Антимикробная терапия и борьба с антибиотикорезистентностью являются ключевыми вопросами современной медицины и здравоохранения в целом. Их актуальность обусловлена несколькими фундаментальными причинами, которые затрагивают не только медицинскую, но и социальную, экономическую и даже политическую сферы. Проблема антимикробной терапии требует немедленных и скоординированных действий на глобальном уровне. О важнейших стратегиях рационального применения антибиотиков и управления рисками антимикробной терапии в современных условиях оказания медицинской помощи интервью с заслуженным деятелем науки Российской Федерации, ректором Смоленского государственного медицинского университета, главным внештатным специалистом Минздрава России по клинической микробиологии и антимикробной резистентности, руководителем Сотрудничающего центра ВОЗ по развитию потенциала в области проведения исследований и эпидемиологического надзора за резистентностью к антимикробным препаратам, членом-корреспондентом РАН, доктором медицинских наук, профессором Р.С. Козловым.

ВВЕДЕНИЕ. Рациональный подход к выбору антибиотика является важным условием успешного лечения инфекционных заболеваний, в том числе снижает риск формирования резистентности микроорганизмов. В современных условиях становится особенно важным понять, какие критерии при выборе антибиотиков учитывают врачи и провизоры, а что приоритетно для пациентов, ведь именно пациентоориентированный подход зачастую определяет длительность соблюдения рекомендаций и эффективность терапии. В  связи с тем что представления об «идеальном» антибиотике могут существенно различаться, актуальной задачей является систематизация этих представлений и выявление ключевых критериев, которые врачи, провизоры и население считают приоритетными в антибиотикотерапии (на примере лечения инфекций нижних дыхательных путей).

ЦЕЛЬ. Выявление мнения врачей,  провизоров и населения об особенностях выбора «идеального» антибиотика и современном состоянии антибиотикотерапии инфекций нижних дыхательных путей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено социологическое исследование с использованием анкетирования. Анкеты были разработаны для специалистов здравоохранения и потребителей антибиотиков. В опросе приняли участие 250 специалистов (врачи и провизоры) и 150 респондентов из категории «население».

РЕЗУЛЬТАТЫ. Большинство специалистов (55,6% врачей и 53,7% провизоров) считают, что антибиотики «очень часто» назначаются для лечения инфекций нижних дыхательных путей. Врачи и провизоры считают, что основными факторами, способствующими антибиотикорезистентности, являются необоснованное назначение антибиотиков (21,0% врачей и 24,1% провизоров), слишком частые курсы антибиотикотерапии (17,2% и 21,5%) и ошибки в выборе препарата (16,9% для обеих групп). При выборе «идеального» антибиотика специалисты и население придают наибольшее значение эффективности, безопасности и хорошей переносимости. Большинство врачей (93,7%) и провизоров (83,0%) активно информируют пациентов о правилах приема антибиотиков. При выборе антибиотиков для детей наибольшее значение придается минимизации риска аллергической реакции, удобству дозирования и наличию инструкции для расчета дозы. Все группы респондентов сошлись во мнении, что сироп является наиболее предпочтительной лекарственной формой для детей. Только 42,2% врачей всегда выписывают рецепт на антибиотик, а 53,3% провизоров регулярно сталкиваются с отсутствием рецепта у покупателей.

ВЫВОДЫ. Результаты проведенного социологического исследования среди врачей, провизоров и населения выявили факт недостаточного соблюдения правовых норм отпуска рецептурных антибиотиков врачами, необоснованное их назначение, частое применение курсов антибиотикотерапии, а также ошибки в выборе препарата. Материалы могут быть использованы для разработки рекомендаций по антибиотикотерапии нижних дыхательных путей в рамках образовательного процесса дополнительного профессионального образования специалистов в сфере обращения лекарственных средств.

ВВЕДЕНИЕ. Высокие темпы возникновения и распространения резистентности микроорганизмов к антибиотикам обуславливают необходимость быстрой разработки новых антибактериальных препаратов. Оценка способности микроорганизмов формировать устойчивость к разрабатываемым антибактериальным препаратам в контролируемых условиях in vitro позволяет экономить ресурсы при разработке и регистрации препарата, а также создавать наиболее эффективные препараты.

ЦЕЛЬ. Оценка возможности использования метода адаптивной лабораторной эволюции при изучении формирования устойчивости микроорганизмов.

ОБСУЖДЕНИЕ. Одним из методов оценки механизмов резистентности и выяснения влияния препаратов на эволюцию устойчивости бактерий к антибактериальным препаратам является тест «Адаптивная лабораторная эволюция» (adaptive laboratory evolution — ALE). Исследования ALE проводятся в контролируемых условиях с длительным воздействием антибактериального агента на микроорганизмы. Постановка эксперимента ALE проводится различными способами путем серийного переноса микроорганизмов в жидкой среде, путем переноса колоний на чашках или непрерывным культивированием в хемостате. Протоколы ALE используются для развития устойчивости к различным антибактериальным агентам и требуют тщательного контроля условий эксперимента, которые могут повлиять на развитие устойчивости у микроорганизмов (концентрация антибактериального агента, количество последовательных пассажей, длительность инкубации и т.п.).

ВЫВОДЫ. Формирование устойчивости микроорганизмов может быть достигнуто при соблюдении следующих условий постановки теста ALE: использование антибактериального агента в субингибирующей или динамически увеличивающейся концентрации относительно минимальной подавляющей концентрации предкового штамма, выполнение определенного количества пассажей в течение 20 поколений и более, инкубация посевов до достижения стационарной фазы и т.п. Несмотря на то что эксперименты ALE являются достаточно длительными, данные исследования позволяют сократить потенциальный расход ресурсов при разработке соединения, производство которого может быть прекращено из-за развития резистентности.

ВВЕДЕНИЕ. Цефалоспориновые антибиотики применяют в виде лекарственных форм для инъекций, как правило, без добавления вспомогательных веществ. Анализ по показателям «Примеси» и «Цветность раствора» позволяет оценить процессы деструкции активной фармацевтической субстанции (АФС) в таких препаратах и поэтому является важным для контроля их надлежащего качества.

ЦЕЛЬ. Оценить стабильность водных растворов цефалоспоринов по показателям «Примеси» и «Цветность раствора» и проследить взаимосвязь между этими показателями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объектами исследования были АФС цефазолин, цефуроксим, цефтриаксон и смесь  цефтриаксона с сульбактамом (2:1). Интенсивность окраски водных растворов антибиотиков оценивали по сравнению с эталонами цветности и спектрофотометрически при 430 нм для 10% раствора  цефазолина в течение 6 сут, при 450 нм для 1,2% растворов цефтриаксона и смеси цефтриаксона с сульбактамом в течение 11 и 16 сут соответственно. Одновременно методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли содержание родственных примесей в растворах цефазолина (10 и 0,25%), цефтриаксона (1,2 и 0,03%), смеси  цефтриаксона и сульбактама  (1,2% по цефтриаксону). Примеси растворов цефтриаксона  исследовали в течение 16 сут, растворов цефуроксима (10 и 0,1%) в течение 2 сут. Все экспериментальные растворы хранили при комнатной температуре и естественном освещении, исключив попадание прямых солнечных лучей.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В процессе эксперимента все исследуемые растворы приобретали более интенсивную желтую окраску, увеличивались значения оптических плотностей и содержание родственных примесей. Деструкция в разбавленных растворах цефазолина, цефтриаксона и цефуроксима проходила интенсивнее, чем в растворах более высокой концентрации. Отмечено преимущественное увеличение содержания одной-двух примесей в течение 24–96 ч при незначительном изменении содержания других родственных соединений. Наименее стабильным в водном растворе был цефуроксим, через 24 ч содержание примеси дезкарбомоилцефуроксима превысило нормативные требования в 2,5 раза. Цветность 1,2% раствора цефтриаксона превысила нормативные требования через 24 ч хранения, содержание единичной примеси — через 72 ч.

ВЫВОДЫ. Cтабильность водных растворов цефалоспориновых антибиотиков по показателям «Цветность раствора» и «Примеси» зависит от химического строения вещества, концентрации растворов и длительности их хранения при естественном освещении. Отмечена взаимосвязь между значениями оптической плотности и увеличением количества отдельных примесей в растворах цефазолина и цефтриаксона.

ВВЕДЕНИЕ. В целях контроля качества биотехнологических лекарственных препаратов используется ряд биологических методик. Разработка методик определения специфической активности препарата представляет собой сложную процедуру, которая должна отвечать рекомендациям регуляторных нормативных документов, а для адекватного воспроизведения таких методик необходимо их корректное представление в проекте нормативной документации на лекарственный препарат.

ЦЕЛЬ. Обобщение рекомендаций по разработке и описанию в проекте нормативной документации биологических методик in vitro для определения активности лекарственных средств на основе моноклональных антител.

ОБСУЖДЕНИЕ. Описаны Fab- и Fc-ассоциированные механизмы проявления биологической активности препаратов моноклональных антител (моно- и би­специфических), рассмотрены in vivo и in vitro методы изучения указанных механизмов, акцент сделан на анализе репортерного гена. Сформулировано понятие о целостной аналитической системе, необходимой при разработке биологических методик, и проанализированы ее составляющие. Показано, что методика с надежным дизайном позволяет минимизировать влияние критических факторов на результат и снизить риск возникновения случайных и систематических ошибок. Оценена значимость детального отражения критических параметров методики в проекте нормативной документации на лекарственные препараты моноклональных антител.

ВЫВОДЫ. Биологические методики определения активности должны отражать механизм действия лекарственного препарата, а также обладать наименее возможной вариабельностью и наиболее возможной простотой воспроизведения. Адекватность методики и правильно подобранные условия ее применения обеспечивают снижение риска получения недостоверных результатов при контроле качества лекарственного препарата.

ВВЕДЕНИЕ. Причиной разработки нового состава капель, обладающих церуменолитическим действием, на основе экстракта густого омелы белой листьев (Viscum album L.) явился неудовлетворенный спрос на препараты такого действия. Одним из обязательных этапов подготовки регистрационного досье на лекарственное средство является разработка методики количественного анализа основного действующего вещества (холина), содержащегося в омелы белой листьев экстракте густом.

ЦЕЛЬ. Разработка методики количественного определения с последующей валидацией холина в каплях ушных церуменолитического действия на основе Viscum album листьев экстракта густого.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Наличие азотистых оснований устанавливали методом бумажной хроматографии. В качестве неподвижной фазы использовали бумагу хроматографическую марки Munktell (класс FN7, размер 4×25 см). В качестве подвижной фазы применяли системы растворителей: н-бутанол — этанол — уксусная кислота — вода (8:2:1:3), н-бутанол — уксусная кислота — вода (4:1:5), уксусная кислота — вода (15:85); в качестве проявителя — пары йода. Спектрофотометрическое определение азотистых оснований проводили с использованием спектрофотометра СФ-102, длина волны 400±2 нм, в присутствии соли рейнеката аммония (соли Рейнеке). Валидацию методики количественного определения сложных эфиров холина проводили по показателям: специфичность, линейность, правильность, прецизионность.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Разработана и валидирована методика количественного определения содержания сложных эфиров холина в пересчете на холин в ушных каплях церуменолитического действия на основе омелы белой листьев экстракта густого, основанная на спектрофотометрическом определении в присутствии соли Рейнеке. В анализируемых ушных каплях с использованием разработанной методики идентифицированы холин и его сложные эфиры: ацетилхолин, йодид ацетилхолина и бензоилхолин. Содержание сложных эфиров холина в пересчете на холин составило 0,710±0,018%.

ВЫВОДЫ. Разработанная методика количественного определения сложных эфиров холина, основанная на спектрофотометрическом определении в присутствии соли Рейнеке, может быть предложена для контроля качества капель ушных церуменолитического действия на основе омелы белой листьев экстракта густого.

ВВЕДЕНИЕ. В настоящее время в Российской Федерации поставлена задача по восстановлению системы производственных аптек как элемента критически значимой инфраструктуры здравоохранения и лекарственного обеспечения населения страны. Для совершенствования регуляторной практики, разработки и внедрения новых передовых подходов при изготовлении и контроле качества лекарственных препаратов (ЛП) аптечного изготовления, необходимо изучить соответствующие положения, посвященные надлежащим практикам изготовления ЛП в зарубежных системах здравоохранения.

ЦЕЛЬ. Анализ организации деятельности и ее нормативного регулирования в сфере изготовления ЛП в Германии для формирования предложений по разработке и внедрению отечественных правил надлежащей практики изготовления и отпуска ЛП.

ОБСУЖДЕНИЕ. В работе представлено продолжение комплексного исследования законодательства Федеративной Республики Германии, которое уточняет особенности действующих положений системы надлежащих практик аптечного изготовления ЛП. Рассмотрены различия подходов при изготовлении ЛП медицинскими и фармацевтическими работниками. Выявлено, что изготовление ЛП врачами реализуется в соответствии с принципами «свободы медицинской практики» и осуществляется фактически без какого-либо регуляторного воздействия. Все аптечные организации являются производственными, что позволяет повысить физическую доступность населения к ЛП. Выявлены особенности системы обеспечения качества, которая основывается на процессном подходе — включает контроль процессов изготовления и описывает методики контроля качества ЛП, в том числе применимость экспресс-методик при изготовлении ЛП. Немецкая концепция надлежащих аптечных практик позволяет осуществлять фармацевтическую разработку экстемпоральных ЛП с использованием доступных инструментов валидации, квалификации, верификации и допускает проведение внутриаптечного контроля качества вне производственной аптеки, изготовившей ЛП. Концепции определения уровней риска позволяют производственным аптекам формировать собственные программы отбора проб. Описаны подходы и требования к организации процессов проведения фармацевтической экспертизы. Установлено, что аптечные организации вправе самостоятельно устанавливать сроки годности на изготавливаемую номенклатуру ЛП.

ВЫВОДЫ. Отдельные практические решения, реализованные в аптечной практике Федеративной Республики Германии, имеют высокую практическую значимость, могут быть использованы при разработке и внедрении российских правил надлежащей практики изготовления и отпуска ЛП, в частности: проведение внутриаптечного контроля качества вне производственной аптеки, изготовившей ЛП; полноценная фармацевтическая разработка технологий изготовления ЛП и методик контроля качества, в том числе экспресс-методик, с использованием доступных производителям лекарственных средств инструментов валидации, квалификации, верификации; самостоятельное установление аптечными организациями сроков годности на изготавливаемую номенклатуру экстемпоральных ЛП; формирование аптечными организациями собственных программ отбора проб.

ВВЕДЕНИЕ. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (ФР ЖКТ) представляют собой гетерогенную группу расстройств, клинические проявления которых являются неспецифичными и могут встречаться при многих заболеваниях органов пищеварения. В настоящий момент руководство по проведению клинических исследований препаратов для лечения ФР ЖКТ в Российской Федерации отсутствует, в связи с чем поставлена задача его разработки с учетом требований к регистрации лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе.

ЦЕЛЬ. Систематизация международных подходов к проведению клинических исследований лекарственных средств для терапии ФР ЖКТ с целью последующей разработки руководства по проведению таких исследований в Российской Федерации.

ОБСУЖДЕНИЕ. Стандартом оценки эффективности и безопасности лекарственной терапии является рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с применением двойного слепого метода в параллельных группах. Особенности дизайна клинических исследований определяются видом ФР ЖКТ, степенью тяжести его проявления, особенностями определения целевой популяции, конечных точек, наличием (отсутствием) комбинации симптомов, существованием специфических биомаркеров. Планирование клинических исследований, удовлетворяющих принципам доказательной медицины, обеспечивается системным использованием Римских критериев IV пересмотра на разных стадиях разработки и оценки терапевтических стратегий.

ВЫВОДЫ. Комплекс выделенных фундаментальных принципов разработки программы клинических исследований лекарственных препаратов для лечения ФР ЖКТ позволит обеспечить планирование и выполнение исследований в соответствии с международными подходами и этическими стандартами. Разработка рекомендаций по планированию клинических исследований эффективности и безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для коррекции ФР ЖКТ, будет способствовать выбору оптимальных методов терапии среди широкого спектра способов лечения.

ВВЕДЕНИЕ. Анализ выживаемости — метод биостатистики, используемый в клинических исследованиях для подтверждения эффективности и безопасности применения лекарственных средств в долгосрочной перспективе. Актуальность метода определяется оценкой возможности экстраполяции заключения о полезности медицинского вмешательства, установленного в краткосрочном клиническом исследовании, на долгосрочный период наблюдения, а также возможности коррекции режимов дозирования и схем лечения. В настоящее время отсутствуют подробные методические рекомендации по проведению исследований по анализу выживаемости.

ЦЕЛЬ. Систематизация технических требований к планированию дизайна событийного исследования в части определения размера выборки.

ОБСУЖДЕНИЕ. Обсуждены методы расчета необходимой численности субъектов для анализа выживаемости в рамках событийных исследований, в которых сбор и оценка исходов проводится в условиях цензурирования наблюдений. Описаны вероятностные модели, построенные на основе байесовской теории вероятностей, для оценки параметров выживаемости, характеризующих время и риск наступления события, а также кумулятивную долю выживших, как основных переменных для определения размера выборки участников исследования. Рассмотрены теоретические основы анализа событийного риска в дизайнах исследования выживаемости. Представлено описание гипотез, статистических моделей расчета размера выборки субъектов, определения пороговых значений параметров выживаемости в групповых последовательных дизайнах исследования событийного риска.

ВЫВОДЫ. Представленные статистические модели могут использоваться при разработке дизайнов исследований, направленных на оценку продолжительности времени до момента наступления ожидаемого события и кумулятивного риска во время лечения и после применения лекарственных средств.

ВВЕДЕНИЕ. Достижения в области молекулярной биологии и производственно-технические возможности позволяют разрабатывать радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП), высокоспецифичные к целевым рецепторам, тканям или органам. Разработка новых РФЛП требует обязательного проведения клинических исследований (КИ). Тем не менее на данный момент в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) отсутствуют документы, содержащие рекомендации по формированию досье для получения разрешения на проведение КИ РФЛП. Существует потребность в создании руководства по формированию общего плана КИ и регламентирующего объем данных, представляемых в досье КИ различных типов РФЛП.

ЦЕЛЬ. Оценка возможности использования методологических подходов зарубежных руководящих документов для разработки отечественного руководства по проведению клинических исследований РФЛП.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен анализ нормативно-правовых актов Российской Федерации и ЕАЭС, а также Рекомендаций регуляторных органов Европы (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), Swissmedic), США и Канады, содержащих положения, регламентирующие планирование и проведение КИ РФЛП. Выделены ключевые аспекты, от которых зависит программа клинической разработки РФЛП (степень инновационности и способ клинического применения). Описаны основные этапы КИ, определены особенности планирования КИ РФЛП в зависимости от фазы разработки (выбор популяции, конечных точек, дизайна, длительности клинических исследований, специфика проведения КИ в особых популяциях пациентов). Приведены требования к содержанию досье, подаваемого в регуляторные органы с целью получения разрешения на проведение КИ РФЛП. На основании анализа результатов экспертизы протоколов КИ РФЛП, представленных в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России за период 2020–2024 гг., выделены типовые несоответствия и ошибки при формировании досье.

ВЫВОДЫ. Комплексный анализ документов, регламентирующих подходы ведущих регуляторов, и критическая оценка национального опыта проведения КИ могут послужить основой для разработки программы клинического изучения как новых диагностических и терапевтических РФЛП, так и препаратов/соединений с уже изученными свойствами, и могут быть использованы в практической деятельности экспертами, оценивающими результаты КИ, и разработчиками РФЛП.