Многокомпонентный поливитаминный сироп для детей младшего возраста: подбор состава, оптимизация технологии, увеличение срока годности

ВВЕДЕНИЕ

К лекарственным препаратам (ЛП), предназначенным для детей, относятся препараты, изготовленные в дозировках, соответствующих возрасту, обеспечивающие необходимый терапевтический эффект и удобство применения¹. При изготовлении препаратов в лекарственных формах для детей необходимо учитывать состав действующих и вспомогательных веществ, способ введения в организм, тип высвобождения и частоту дозирования². При изготовлении, упаковке, хранении нестерильных ЛП для детей должны быть использованы материалы и методы, предотвращающие загрязнение и обеспечивающие их соответствие требованиям нормативной документации по микробиологической чистоте³.

Витамины занимают важное место в поддержании здоровья и гармоничном развитии детского организма. Они выполняют существенную роль в формировании иммунной системы, оказывают влияние на зрение, состояние кожи, костей, зубов [1][2]. Поливитаминные комплексы сочетают в разовой дозе препарата несколько витаминов, что удобно для применения у детей младшего возраста. В рецептуре производственных аптек поливитаминные препараты для детей изготавливаются в виде порошков, в состав которых в различных комбинациях входят водорастворимые витамины. Следует, однако, отметить, что, согласно рекомендациям Коллегии Евразийской экономической комиссии, более предпочтительной ЛФ для младших пациентов педиатрического профиля для внутреннего применения являются жидкие ЛФ⁴. Сиропы как лекарственная форма имеют хорошие перспективы для освоения их изготовления в производственных аптеках.

В качестве подсластителя при производстве сиропов достаточно часто используется сорбитол, он входит в состав около 30% сиропов, зарегистрированных в Государственном реестре лекарственных средств РФ [3]. Сорбитолсодержащие сиропы имеют определенные преимущества перед сиропами, содержащими сахарозу или декстрозу, в том числе они меньше подвергаются микробиологической контаминации [4]. В результате доклинических исследований установлены концентрации сорбитола, позволяющие обеспечить коррекцию вкуса без сопутствующих эффектов (диуретического, желчегонного и слабительного) [5].

Увеличение срока годности ЛП аптечного изготовления, регламентированного действующей нормативной документацией (НД), может быть установлено после проведения исследований, которые включают разработку технологических и аналитических методик, а также оценку микробиологической чистоты [6].

Цель работы — подбор состава и оптимизация технологии поливитаминного сиропа аптечного изготовления для педиатрической практики.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы

Подобран состав жидкого лекарственного поливитаминного препарата для мелкосерийного экстемпорального изготовления, содержащий пять водорастворимых витаминов: С, РР, В₁, В₂, В₆ в сиропе сорбитола. При изготовлении препарата использовались субстанции водорастворимых витаминов, соответствующие требованиям НД⁵): тиамина гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида (обе — Hubei Maxpharm Industries Co. Ltd, Китай), аскорбиновой кислоты (Northeast Pharmaceutical Group Co. Ltd, Китай), никотиновой кислоты (G. Amphray Laboratories, Индия), рибофлавина (DSM Nutritional Products GmbH, Германия), субстанция сорбитола (ООО «Компания «Сладкий мир»).

Дозировки витаминов в пятикомпонентном поливитаминном сиропе соответствуют нормам физиологических потребностей детей в возрасте от 1 года до 3 лет⁶ (табл. 1). Содержание витаминов в его разовой дозе соответствует нормам потребления данной возрастной группы.

Оборудование

Для технологической части работы применяли колбы, мешалки, плитку, вакуумную одноразовую систему фильтрации «Millipore» (Merck Millipore, Германия) и вакуумный насос VALUE VE245N (Китай). Для аналитического сопровождения эксперимента использовали стандартный набор посуды для химического контроля (колбы, стаканы, бюретки, пробирки), а также спектрофотометр СФ-2000 (АОЗТ «ОКБ Спектр»), люминесцентный спектрометр FL 6500 (Scheltec AG, Швейцария), рефрактометр ИРФ-454Б2М (АО «Казанский оптико-механический завод» (КОМЗ)).

Методы

Определение показателей качества. Образцы поливитаминного сиропа после изготовления и в процессе хранения подвергали качественному и количественному анализу, контролю технологических⁷ (плотность и значение рН среды) и органолептических показателей качества (цвет, запах, вкус) (табл. 2 «Технологические показатели пятикомпонентного поливитаминного сиропа», опубликована на сайте журнала⁸), а также анализу микробиологической чистоты, который выполняли в соответствии с НД⁹ в разведении 1:10, после изготовления и через 30 сут хранения в защищенном от света прохладном месте.

Идентификацию компонентов сиропа проводили с использованием специфических качественных реакций [7]. Количественный анализ проводили следующими методами: определение аскорбиновой кислоты — безиндикаторная прямая йодометрия; никотиновой кислоты — алкалиметрия с индикатором бромтимоловым синим (с учетом присутствия аскорбиновой кислоты, пиридоксина гидрохлорида и тиамина гидрохлорида); тиамина гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида (в сумме) — прямая аргентометрия по Фаянсу в уксуснокислой среде с индикатором бромфеноловым синим; рибофлавина — спектрофотометрия в видимой области и флуориметрия; сорбитола — рефрактометрия (с учетом содержания других компонентов сиропа); тиамина гидрохлорида — фотометрия (метод селективного определения после осаждения солью Рейнеке) [7].

Статистическая обработка данных проведена в соответствии с ОФС.1.1.0013¹⁰.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Поскольку ЛП для детей проходят особый микробиологический контроль¹¹, а витамины в данном сочетании не подлежат совместной термической стерилизации [8], нами предложены следующие технологии изготовления сиропа. Сиропы изготавливали в асептических условиях: технология 1 — в условиях асептического блока производственной аптеки с использованием стерильного раствора сорбитола, технология 2 — в ламинарном шкафу GMP тренинг-центра ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский химико-фармацевтический университет» МЗ РФ с применением метода мембранной фильтрации готового продукта.

Технология 1. Получение стерильного раствора сорбитола (1000 мл). В термически стойком стакане в 750 мл воды очищенной растворяли при нагревании до температуры 40–50°С на электрической плитке 500 г сорбитола. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, переносили в мерную колбу на 1000 мл и доводили водой очищенной до метки. Разливали по 100 мл в 10 флаконов марки НС-2, укупоривали резиновыми пробками марки ИР-21, обкатывали алюминиевыми колпачками и стерилизовали в автоклаве ВКа-75Р-ПЗ при температуре 120 °С в течение 8 мин.

Получение поливитаминного сиропа (10 флаконов по 100 мл). После охлаждения флаконов со стерильным раствором сорбитола их вскрывали, часть раствора сорбитола (около 900 мл) отливали в стерильную колбу. Далее в колбе растворяли рибофлавин (при перемешивании и нагревании, не допуская кипячения); затем в раствор температуры 40–50°С добавляли никотиновую кислоту (Раствор А). В другой части (около 100 мл) охлажденного до комнатной температуры стерильного сиропа сорбитола последовательно растворяли тиамина гидрохлорид, пиридоксина гидрохлорид и аскорбиновую кислоту (Раствор Б). Для приготовления поливитаминного сиропа объединяли в асептических условиях растворы А и Б, доводили в мерной колбе на 1000 мл до метки, фильтровали через стерильный бумажный фильтр в стерильные флаконы для отпуска оранжевого стекла марки ОС-1 вместимостью 100 мл. Укупоривали стерильными полиэтиленовыми пробками и навинчиваемыми пластмассовыми крышками. Содержание витаминов (г) в 100 мл сиропа указано в таблице 1.

Технология 2. Получение раствора сорбитола (1000 мл). В термически стойком стакане в 750 мл воды очищенной растворяли при нагревании до температуры 40–50°С на электрической плитке 500 г сорбитола. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, переносили в мерную колбу на 1000 мл и доводили водой очищенной до метки.

Получение поливитаминного сиропа (10 флаконов по 100 мл). После охлаждения часть раствора сорбитола (около 900 мл) отливали в стерильную колбу, добавляли рибофлавин (при перемешивании и нагревании, не допуская кипения); затем в раствор температуры 40–50°С добавляли никотиновую кислоту (Раствор А). В другой части (около 100 мл) охлажденного до комнатной температуры сиропа сорбитола последовательно растворяли тиамина гидрохлорид, пиридоксина гидрохлорид и аскорбиновую кислоту (Раствор Б). Растворы А и Б в асептических условиях объединяли, доводили в мерной колбе на 1000 мл до метки, с помощью вакуумной одноразовой системы фильтрации и вакуумного насоса проводили фильтрацию и фасовку поливитаминного сиропа в стерильные флаконы для отпуска оранжевого стекла марки ОС-1 вместимостью 100 мл. Укупоривали стерильными полиэтиленовыми пробками и навинчиваемыми пластмассовыми крышками. Содержание витаминов в 100 мл сиропа указано в таблице 1.

Технологические схемы изготовления сиропа представлены на рисунке 1.

Поливитаминный сироп, полученный по обоим вариантам технологии, представляет собой желтую вязкую прозрачную жидкость со слабым запахом витаминов, кисло-сладкого вкуса. Изменения органолептических показателей, а также показателей плотности и значений рН в процессе хранения в течение 30 сут не наблюдалось (табл. 2 «Технологические показатели пятикомпонентного поливитаминного сиропа в процессе хранения», опубликована на сайте журнала¹²).

Результаты микробиологического исследования показали, что в 1 мл сиропа, изготовленного по обеим технологиям, содержится менее 10 КОЕ/мл аэробных микроорганизмов, дрожжевых и плесневых грибов и не обнаружено энтеробактерий, устойчивых к желчи, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus (табл. 4 «Контроль микробиологической чистоты пятикомпонентного поливитаминного сиропа в процессе хранения», опубликована на сайте журнала¹³), что соответствует требованиям НД¹⁴.

Результаты количественного определения компонентов пятикомпонентного поливитаминного сиропа, изготовленного по обеим предлагаемым технологиям, показали стабильность всех компонентов в течение 30 сут хранения в защищенном от света прохладном месте (табл. 3 «Результаты количественного определения компонентов пятикомпонентного поливитаминного сиропа в процессе хранения», опубликована на сайте журнала¹⁵).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рамках представленной работы подобран состав и оптимизирована технология поливитаминного сиропа аптечного изготовления для педиатрической практики, в состав которого входят пять водорастворимых витаминов (тиамина гидрохлорид, рибофлавин, пиридоксина гидрохлорид, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота) в концентрациях, соответствующих физиологическим потребностям детей в возрасте от 1 года до 3 лет. В качестве дисперсионной среды сиропа использован 50% раствор сорбитола. Предлагаемый состав и технология сиропа аптечного изготовления позволяют минимизировать количество вспомогательных веществ, содержащихся в ЛП промышленного производства и нежелательных для детского организма, в том числе консервантов, стабилизаторов, красителей; в процессе хранения сиропа в течение 30 сут не установлено фармацевтического взаимодействия ингредиентов.

Разработаны два технологических способа изготовления пятикомпонентного поливитаминного препарата в виде сорбитолсодержащего сиропа для детей: на стерильном растворе сорбитола и с применением метода мембранной фильтрации готового продукта. Обе технологии позволили получить сиропы, соответствующие требованиям НД (в течение 30 суток хранения). Однако технология с применением мембранной фильтрации предполагает наличие в аптеке лабораторного оборудования (система вакуумной фильтрации и вакуумный насос). Используемое малогабаритное оборудование может быть приобретено производственной аптекой для мелкосерийного изготовления других ЛФ, в том числе других жидких ЛФ для детей младшего возраста, глазных капель и т.д.

Предложенные технологии позволяют получить препараты, соответствующие требованиям действующей нормативной документации, предъявляемым к лекарственным препаратам, применяемым у детей в возрасте от 1 года до 3 лет, после изготовления и в процессе хранения. Срок годности сиропов, изготовленных по обоим вариантам технологии, составляет 30 сут при хранении в защищенном от света прохладном месте.

В дальнейшем результаты исследования будут использованы при разработке нормативной документации (ФС и СОП) на ЛП аптечного изготовления — Поливитаминный сироп для детей.

Дополнительная информация. На сайте журнала «Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств» размещены таблицы 2–4.

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-6-712-719-annex

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Т.Д. Синева — концепция работы, формулировка выводов, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Н.А. Криштанова — выполнение аналитической части эксперимента, участие в формулировании выводов; А.С. Сутайкина — работа с источниками литературы, проведение эксперимента, статистическая обработка данных эксперимента, написание текста рукописи; А.В. Караваева — проведение микробиологического эксперимента.

Additional information. Tables 2–4 are published on the website of Regulatory Research and Medicine Evaluation.

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-6-712-719-annex

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Tatiana D. Sineva developed the concept, formulated conclusions, and approved the final version for publication. Nadezhda A. Krishtanova supervised the analytical part of the experiment and participated in formulating conclusions. Arina S. Sutaykina worked with literature sources, conducted the experiment and statistical processing of experimental data, and wrote the manuscript. Anna V. Karavaeva supervised and conducted microbiological part of the experiment.