛП), оказывающего воздействие на кишечное содержимое и удаляющего его из организма. Актуальным является разработка и проведение клинических исследований (КИ) новых эффективных ЛП для очищения кишечника, обладающих хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Рекомендации по планированию программы КИ ЛП для очищения кишечника в настоящее время в Российской Федерации и в других странах ЕАЭС отсутствуют.

ЦЕЛЬ. Подготовка рекомендаций по планированию программы клинических исследований лекарственных препаратов для очищения кишечника.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен анализ основных положений руководства Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) по проведению КИ новых ЛП для очищения кишечника. В Руководстве определены особенности проведения фармакологических исследований и подтверждающих КИ (дизайн, популяция исследования, критерии оценки эффективности и безопасности), а также особенности проведения КИ у детей и пациентов пожилого возраста. Особенности КИ ЛП для очищения кишечника: в исследование включают пациентов с заболеванием кишечника, не имеющих иных заболеваний; дизайн подтверждающих КИ III фазы – рандомизированные, с активным контролем, в параллельных группах; необходима оценка безопасности при однократном применении ЛП, долгосрочные исследования безопасности не требуются.

ВЫВОДЫ. Основные методологические подходы, изложенные в Руководстве ЕМА по проведению КИ ЛП для очищения кишечника, позволяют достоверно оценить эффективность и безопасность указанных ЛП при проведении КИ и могут быть взяты за основу при подготовке рекомендаций к планированию программы КИ ЛП препаратов для очищения кишечника.

Для цитирования:

Проскурина И.А., Горская Т.Е., Ильин Р.С., Горячев Д.В. Планирование программы клинических исследований лекарственных препаратов для очищения кишечника (обзор). Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(5):521-532. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-5-521-532

For citation:

Proskurina I.A., Gorskaya T.E., Ilin R.S., Goryachev D.V. Planning Clinical Trial Programme for Bowel Cleansing Medicinal Products (Review). Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2025;15(5):521-532. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-5-521-532

ВВЕДЕНИЕ

Основными методами диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний толстого кишечника являются эндоскопические исследования, позволяющие провести детальную визуализацию слизистой оболочки толстой кишки, что дает возможность на ранних стадиях выявить различные патологические изменения, в том числе злокачественные, а также провести биопсию и малоинвазивные лечебные вмешательства во время процедуры [1].

По данным ВОЗ, в 2022 г. одной из наиболее часто встречающихся форм рака являлся колоректальный рак, занимая третье место по заболеваемости и второе место по смертности от онкологических заболеваний в мире1. В 2023 г. в Российской Федерации было зарегистрировано 47 630 новых случаев рака ободочной кишки и 33 080 новых случаев рака прямой кишки, смертность по этой причине составила, соответственно, 21 240 и 14 401 человек [2][3]. Выявить это заболевание на ранних этапах и снизить смертность от него позволяет проведение скрининговой колоноскопии [4][5].

Эффективность колоноскопии зависит от качества осмотра слизистой оболочки толстой кишки, так как остатки кишечного содержимого могут скрывать новообразования и другие изменения толстой кишки [6][7]. Хорошее очищение кишечника улучшает визуализацию слизистой оболочки кишечника, что позволяет выявить мельчайшие патологические изменения и повышает точность диагностики. Недостаточная подготовка пациента в 6–27% приводит к ложноотрицательным результатам эндоскопического обследования [1][8]. Кроме того, неадекватное очищение кишечника может привести к увеличению времени исследования, его незавершенности и необходимости повторного проведения колоноскопии [9].

Одним из основных факторов, обеспечивающих качественное очищение кишечника перед проведением диагностических исследований и хирургических вмешательств, является правильный выбор ЛП, оказывающего воздействие на кишечное содержимое и удаляющего его из организма [9]. Этим обусловлена необходимость разработки ЛП для очищения кишечника, обладающих хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности.

Методические документы по планированию программы клинических исследований (КИ) ЛП для очищения кишечника в настоящее время в Российской Федерации и в других странах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) отсутствуют. В странах Европейского союза таким нормативным документом является руководство Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) по проведению КИ ЛП для очищения кишечника2.

Цель работы — подготовка рекомендаций по планированию программы клинических исследований лекарственных препаратов для очищения кишечника.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Методы подготовки толстого кишечника к диагностическим и хирургическим вмешательствам

Одним из первых методов очищения кишечника был механический способ, состоящий в постановке сифонных клизм в сочетании с диетическими ограничениями и применением слабительных ЛП в высоких дозах. Этот метод требует создания специальных условий, имеет ряд противопоказаний, неприятен и неудобен для пациентов и недостаточно эффективен, так как не обеспечивает должной визуализации слизистой оболочки толстой кишки3 [8][10]. В дальнейшем для очищения кишечника применялся метод перорального лаважа кишечника большим объемом (7–12 л) раствора электролитов или прерывистое орошение прямой кишки большим объемом жидкости (20–22 л) в сочетании с солевыми слабительными ЛП. Данный метод также имеет существенные недостатки в связи с большой длительностью проведения, плохой субъективной переносимостью пациентами, а также ограничением к применению у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и мочевыделительной систем из-за нарушения водно-электролитного обмена и недостаточности кровообращения4 [10].

В настоящее время стандартный метод подготовки толстой кишки к диагностическим и хирургическим вмешательствам заключается в соблюдении определенного режима питания и применении ЛП для очищения кишечника. Основу стандартного метода подготовки к очищению кишечника составляет бесшлаковая диета, не содержащая клетчатку. Ее следует соблюдать в течение 2–3 дней до начала исследования и сочетать с приемом прозрачных жидкостей накануне исследования5.

ЛП, применяемые для очищения кишечника перед диагностическим или хирургическим вмешательством, классифицируют по составу действующих веществ, объему принимаемого раствора ЛП и схеме применения.

В зависимости от состава действующих веществ ЛП делят на электролитные слабительные на основе полиэтиленгликоля (ПЭГ), обладающие изоосмотическим действием, и солевые слабительные (сульфаты, фосфаты), обладающие гиперосмотическим действием [11]. Препараты этих групп различаются по механизму действия и, следовательно, по эффективности подготовки [6].

По объему принимаемого раствора различают высокообъемные и малообъемные ЛП. Современные схемы применения ЛП для очищения кишечника включают вечернюю схему (для большинства ЛП), двухэтапную схему применения ЛП для очищения кишечника (для всех современных ЛП) и утреннюю схему (для препарата ПЭГ с аскорбиновой кислотой).

Лекарственные препараты на основе ПЭГ оказывают слабительное действие только в кишечнике, поэтому данная группа ЛП является более безопасной по сравнению с солевыми слабительными, оказывающими системное действие [6][8]. Результаты КИ показали, что высокообъемные (4 л) растворы ПЭГ эффективно очищают кишечник, однако из-за большого объема раствора и развития тошноты не все пациенты способны принять полный объем препарата [8]. Это снижает приверженность пациента к процедуре и качество очистки толстой кишки. Малообъемные препараты ПЭГ характеризуются эффективностью, сопоставимой с традиционными 4-литровыми растворами ПЭГ, но обладают лучшей переносимостью.

В настоящее время единственным малообъемным ЛП ПЭГ является препарат ПЭГ с аскорбиновой кислотой [12][13]. Этот препарат эффективен для очищения кишечника у большинства пациентов и показан к применению у пациентов с ожидаемым низким комплаенсом к высокообъемным препаратам ПЭГ для очищения кишечника. Он характеризуется более благоприятным профилем безопасности по сравнению с солевыми слабительными (фосфатами, сульфатами). При его применении отсутствуют риски повреждения слизистой оболочки кишки, развития электролитных расстройств и поражения почек6 [6]. Однако у препарата ПЭГ с аскорбиновой кислотой имеются класс-специфические противопоказания, кроме того, его применение противопоказано при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (в связи с содержанием в составе аскорбиновой кислоты) и фенилкетонурии (в связи с содержанием в составе аспартама)7.

Бóльшая часть солевых слабительных не всасывается и оказывает свое действие в толстой кишке, меньшая часть всасывается в тонкой кишке и поступает в системный кровоток [6], в связи с чем ЛП данной группы имеют ограничения к применению. Препараты, содержащие фосфаты, могут вызывать острую фосфатную нефропатию и не рекомендуются при почечной недостаточности вплоть до полного отказа применения подобных ЛП в клинической практике [12][14].

В связи с опасностью развития водно-электролитных нарушений некоторые солевые слабительные, особенно в больших объемах, противопоказаны при сердечной недостаточности, аритмиях и других сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при проведении анестезии. Сульфаты и фосфаты следует применять с осторожностью у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, почечной и печеночной недостаточностью [9][15–17]. Фосфаты могут вызывать снижение концентрации магния, кальция (опасность развития судорог) и калия (опасность аритмии и остановки сердца), а также гипернатриемию и гиперфосфатемию [8][15][18]. У здоровых лиц фосфаты рекомендуется применять только в случае индивидуальной непереносимости или невозможности применения ЛП на основе ПЭГ.

Все солевые слабительные оказывают выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку толстой кишки и могут вызывать схваткообразные боли в животе, что следует учитывать при подготовке пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника8 [8]. К группе солевых слабительных препаратов относится также комбинированный препарат, содержащий в качестве действующих веществ натрия пикосульфат и магния цитрат. Очищение кишечника при его применении происходит вследствие мощного «вымывающего» эффекта со стимуляцией перистальтики кишечника. Во избежание обезвоживания во время приема данного препарата рекомендуется соблюдать питьевой режим9 [19].

Для достижения должного качества очищения кишечника и профилактики развития водно-электролитных нарушений при применении малообъемных солевых слабительных ЛП рекомендуется употребление дополнительного объема жидкости. Общий объем принятой жидкости в этом случае вместе с раствором малообъемного ЛП может достигать 3–4 л [20].

Выбор конкретной медикаментозной схемы очищения кишечника должен основываться на индивидуальном подходе к пациенту, с учетом показаний и цели исследования [11]. Все режимы применения ЛП подходят для очищения кишечника как перед проведением диагностического обследования, так и перед оперативным вмешательством, но перед оперативными вмешательствами, которые проводятся под наркозом, более предпочтительна вечерняя схема применения ЛП. Для подготовки к эндоскопическому исследованию толстой кишки предпочтительнее применять двухэтапную и утреннюю схемы применения ЛП [1][12]. Утренняя схема подготовки к обследованию более удобна для пациента и предпочтительна, если процедура назначена на вторую половину дня (все необходимые препараты для очищения кишечника принимаются утром в день процедуры) [21]. К ЛП с утренней схемой применения относится только один ЛП — препарат ПЭГ с аскорбиновой кислотой [13].

Очищение кишечника у детей. Подготовка кишечника к эндоскопическому исследованию у детей должна быть безопасной, учитывать возраст пациента, его клиническое состояние, желание и возможность соблюдать бесшлаковую диету, а применяемые ЛП должны обладать приятным вкусом10 [22].

По литературным данным, у детей старше 2 лет за рубежом применяют кишечный лаваж с помощью препаратов на основе ПЭГ, слабительные ЛП или клизмы. У детей в возрасте до 2 лет в качестве метода подготовки к колоноскопии используется прием прозрачных жидкостей без сахара за день до колоноскопии, полное воздержание от пищи и питья за 8 ч до исследования в сочетании с очистительными клизмами11. Единственным официально разрешенным к медицинскому применению в Российской Федерации слабительным ЛП у детей с 1 года является комбинированный препарат на основе натрия пикосульфата и магния цитрата12. Применение ЛП для очищения кишечника на основе фосфатов и на основе ПЭГ у детей в возрасте до 18 лет противопоказано13.

Очищение кишечника у лиц пожилого возраста. Неудовлетворительная подготовка толстой кишки у лиц пожилого возраста наблюдается в 16–21% случаев, что требует индивидуального выбора схемы подготовки толстой кишки в зависимости от возраста и клинического состояния. Подготовка к колоноскопии у людей пожилого возраста требует особого внимания к диете и выбору ЛП для очищения кишечника. Предпочтительнее использовать двухэтапную схему подготовки. Важно соблюдать рекомендуемый питьевой режим для профилактики обезвоживания, особенно при приеме слабительных. При склонности к запорам с целью улучшения очищения кишечника у лиц пожилого возраста рекомендуется соблюдение бесшлаковой диеты в течение более длительного времени, за несколько дней до исследования необходимо применение слабительных ЛП и пеногасителей для снижения газообразования. При наличии у пациента хронических заболеваний возможны изменения в схеме подготовки. В некоторых случаях возможно сокращение времени подготовки и продолжительности бесшлаковой диеты14. Препаратами выбора при подготовке к очищению кишечника у лиц пожилого возраста являются ЛП на основе ПЭГ, поскольку у них даже при нормальном клиренсе креатинина при применении фосфатов повышен риск развития фосфатной интоксикации, особенно при сопутствующих системных заболеваниях15.

Исследования лекарственных препаратов для очищения кишечника. Количество эффективных и безопасных ЛП для очищения кишечника, применяемых у взрослых и у детей, в настоящее время ограничено. Доступные в настоящее время ЛП для очищения кишечника обладают теми или иным недостатками, ограничивающими их применение у пациентов различных групп. К снижению эффективности ЛП для очищения кишечника приводит также нарушение режима его приема из-за специфических вкусовых качеств, а также необходимости приема большого объема раствора и плохой переносимости [23].

В связи с этим в настоящее время продолжаются исследования по оптимизации процессов подготовки к очищению кишечника. Проводится изучение схем очищения кишечника с применением препаратов на основе ПЭГ в меньших объемах с целью улучшения их переносимости [24]. Разработан ЛП для очищения кишечника на основе ПЭГ объемом 1 л. Результаты рандомизированного многоцентрового КИ фазы III показали не меньшую эффективность данного ДП по сравнению с ЛП на основе трисульфата (комбинации сульфатных солей натрия, калия и магния). Оба препарата продемонстрировали схожие общие профили переносимости и безопасности [25].

С целью улучшения переносимости разработаны таблетированные ЛП для очищения кишечника на основе сульфатов. Результаты КИ, на основании которых ЛП одобрены за рубежом к медицинскому применению у взрослых, свидетельствуют о не меньшей эффективности данных препаратов и лучшей переносимости по сравнению с двухлитровым препаратом ПЭГ с аскорбиновой кислотой [26][27].

В ряде случаев при проведении процедуры очищения кишечника сократить объем основного препарата или улучшить качество подготовки к исследованию позволяет дополнительное применение стимулирующих слабительных и пеногасителей [23][28]. Разрабатываются комбинированные таблетированные ЛП для очищения кишечника на основе сульфатов, в состав действующих веществ которых включен симетикон. Показана лучшая переносимость данных ЛП по сравнению с ЛП на основе ПЭГ [29][30], в том числе и у лиц пожилого возраста [31].

Предпринимаются попытки по улучшению органолептических качеств ЛП для очищения кишечника, например с помощью ароматизаторов и ферментируемых углеводородов [32]. Однако улучшение вкуса не всегда приводит к повышению переносимости препарата, кроме того, при включении в состав ЛП ферментируемых углеводородов возможна их метаболизация во взрывоопасный газ16.

В результате длительного опыта применения различных методов подготовки кишечника к колоноскопии сформулированы основные требования к выбору оптимального метода очищения кишечника, которые актуальны в настоящее время17 [33]:

  • эффективность;
  • безопасность, отсутствие нежелательных реакций со стороны других органов и систем; отсутствие изменения водно-электролитного баланса, отсутствие чувства дискомфорта у пациента, хорошая переносимость;
  • отсутствие влияния на тяжесть заболевания кишечника;
  • отсутствие изменений слизистой оболочки толстой кишки;
  • короткий (не более суток) период подготовки;
  • возможность самостоятельного выполнения процедуры подготовки пациентом, в том числе в домашних условиях, или при минимальном участии медицинского персонала;
  • отсутствие искажений эндоскопического изображения (цвета, контуров, отражения и т.п.);
  • возможность применения витальных красителей или других видов эндоскопической диагностики и лечения (коагуляции, лазера, фотодинамической терапии и т.п.);
  • отсутствие повреждающего действия на эндоскопическое оборудование;
  • возможность контроля проведения манипуляции, в том числе возможность прекращения манипуляции в случае возникновения непереносимости, осложнения или нежелательных реакций;
  • приемлемая стоимость.

Программа клинических исследований лекарственных препаратов для очищения кишечника

Учитывая особенности формирования нормативно-правового пространства в странах — членах ЕАЭС [34][35], рациональным вариантом решения вопроса гармонизации методологических подходов к проведению клинических исследований ЛП для очищения кишечника следует считать взятие за основу руководства ЕМА с внесением в него ряда дополнений с учетом современных требований к проведению доказательных КИ новых ЛП, опыта проведения КИ ЛП для очищения кишечника и российских клинических рекомендаций и стандартов по подготовке пациентов к эндоскопическому исследованию толстой кишки.

В соответствии с Руководством ICH по общим вопросам проведения клинических исследований, программа КИ нового (оригинального) ЛП включает фармакологические исследования (I фаза), поисковые терапевтические КИ (II фаза), подтверждающие терапевтические КИ (III фаза)18.

Фармакологические исследования. При изучении фармакокинетики ЛП для очищения кишечника ключевое значение имеет оценка абсорбции и элиминации, особенно важная для осмотических слабительных. Необходимо проведение исследования влияния почечной недостаточности на выведение ЛП [36]. Также необходимо провести исследование потенциальных лекарственных взаимодействий (например, с диуретиками).

При изучении фармакодинамики ЛП для очищения кишечника следует провести изучение его влияния на моторику кишечника. Основное внимание при ранней оценке данных ЛП необходимо уделять не только влиянию на транзит по толстой кишке, но, в большей степени, влиянию на индукцию диареи этими ЛП19.

На данном этапе клинических исследований необходимо проведение изучения воздействия ЛП на водно-электролитный баланс (определение концентрации ионов электролитов (натрия, калия, хлора) в сыворотке крови), особенно при изучении фосфатных препаратов, которые могут вызывать гипокальциемию и гиперфосфатемию [8][17][18].

Поступление большого количества жидкости в кишечник может оказывать влияние на сердечно-сосудистую систему (артериальное давление, частоту сердечных сокращений) и функцию почек (изменение расчетной скорости клубочковой фильтрации); на химический состав сыворотки крови (электролиты, включая магний, фосфор и кальций; pH и кислотно-щелочной баланс), а также на состав жидкостей организма, таких как кишечное содержимое и моча (общее количество/масса, осмоляльность, концентрацию электролитов, состав, водный баланс)20. На ранних стадиях разработки ЛП для очищения кишечника необходим мониторинг всех указанных функций.

Поисковые клинические исследования. Рекомендации по проведению поисковых исследований новых ЛП для очищения кишечника в Руководстве ЕМА отсутствуют. При проведении поисковых КИ данных ЛП необходимо руководствоваться как общими принципами проведения данных КИ21, так и учитывать особенности данной группы ЛП.

Определение оптимальной дозы:

  • сравнение различных объемов препарата (например, 2 л по сравнению с 4 л ПЭГ);
  • оценка эффективности раздельных и однократных схем приема ЛП.

Оптимизация режима приема:

  • исследование различных временных интервалов между приемом препарата и процедурой;
  • оценка влияния дополнительных компонентов (прокинетики, ароматизаторы).

Разработка объективных критериев оценки:

  • валидация шкал оценки качества очищения;
  • разработка стандартизированных опросников переносимости.

Важным аспектом на данном этапе клинических исследований является стратификация пациентов по степени риска недостаточного очищения (пациенты пожилого возраста, пациенты с хроническим запором) [19].

Подтверждающие клинические исследования

Целью подтверждающих КИ новых ЛП для очищения кишечника является изучение и оценка их эффективности и безопасности в сравнении с препаратом активного контроля.

Целевая популяция. Субъекты, включаемые в КИ ЛП для очищения кишечника перед диагностическими процедурами, требующими очищения кишечника (обычно колоноскопии), должны быть здоровыми, за исключением соответствующего основного заболевания или состояний, являющихся показаниями к проведению планового исследования22. В КИ должны быть включены мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, имеющие показания к проведению диагностической колоноскопии. В соответствии со стандартами качественной колоноскопии показаниями к проведению плановой диагностической колоноскопии являются [6]:

  • выявленные по результатам рентгенологического исследования толстой кишки (ирригоскопии) изменения (КРР или подозрение на КРР, стриктуры, несоответствие между данными ирригоскопии и клинической картиной заболевания);
  • установление сопутствующей или вторичной патологии толстой кишки в случае выявления полипов верхних отделов желудочно-кишечного тракта или дистального отдела толстой кишки;
  • жалобы и клинические признаки, характерные для поражения толстой кишки (нарушение акта дефекации — запоры, поносы, неустойчивый стул); выделение крови при акте дефекации, патологические примеси в кале (слизь, гной), положительный анализ кала на скрытую кровь, анемия неясного генеза.

Критерием включения также является согласие пациентов соблюдать стандартизированную бесшлаковую диету, не содержащую клетчатку, в течение 2–3 дней перед исследованием, и принимать прозрачные жидкости накануне исследования. При хроническом запоре диетические ограничения следует соблюдать в течение 5 дней23 [6].

К критериям невключения относятся:

  • отказ пациента от выполнения исследования;
  • гиперчувствительность к действующим или любому из вспомогательных веществ препарата;
  • беременность и период грудного вскармливания.

Также к критериям невключения относятся все абсолютные противопоказания к эндоскопическому исследованию толстой кишки, к которым, в соответствии со стандартами качественной колоноскопии [4], относятся:

  • тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, тяжелые степени сердечно-сосудистой, легочной и смешанной недостаточности при ишемической болезни сердца и пороках сердца в стадии декомпенсации, при массивных эмболиях легочной артерии; аневризма аорты или сердца; нарушения сердечного ритма;
  • тяжелые клинические формы (молниеносные, фульминантные) воспалительных заболеваний толстой кишки (язвенный колит, болезнь Крона, ишемический колит, радиационный колит, дивертикулит);
  • острые воспалительные инфильтраты брюшной полости, включая дивертикулит;
  • подозрение на абсцесс брюшной полости;
  • инфекционные заболевания (вирусные гепатиты, инфекционные колиты, ВИЧ-инфекция, СПИД).

Противопоказаниями к подготовке кишечника также являются перфорации и парез желудка.

Однако при исключении из КИ пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек и (или) печени, трудно сделать вывод об общей безопасности этой процедуры у субъектов, которым необходимо чаще всего проходить такие обследования24. Поэтому после подтверждения эффективности и безопасности ЛП для очищения кишечника у здоровых субъектов целесообразно рассмотреть вопрос о проведении КИ у пациентов группы риска.

Определение размера выборки пациентов КИ ЛП для очищения кишечника должно быть статистически обосновано25 [37].

Дизайн. Подтверждающие КИ III фазы ЛП для очищения кишечника должны быть многоцентровыми сравнительными рандомизированными, активно контролируемыми в параллельных группах. В качестве активного контроля должен быть выбран стандартный ЛП для очищения кишечника с доказанной эффективностью и безопасностью. Применение плацебо невозможно или не может быть этически оправдано. Ослепление (маскировку) следует включать в дизайн КИ, когда это возможно, но это может быть невозможным, если, например, при определенных режимах необходимо вводить разный объем раствора26.

В большинстве КИ используется гипотеза не меньшей эффективности исследуемого ЛП по сравнению с активным контролем. Должна быть подтверждена не меньшая эффективность нового ЛП по сравнению с активным контролем27.

Критерии оценки эффективности

Первичная конечная точка. Для оценки эффективности очищения кишечника используются валидированные шкалы. В Руководстве ЕМА рекомендуется использовать следующие частично валидированные шкалы: Бостонскую шкалу (Boston Bowel Preparation Scale, BBPS), шкалу Оттава (Ottawa Bowel Preparation Scale), шкалу Арончика и шкалу Хэрфилда28 [36–39]. Несмотря на то что данные шкалы были предложены достаточно давно, в настоящее время они не потеряли свою актуальность и широко используются в клинической практике и в КИ. Результаты работы [42] показали, что наиболее тщательно валидированной является Бостонская шкала. Ее рекомендуется использовать в КИ и повседневной практической работе.

Для оценки эффективности очищения кишечника в КИ возможно использовать не одну шкалу, а несколько. Выбор шкалы, которая будет использоваться для оценки первичной конечной точки, во всех случаях должен быть обоснован29.

В КИ ЛП для очищения кишечника адекватную (успешную полную подготовку) принято определять как результат общей оценки по Бостонской шкале ≥6 баллов при условии, что в каждом из трех оцениваемых сегментов подготовка была не менее 2 баллов [43][44]. Первичной конечной точкой при этом будет являться доля пациентов с адекватным очищением кишечника (≥6 баллов по Бостонской шкале). Эффективность очищения кишечника следует оценивать путем оценки очистки всей толстой кишки.

Вторичные конечные точки. Поскольку обычно описанные выше инструменты содержат порядковые шкалы оценки различных сегментов толстой кишки, в качестве основной вторичной конечной точки следует использовать сегментную оценку чистоты кишечника по Бостонской шкале для каждого отдела толстой кишки (с акцентом на правые отделы).

Дополнительные вторичные конечные точки могут включать оценку30 [43][44]:

  • частоты завершения колоноскопии в полном объеме;
  • общего времени проведения колоноскопии;
  • частоты выявления полипов (или другой патологии);
  • оценку удовлетворенности исследователя качеством подготовки по шкале Лайкерта и комплаенсом пациентов (комплаенс пациентов рассчитывается по результатам измерения количества неиспользованного препарата и потребленной жидкости, зарегистрированной пациентом на информационном листке-вкладыше);
  • приемлемости органолептических свойств ЛП для пациентов с помощью опросников о вкусовых качествах, готовности к повторному приему и исследованиях.

Клинические исследования в особых группах пациентов. Поскольку в настоящее время ассортимент ЛП, которые могут применяться для очищения кишечника у детей в возрасте до 18 лет, ограничен, существует необходимость в разработке и проведении КИ новых подобных ЛП. При этом большое внимание следует уделять разработке лекарственных форм, соответствующих возрасту и массе тела ребенка31.

КИ ЛП для очищения кишечника у детей необходимо проводить с учетом общих принципов проведения КИ в педиатрической популяции32. Рекомендуется включить детей всех возрастных групп от 0 до 18 лет33. Возрастную стратификацию следует провести по группам: дети в возрасте 2–6; 7–12; 13–17 лет. В остальном выбор критериев включения/невключения соответствует таковым при проведении КИ ЛП для очищения кишечника у взрослых. Дизайн исследования, основные критерии оценки эффективности и безопасности также соответствуют таковым при проведении КИ ЛП для очищения кишечника у взрослых.

Методы очищения кишечника у детей должны учитывать особенности детского организма, в том числе в части использования общей анестезии (и, как следствие, необходимости введения ЛП для очищения кишечника за один день до колоноскопии) и зондов для кормления.

В случае разработки новой комбинации хорошо известных ЛС возможно экстраполировать эффективность монопрепаратов на комбинацию и провести только открытое КИ по изучению безопасности. Степень экстраполяции должна быть обоснована34.

Лицам пожилого возраста необходимо проходить процедуры скрининга толстой кишки чаще, чем пациентам в возрасте до 60 лет, поэтому диагностические исследования, требующие очищения кишечника, у них проводятся чаще. Другой особенностью этой группы пациентов является полифармакотерапия, поэтому повышается риск лекарственного взаимодействия при совместном применении ЛП.

Таким образом, включение в КИ пациентов старшего возраста является обоснованным35. Количественное соотношение пациентов разных возрастов должно соответствовать естественному распределению возрастных групп.

При проведении КИ у лиц пожилого возраста необходимо учитывать следующие факторы: возможные отличия в фармакокинетике по сравнению с молодыми пациентами; снижение функции почек; наличие риска дегидратации; наличие сопутствующей патологии; необходимость исключения тяжелой сердечной недостаточности; необходимость контроля электролитов при приеме диуретиков. Также необходимо проводить оценку когнитивных функций при выполнении рекомендаций по проведению подготовки к очищению кишечника [20].

Оценка безопасности. Исследования безопасности при длительном применении ЛП для очищения кишечника не требуются, поскольку эти препараты обычно назначаются крайне редко на протяжении значительного временного периода. Однако следует уделить внимание регистрации нежелательных явлений при однократном применении, особенно аллергических реакций, электролитных нарушений, сердечно-сосудистых осложнений у лиц пожилого возраста.

Особое внимание следует уделить включению в исследование особых групп пациентов. В зависимости от механизма действия ЛП в такие группы могут войти пациенты с печеночной и почечной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее установленными заболеваниями кишечника36.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Методологические подходы Руководства ЕМА по проведению КИ ЛП для очищения кишечника могут быть взяты за основу при подготовке рекомендаций к планированию программы КИ ЛП препаратов для очищения кишечника в Российской Федерации и других странах ЕАЭС, с учетом современных требований к проведению доказательных КИ новых ЛП, опыта проведения КИ ЛП для очищения кишечника и актуальных российских клинических рекомендаций и стандартов по подготовке пациентов к эндоскопическому исследованию толстой кишки.

Среди стандартных требований, предъявляемых к проведению КИ ЛП, следует особо выделить те, которые отражают специфику ЛП для очищения кишечника, в том числе:

  • пациенты, включаемые в КИ ЛП для очищения кишечника перед диагностическими процедурами или оперативными вмешательствами, требующими очищения кишечника, должны быть здоровыми, за исключением соответствующего основного заболевания;
  • подтверждающие КИ III фазы ЛП для очищения кишечника перед диагностическими процедурами или оперативными вмешательствами, требующими очищения кишечника, должны быть рандомизированными, активно контролируемыми в параллельных группах;
  • проведение долгосрочных исследований безопасности не требуется, однако необходима оценка безопасности при однократном применении.

Стандартизация методологических подходов к планированию и проведению КИ позволит получать достоверные данные об эффективности и безопасности новых ЛП для очищения кишечника.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: И.А. Проскурина — написание и редактирование текста рукописи, ответственность за все аспекты работы и целостность всех частей статьи; Т.Е. Горская — написание текста рукописи, сбор и систематизация данных литературы; Р.С. Ильин — редактирование текста рукописи; систематизация данных литературы; Д.В. Горячев — разработка концепции исследования, критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Irina A. Proskurina wrote and edited the text, approved study contents, and was in charge of all study aspects and the integrity of all parts of the article. Tatiana E. Gorskaya wrote the text and created a list of references. Roman S. Ilin edited the text and created a list of references. Dmitry V. Goryachev elaborated the study concept, revised the text, and approved the final version.

1. World Health Organization. Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. 2024.

2. EMA/CHMP/336243/2013. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of chronic constipation (including opioid induced constipation) and for bowel cleansing. CHMP; 2015.

3. Подготовка пациентов к эндоскопическому исследованию толстой кишки. Клинические рекомендации. Изд. 3. Российское Эндоскопическое Общество; 2017.

4. Там же.

5. Там же.

6. Подготовка пациентов к эндоскопическому исследованию толстой кишки. Клинические рекомендации. Изд. 3. Российское Эндоскопическое Общество; 2017.

7. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=eecd5976-8f3e-4252-bd74-ef6a934d3be0

8. Подготовка пациентов к эндоскопическому исследованию толстой кишки. Клинические рекомендации. Изд. 3. Российское Эндоскопическое Общество; 2017.

9. https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a4f38060-c3dc-4ab7-8d85-4390254696f1

10. Подготовка пациентов к эндоскопическому исследованию толстой кишки. Клинические рекомендации. Изд. 3. Российское Эндоскопическое Общество; 2017.

11. Там же.

12. https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a4f38060-c3dc-4ab7-8d85-4390254696f1

13. https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%d0%ad%d0%bd%d0%b4%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%ba%d1%81%d0%be%d1%84%d1%84&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&regtype=1%2c2%2c3%2c4%2c5%2c6%2c7%2c8&pageSize=10&token=88c77649-79df-48b3-93dd-1fecdfb8f718&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1

14. Подготовка пациентов к эндоскопическому исследованию толстой кишки. Клинические рекомендации. Изд. 3. Российское Эндоскопическое Общество; 2017.

15. Там же.

16. Подготовка пациентов к эндоскопическому исследованию толстой кишки. Клинические рекомендации. Российское Эндоскопическое Общество; 2017.

17. Там же.

18. CPMP/ICH/291/95. Note for guidance on general considerations for clinical trials. EMA; 1998.

19. EMA/CHMP/336243/2013. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of chronic constipation (including opioid induced constipation) and for bowel cleansing. CHMP; 2015.

20. Там же.

21. Рекомендация Коллегии ЕЭК от 12.03.2019 № 8 «О Руководстве по подбору дозы лекарственных препаратов».

CPMP/ICH/378/95. Note for guidance on dose response information to support drug registration. EMA; 1994.

22. EMA/CHMP/336243/2013. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of chronic constipation (including opioid induced constipation) and for bowel cleansing. CHMP; 2013.

23. Подготовка пациентов к эндоскопическому исследованию толстой кишки. Клинические рекомендации. Российское Эндоскопическое Общество; 2017.

24. EMA/CHMP/336243/2013. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of chronic constipation (including opioid induced constipation) and for bowel cleansing. CHMP; 2015.

25. Рекомендации Коллегии ЕЭК от 03.11.2020 № 19 «О Руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов».

26. EMA/CHMP/336243/2013. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of chronic constipation (including opioid induced constipation) and for bowel cleansing. CHMP; 2015.

27. Там же.

28. Там же.

29. Там же.

30. Там же.

31. EMA/CHMP/336243/2013. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of chronic constipation (including opioid induced constipation) and for bowel cleansing. CHMP; 2015.

32. ICH E11(R1). Guideline on clinical investigation of medicinal products in the pediatric population. EMA; 2018.

33. Там же.

34. EMA/CHMP/336243/2013. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of chronic constipation (including opioid induced constipation) and for bowel cleansing. CHMP; 2015.

35. Там же.

36. EMA/CHMP/336243/2013. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of chronic constipation (including opioid induced constipation) and for bowel cleansing. CHMP; 2015.

Список литературы

1. Каннер ЕВ, Максимов МЛ, Ермолаева АВ и др. Современные и перспективные способы подготовки кишечника к инструментальным исследованиям. Амбулаторная хирургия. 2021;18(1):91–102. https://doi.org/10.21518/1995-1477-2021-18-1-91-102

2. Кашин СВ, Нехайкова НВ, Завьялов ДВ и др. Скрининг колоректального рака: общая ситуация в мире и рекомендованные стандарты качества колоноскопии. Доказательная гастроэнтерология. 2017;(4):32–52. https://doi.org/10.17116/dokgastro20176432-52

3. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО, ред. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024. ISBN 978-5-85502-298-8. https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2024/08/zis-2023-elektronnaya-versiya.pdf

4. Tonini V, Zanni M. Why is early detection of colon cancer still not possible in 2023? World J Gastroenterol. 2024;30(3):211–24. https://doi.org/10.3748/wjg.v30.i3.211

5. Bretthauer M, Løberg M, Wieszczy P, et al. Effect of colonoscopy screening on risks of colorectal cancer and related death. N Engl J Med. 2022;387(17):1547–56. https://doi.org/10.1056/nejmoa2208375

6. Кашин СВ, Никонов ЕЛ, Нехайкова НВ и др. Стандарты качественной колоноскопии (пособие для врачей). Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(1–2):3–32. https://doi.org/10.17116/dokgastro20198012003

7. Галяев АВ, Мтвралашвили ДА, Архипова ОВ и др. Применение энтерального питания в комплексной подготовке пациентов к колоноскопии. Колопроктология. 2018;(4):25–30. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2018-0-4-25-30

8. Журавлева МВ, Сереброва СЮ, Пономаренко ТМ и др. Клиническая фармакология препаратов для подготовки к диагностическим исследованиям и оперативным вмешательствам, требующим очищения кишечника: анализ параметров эффективности и безопасности. Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(1):50–67. https://doi.org/10.17116/dokgastro2020901150

9. Щербаков ПЛ, Парфенов АИ, Албулова ЕВ. Новые схемы подготовки кишечника к колоноскопии. Лечащий врач. 2014;(11):75. EDN: TEWQZD

10. Соловьев МВ, Лукьянчук РМ, Гордиенко АВ, Сорокин НВ. Исторические, современные и перспективные средства и методы подготовки кишечника к инструментальным исследованиям. Фарматека. 2018;(13):8–16. https://doi.org/10.18565/pharmateca.2018.13.8-16

11. Hagen R, Nguyen MTT, Anderson JC, et al. Navigating bowel preparation for colonoscopy: A comprehensive overview. J Clin Gastroenterol. 2025;59(4):285–97. https://doi.org/10.1097/mcg.0000000000002124

12. Hassan C, East J, Radaelli F, et al. Bowel preparation for colonoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Update 2019. Endoscopy. 2019;51(8):775–94. https://doi.org/10.1055/a-0959-0505

13. Веселов ВВ, Сидоров АВ, Василюк ВБ и др. Малообъемный раствор препарата ПЭГ с аскорбиновой кислотой для подготовки к колоноскопии по одноэтапной утренней или стандартной двухэтапной (сплит) схемам: Многоцентровое простое слепое рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах. Колопроктология. 2017;(2S):5–18. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2017-0-2S-5-18

14. Кашин СВ, Нехайкова НВ, Видяева НС, Белова АН. Основные положения рекомендаций Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии по подготовке толстой кишки к скрининговой колоноскопии. Доказательная гастроэнтерология. 2017;6(3):36–50. https://doi.org/10.17116/dokgastro20176336-50

15. Singal AK, Rosman AS, Post JB, et al. The renal safety of bowel preparations for colonoscopy: a comparative study of oral sodium phosphate solution and polyethylene glycol. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(1):41–7. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03558.x

16. Kannankeril P, Roden DM, Darbar D. Drug-induced long QT syndrome. Pharmacol Rev. 2010;62(4):760–81. https://doi.org/10.1124/pr.110.003723

17. Casais MN, Rosa-Diez G, Pérez S, et al. Hyperphosphatemia after sodium phosphate laxatives in low risk patients: Prospective study. World J Gastroenterol. 2009;15(47):5960–5. https://doi.org/10.3748/wjg.15.5960

18. Patel V, Nicar M, Emmett M, et al. Intestinal and renal effects of low-volume phosphate and sulfate cathartic solutions designed for cleansing the colon: pathophysiological studies in five normal subjects. Am J Gastroenterol. 2009;104(4):953–65. https://doi.org/10.1038/ajg.2008.124

19. Поздеев ИВ, Беляев МВ, Шенгелия ЕИ, Парфенюк АВ. Эффективные схемы подготовки кишечника к колоноскопии. Опыт использования препарата пикопреп при подготовке к колоноскопии. Колопроктология. 2018;(4):45–9. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2018-0-4-45-49

20. Saltzman JR, Cash BD, Pasha SF, et al. Bowel preparation before colonoscopy. Gastrointest Endosc. 2015;81(4):781–94. https://doi.org/10.1016/j.gie.2014.09.048

21. Matro R, Shnitser A, Spodik M, et al. Efficacy of morning-only compared with split-dose polyethylene glycol electrolyte solution for afternoon colonoscopy: A randomized controlled single-blind study. Am J Gastroenterol. 2010;105(9):1954–61. https://doi.org/10.1038/ajg.2010.160

22. Hunter A, Mamula P. Bowel preparation for pediatric colonoscopy procedures. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51(3):254–61. https://doi.org/10.1097/mpg.0b013e3181eb6a1c

23. Иванова ЕВ, Аникина НЮ, Тихомирова ЕВ и др. Подготовка пациентов к колоноскопии с применением сокращенной дозы полиэтиленгликоля в комбинации со стимулирующим слабительным. Лечащий врач. 2015;(9):68. EDN: ULSTYR

24. Yoon JY, Kim HG, Cho YS, et al. 1 L-versus 2 L-polyethylene glycol with ascorbic acid for bowel preparation in elderly patients: A randomized multicenter study. Surg Endosc. 2022;36(8):5724–33. https://doi.org/10.1007/s00464-021-08947-4

25. DeMicco MP, Clayton LB, Pilot J, et al. Novel 1 L polyethylene glycol-based bowel preparation NER1006 for overall and right-sided colon cleansing: A randomized controlled phase 3 trial versus trisulfate. Gastrointest Endosc. 2018;87(3):677–87. https://doi.org/10.1016/j.gie.2017.07.047

26. Di Palma JA, Bhandari R, Cleveland M, et al. A safety and efficacy comparison of a new sulfate-based tablet bowel preparation versus a PEG and ascorbate comparator in adult subjects undergoing colonoscopy. Am J Gastroenterol. 2021;116(2):319–28. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000001020

27. Kim JH, Park YE, Kim TO. Comparison of the efficacy and safety between oral sulfate tablet and polyethylene glycol for bowel preparation before colonoscopy according to age. Medicine (Baltimore). 2022;101(27):e29884. https://doi.org/10.1097/md.0000000000029884

28. Пырх АВ, Ивинская ОВ, Широков ИИ. Применение комбинации препаратов полиэтиленгликоля и симетикона в подготовке к рутинной диагностической и лечебной копоноскопии. Consilium Medicum. 2017;(2):52–4. EDN: ZTUTER

29. Lee SE, Oh DJ, Nam JH, et al. Taking oral sulfate tablets with simethicone for bowel preparation leads to higher adenoma detection rate than polyethylene glycol: A propensity score analysis. Dig Dis Sci. 2023;68(3):867–76. https://doi.org/10.1007/s10620-022-07611-8

30. Jung Y, Kim HG, Yang D-H, et al. Efficacy of oral sulfate tablet and 2 L-polyethylene glycol with ascorbic acid for bowel preparation: A prospective randomized KASID multicenter trial. J Korean Med Sci. 2024;39(48):e301. https://doi.org/lO.3346/jkms.2O24.39.e3O1

31. Kang HS, Na SY, Yoon JY, et al. Efficacy, tolerability, and safety of oral sulfate tablet versus 2 L-polyethylene glycol/ascorbate for bowel preparation in older patients: prospective, multicenter, investigator single-blinded, randomized study. J Gastroenterol. 2024;59(5):402–10. https://doi.org/10.1007/s00535-024-02089-9

32. Bhandari R, Goldstein M, Mishkin DS, et al. Comparison of a novel, flavor-optimized, polyethylene glycol and sulfate bowel preparation with oral sulfate solution in adults undergoing colonoscopy. J Clin Gastroenterol. 2023;57(9):920–7. https://doi.org/10.1097/mcg.0000000000001894

33. Князев МВ, Щербаков ПЛ, Парфенов АИ, Албулова ЕВ. Очищение толстой кишки перед колоноскопией: баланс эффективности, безопасности и восприимчивости препаратов. Эндоскопическая хирургия. 2015;21(3):30–6. https://doi.org/10.17116/endoskop201521330-36

34. Маличенко ВС. Гармонизация регулирования обращения технологий здравоохранения в деятельности региональных интеграционных объединений. Ремедиум. 2022;26(1):75–81. https://doi.org/10.32687/1561-5936-2022-26-1-75-81

35. Таубэ АА. Некоторые аспекты нормативно-правового регулирования обращения лекарственных средств для медицинского применения в ЕС и ЕАЭС. Медико-фармацевтический журнал “Пульс”. 2019;21(10):12–9. https://doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2019-21-10-12-19

36. Johnson DA, Barkun AN, Cohen LB, et al. Optimizing adequacy of bowel cleansing for colonoscopy: recommendations from the U.S. multi-society task force on colorectal cancer. Gastrointest Endosc. 2014;80(4):543–62. https://doi.org/10.1016/j.gie.2014.08.002

37. Шредер ОВ, Горячев ДВ, Меркулов ВА. Основные принципы расчета необходимой численности участников клинических исследований. Часть 1. Общие подходы (обзор). Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(3):338–50. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-3-338-350

38. Kastenberg D, Bertiger G, Brogadir S. Bowel preparation quality scales for colonoscopy. World J Gastroenterol. 2018;24(26):2833–43. https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i26.2833

39. Calderwood A, Jacobson B. Comprehensive validation of the Boston Bowel Preparation Scale. Gastrointest Endosc. 2010;72(4):686–92. https://doi.org/10.1016/j.gie.2010.06.068

40. Lorenzo-Zúñiga V, Moreno-de-Vega V, Boix J. Preparation for colonoscopy: Types of scales and cleaning products. Rev Esp Enferm Dig. 2012;104(8):426–31 [In Spanish]. https://doi.org/10.4321/s1130-01082012000800006

41. Cohen LB. Advances in bowel preparation for colonoscopy. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2015;25(2):183–97. https://doi.org/10.1016/j.giec.2014.11.003

42. Parmar R, Martel M, Rostom A, Barkun AN. Validated scales for colon cleansing: A systematic review. Am J Gastroenterol. 2016;111(2):197–204. https://doi.org/10.1038/ajg.2015.417

43. Вологжанина ЛГ, Игумнова ОА, Петухова ИВ, Санников ПК. Эффективная подготовка кишечника к скрининговой колоноскопии. Колопроктология. 2020;19(3):65–71. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2020-19-3-65-71

44. Федоров ЕД, Веселов ВВ, Кашин СВ и др. Оценка подготовки кишечника малообъемным препаратом на основе сульфатов в сравнении с макроголом: многоцентровое рандомизированное сравнительное клиническое исследование 3-й фазы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(2):60–75. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-2-60-75


Об авторах

И. А. Проскурина
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Проскурина Ирина Анатольевна, канд. мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051


Т. Е. Горская
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Горская Татьяна Евгеньевна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051


Р. С. Ильин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Ильин Роман Святославович

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051


Д. В. Горячев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Горячев Дмитрий Владимирович, д-р мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051


Рецензия

Для цитирования:

Проскурина И.А., Горская Т.Е., Ильин Р.С., Горячев Д.В. Планирование программы клинических исследований лекарственных препаратов для очищения кишечника (обзор). Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(5):521-532. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-5-521-532

For citation:

Proskurina I.A., Gorskaya T.E., Ilin R.S., Goryachev D.V. Planning Clinical Trial Programme for Bowel Cleansing Medicinal Products (Review). Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2025;15(5):521-532. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-5-521-532

Просмотров: 525

JATS XML


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 3034-3062 (Print)
ISSN 3034-3453 (Online)

Издатель: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России

Обработка персональных данных
Разработка и техническая поддержка
сайта осуществляется НЭИКОН
(лаборатория Elpub)