Сравнительная оценка рекомендаций по доклиническим исследованиям межлекарственного взаимодействия на уровне транспортеров

Актуальность. Использование обоснованных рекомендаций по доклиническим исследованиям фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне транспортеров позволит повысить вероятность определения потенциально нефро- и гепатотоксичных лекарственных препаратов на этапе разработки и регистрации. Однако избыточные требования к количеству проводимых исследований могут повлечь за собой существенное увеличение стоимости готового лекарственного средства.

Цель. Сравнительный анализ нормативной документации по исследованиям межлекарственного взаимодействия на уровне транспортеров.

Обсуждение. Изменения регуляторных требований по межлекарственным взаимодействиям проанализированы в хронологическом порядке с момента появления первых руководств в 1997 г. Приведены примеры, подтверждающие, что множественность транспортеров, а также недостаток их специфических ингибиторов являются актуальными проблемами при оценке роли конкретного транспортера в распределении лекарственного средства и влияния этого транспортера на межлекарственные взаимодействия. Показано, что экстраполяция исследований по ингибированию транспортеров in vitro на результаты фармакокинетики in vivo может ввести в заблуждение.

Выводы. Разработка единого подхода к исследованиям межлекарственных взаимодействий на уровне транспортеров позволит повысить вероятность выявления потенциально токсичных лекарственных средств на этапе скрининга новых молекул. При этом целесообразно ограничить количество исследований транспортеров in vitro и in vivo и рекомендовать их только для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном.

1. Huang SM, Strong JM, Zhang L, Reynolds KS, Nallani S, Temple R, et al. New era in drug interaction evaluation: US Food and Drug Administration update on CYP enzymes, transporters, and the guidance process. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):662–70. https://doi.org/10.1177/0091270007312153

2. DiMasi JA, Feldman L, Seckler A, Wilson A. Trends in risks associated with new drug development: success rates for investigational drugs. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(3):272–7. https://doi.org/10.1038/clpt.2009.295

3. Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos BH, Lindborg SR, et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(3):203–14. https://doi.org/10.1038/nrd3078

4. Zamek-Gliszczynski MJ, Sangha V, Shen H, Feng B, Wittmer MB, Varma MVS, et al. Transporters in drug development: International transporter consortium update on emerging transporters of clinical importance. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(3):485–500. https://doi.org/10.1002/cpt.2644

5. Giacomini KM, Huang SM, Tweedie DJ, Benet LZ, Brouwer KL, Chu X, et al. Membrane transporters in drug development. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(3):215–36. https://doi.org/10.1038/nrd3028

6. Iusuf D, Sparidans RW, van Esch A, Hobbs M, Kenworthy KE, van de Steeg E, et al. Organic anion-transporting polypeptides 1a/1b control the hepatic uptake of pravastatin in mice. Mol Pharm. 2012;9(9):2497–504. https://doi.org/10.1021/mp300108c

7. Vlaming ML, Pala Z, van Esch A, Wagenaar E, de Waart DR, van de Wetering K, et al. Functionally overlapping roles of Abcg2 (Bcrp1) and Abcc2 (Mrp2) in the elimination of methotrexate and its main toxic metabolite 7-hydroxymethotrexate in vivo. Clin Cancer Res. 2009;15(9):3084–93. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-08-2940

8. Masuda S, Terada T, Yonezawa A, Tanihara Y, Kishimoto K, Katsura T, et al. Identification and functional characterization of a new human kidney-specific H+/organic cation antiporter, kidney-specific multidrug and toxin extrusion 2. J Am Soc Nephrol. 2006;17(8):2127–35. https://doi.org/10.1681/asn.2006030205

9. Ito S, Kusuhara H, Yokochi M, Toyoshima J, Inoue K, Yuasa H, et al. Competitive inhibition of the luminal efflux by multidrug and toxin extrusions, but not basolateral uptake by organic cation transporter 2, is the likely mechanism underlying the pharmacokinetic drug–drug interactions caused by cimetidine in the kidney. J Pharmacol Exp Ther. 2012;340(2):393–403. https://doi.org/10.1124/jpet.111.184986

10. Tsuda M, Terada T, Ueba M, Sato T, Masuda S, Katsura T, et al. Involvement of human multidrug and toxin extrusion 1 in the drug interaction between cimetidine and metformin in renal epithelial cells. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(1):185–91. https://doi.org/10.1124/jpet.108.147918

11. Frymoyer A, Shugarts S, Browne M, Wu AHB, Frassetto L, Benet LZ. Effect of single-dose rifampin on the pharmacokinetics of warfarin in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(4):540–7. https://doi.org/10.1038/clpt.2010.142

12. Bihorel S, Camenisch G, Lemaire M, Scherrmann JM. Modulation of the brain distribution of imatinib and its metabolites in mice by valspodar, zosuquidar and elacridar. Pharm Res. 2007;24(9):1720–8. https://doi.org/10.1007/s11095-007-9278-4

13. Oostendorp RL, Buckle T, Beijnen JH, van Tellingen O, Schellens JHM. The effect of Pgp (Mdr1a/1b), BCRP (Bcrp1) and Pgp/BCRP inhibitors on the in vivo absorption, distribution, metabolism and excretion of imatinib. Invest New Drugs. 2009;27(1):31–40. https://doi.org/10.1007/s10637-008-9138-z

14. Chen C, Stock JL, Liu X, Shi J, Van Deusen JW, Di- Mattia DA, et al. Utility of a novel Oatp1b2 knockout mouse model for evaluating the role of Oatp1b2 in the hepatic uptake of model compounds. Drug Metab Dispos. 2008;36(9):1840–5. https://doi.org/10.1124/dmd.108.020594

15. Chu XY, Strauss JR, Mariano MA, Li J, Newton DJ, Cai X, et al. Characterization of mice lacking the multidrug resistance protein MRP2 (ABCC2). J Pharmacol Exp Ther. 2006;317(2):579–89. https://doi.org/10.1124/jpet.105.098665