ВВЕДЕНИЕ. Новый селективный ингибитор карбоангидразы II типа 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамид (TFISA) способен снижать внутриглазное давление при инстилляции в глаза. Данное соединение находится на стадии доклинического исследования. Процесс экскреции TFISA и его метаболитов ранее не изучен.

ЦЕЛЬ. Определение параметров экскреции 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида и его основных метаболитов у крыс.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Работа выполнена на 6 крысах линии Wistar (3 самца и 3 самки). Введение осуществляли путем инстилляции 1% глазной суспензии TFISA в каждый глаз из расчета 3,7 мг/кг. Пробы фекалий и мочи отбирали до введения препарата и многократно до 360 ч после введения. Отбор экскретов проводили с помощью метаболических клеток. Измерение концентрации TFISA, N-ацетил-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида  (М2), N-гидрокси-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида (M1) и продукта его деградации 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфоновой кислоты (M3) в экскретах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Биоаналитические методики определения TFISA и его метаболитов в экскретах крыс прошли полную валидацию. Аналитический диапазон определения TFISA, М2 и М3 в моче составил 10–10000 нг/мл, M1 — 1–1000 нг/мл. Аналитический диапазон определения концентрации TFISA в фекалиях составил 10–4000 нг/г, М2 и М3 — 5–2000 нг/г, М1 — 1–1000 нг/г. Установлено, что с мочой выводится 45,7±2,0% TFISA в неизменном виде, 38,7±2,7% в виде М1 и продукта его разложения М3, и 4,0±0,6% в виде М2 от общего количества элиминированных соединений. С калом выводится 8,2±1,0% TFISA в неизменном виде, 3,3±0,2% в виде продукта разложения N-гидроксиметаболита М3. Спустя 336 ч после введения TFISA дальнейшей элиминации не наблюдали.

ВЫВОД. С помощью разработанных и валидированных биоаналитических методик изучена экскреция TFISA и его метаболитов после аппликации глазной суспензии крысам в одной дозе. TFISA выводится преимущественно ренальным путем в неизменном виде, а также в виде N-гидроксиметаболита, который в процессе отбора образцов практически полностью разлагается до производного сульфокислоты. N-ацетилметаболит является минорным и выводится только с мочой.

ВВЕДЕНИЕ. Информация, предназначенная для пациента и включаемая в листок-вкладыш к лекарственному препарату, должна обеспечивать возможность эффективного и безопасного применения препарата за счет соответствующих разъяснений, однако объем необходимых разъяснений и необходимость введения определений для каждого из используемых терминов не ясны.

ЦЕЛЬ. Оценка понимания случайных медицинских терминов из утвержденных инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации, респондентами, не имеющими медицинского образования, которые могут потенциально соответствовать целевой популяции пациентов; статистическая оценка связи демографических характеристик популяции с результатами тестирования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Тестирование проводили на платформе Google Forms. Из глоссария были выбраны 11 случайных терминов, использовавшихся в утвержденных инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов, зарегистрированных в России. Статистический анализ понятности проводили для 63 респондентов, о которых были собраны демографические данные, включающие возраст и уровень образования.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Для некоторых медицинских терминов было выявлено завышение внутренней оценки понятности: респонденты считали термин понятным, но давали ему неверное определение. Всем протестированным терминам респонденты давали верное определение менее чем в 80% случаев; наиболее понятными терминами оказались «ринит» (66,1% оценщиков), «ангионевротический отек» (28,6%), «экзантема» (25,0%) и «анурия» (25,0%). Лица с высшим образованием, а также те, кто работает с документами, чаще давали правильное определение термину.

ВЫВОДЫ. При разработке листков-вкладышей, содержащих любые медицинские термины, независимо от того, насколько частым является их употребление за пределами медицинских учреждений, важно учитывать неоднородность характеристик целевой аудитории, обусловленную в числе прочего различиями в уровне образования. Термины, которые вызывают наибольшие трудности в понимании при пользовательском тестировании, должны быть дополнительно пояснены или заменены на более понятные синонимы.

ВВЕДЕНИЕ. Гречиха красностебельная (Fagopyrum rubricaulis, сем. Polygonаceae) отличается высоким содержанием флавоноидов, в первую очередь рутина, а в надземной части — кверцетина, изокверцетина, ориентина, витексина, изоориентина, изовитексина и других соединений. Известные фармакологические эффекты гречихи красностебельной — антиоксидантное, кардиопротекторное, гипогликемическое, антибактериальное действие — зависят от комплекса содержания флавоноидов в растительном сырье, поэтому траву гречихи целесообразно стандартизировать по сумме флавоноидов. Однако в отечественной литературе недостаточно информации по стандартизации сырья гречихи красностебельной, в связи с чем разработка методики количественного определения флавоноидов является актуальной.

ЦЕЛЬ. Разработка и валидация методики количественного определения флавоноидов в траве гречихи красностебельной с использованием спектрофотометрии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объектом исследования являлась трава гречихи красностебельной. В процессе извлечения были использованы различные экстрагенты (вода очищенная и спирт этиловый 40, 70 и 95%). Подтверждение наличия флавоноидов в сырье проводили методом тонкослойной хроматографии. Для количественного определения флавоноидов в траве гречихи красностебельной был использован спектрофотометрический метод, основанный на измерении оптической плотности раствора в присутствии алюминия хлорида. Валидацию методики проводили согласно Государственной фармакопее Российской Федерации XV издания.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Согласно результатам идентификации методом тонкослойной хроматографии водно-спиртовые извлечения травы гречихи содержали флавоноиды. Способ количественного определения суммы флавоноидов в сырье гречихи красностебельной методом дифференциальной спектрофотометрии предполагает предварительное получение водно-спиртового извлечения путем однократной экстракции точной навески 1 г травы гречихи, измельченной до размера частиц не более 2 мм, спиртом этиловым 40% в соотношении сырье : экстрагент 1:25 при продолжительности экстракции 30 мин. Максимумы поглощения комплексов экстрактов с растворами алюминия хлорида наблюдались при длине волны 410 нм, что соответствовало максимуму поглощения раствора стандартного образца рутина. Количественное определение суммы флавоноидов проводили в пересчете на рутин. Получены результаты валидации методики по критериям: специфичность, линейность, повторяемость, внутрилабораторная воспроизводимость. С помощью разработанной методики были проанализированы четыре образца травы гречихи красностебельной производства ООО «Парафарм». Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин варьировало от 9,15±0,20 до 9,55±0,11%.

ВЫВОДЫ. Разработана и валидирована спектрофотометрическая методика количественного определения суммы флавоноидов в пересчете на рутин в траве гречихи красностебельной. Данная методика может быть использована для стандартизации лекарственного сырья гречихи красностебельной.

ВВЕДЕНИЕ. Препараты на основе корневищ и корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis L., сем. Valerianaceae) обладают седативным, антиаритмическим, спазмолитическим, противосудорожным, анксиолитическим действием и широко применяются при психоэмоциональных и когнитивных расстройствах, для лечения дисфункций вегетативной нервной системы, в том числе у детей, при климактерических расстройствах. Биологически активные соединения содержатся не только в подземных, но и в надземных органах растения. Это свидетельствует о целесообразности изучения качественного химического состава листьев валерианы лекарственной для оценки возможности использования в медицине, последующей стандартизации и разработки на их основе новых фитопрепаратов.

ЦЕЛЬ. Сравнительный фитохимический анализ биологически активных веществ листьев и корневищ с корнями валерианы лекарственной методом тонкослойной хроматографии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объекты исследования: листья и корневища с корнями валерианы лекарственной, заготовленные в Минской обл. Республики Беларусь в августе 2023 г., высушенные методом воздушно-теневой сушки, измельченные до грубого порошка. Для обнаружения флавоноидов и фенолкарбоновых кислот использовали метод тонкослойной хроматографии на пластинках со слоем силикагеля (Sorbfil ПТСХ-АФ-А). Хроматографирование проводили в следующих подвижных фазах: этилацетат — муравьиная кислота безводная — вода (8:1:1 и 10:2:3), уксусная кислота 2 и 15%; в качестве растворов сравнения использовали 0,020% растворы рутина, кверцетина, хлорогеновой кислоты, кофейной кислоты в 96% этаноле. Для обнаружения сесквитерпеновых кислот хроматографирование осуществляли на пластинках со слоем силикагеля (Merck TLC Silica gel 60 F254) в следующих подвижных фазах: уксусная кислота ледяная — этилацетат — циклогексан (2:38:60), этилацетат — гексан (10:90), ацетон — гексан (1:2), гексан — этилацетат — уксусная кислота ледяная (65:35:0,5). В качестве растворов сравнения использовали 0,025% растворы валереновой кислоты, ацетоксивалереновой кислоты в 96% этаноле.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Подобраны условия проведения тонкослойной хроматографии, позволяющие разделить и идентифицировать химические компоненты листьев валерианы лекарственной, а также проведен сравнительный анализ с биологически активными веществами корневищ с корнями валерианы лекарственной. Установлено, что листья валерианы лекарственной содержат флавоноиды, дубильные вещества и сапонины, корневища с корнями — фенольные соединения, преимущественно дубильные вещества. Наилучшее разделение флавоноидов и фенолкарбоновых кислот достигнуто в системе растворителей «муравьиная кислота безводная — вода — этилацетат» (1:1:8). Установлено, что извлечения из листьев валерианы лекарственной содержат рутин и хлорогеновую кислоту, не содержат кверцетин и кофейную кислоту. Оптимальной подвижной фазой для разделения сесквитерпеновых кислот из листьев валерианы лекарственной является система «уксусная кислота ледяная — этилацетат — циклогексан» (2:38:60).

ВЫВОДЫ. Установлено, что спиртовые извлечения корневищ с корнями и листьев валерианы лекарственной имеют схожий качественный состав флавоноидов, фенолкарбоновых и сесквитерпеновых кислот. Во всех образцах обнаружены рутин, хлорогеновая, валереновая и ацетоксивалереновая кислоты. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения количественного содержания этих соединений и оценки целесообразности использования листьев валерианы в качестве источника для получения лекарственных растительных препаратов.

ВВЕДЕНИЕ. Ключевое влияние на планирование разработки оригинальных лекарственных препаратов оказывают крупнейшие зарубежные фармацевтические компании. Для определения направлений развития разработки оригинальных препаратов в России актуален анализ мировых трендов и слабых сигналов (тенденций) — ранних индикаторов значимых в будущем инноваций.

ЦЕЛЬ. Выявление трендов и тенденций, способных оказать влияние на фармацевтическую разработку в России, путем анализа спектра разрабатываемых оригинальных препаратов крупнейшими зарубежными компаниями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведен анализ планов разработки препаратов на 2024 г. 20 крупнейших на мировом рынке зарубежных фармацевтических компаний, имеющих наиболее высокие бюджеты на исследования и разработки. Проанализированы оригинальные препараты, запланированные к изучению в клинических исследованиях I фазы за период январь — май 2024 г. Применена концепция описательного исследования, которая базируется на ретроспективном анализе вторичных данных. Измерениями проведенного анализа являлись номенклатура разрабатываемых оригинальных препаратов, направления разработки, целевые классы, виды и группы препаратов. На основании количественной и качественной оценки проводилось определение трендов и тенденций (слабых сигналов) в разработке оригинальных препаратов.

РЕЗУЛЬТАТЫ. За анализируемый период 17 из 20 крупнейших фармацевтических компаний включили в исследования I фазы 84 оригинальных препарата. Больше всего разрабатываемых молекул определено в направлениях: «онкология», «эндокринология и обмен веществ», «сердечно-сосудистая система», «иммунология». 40 препаратов включены в исследования I фазы в направлении «онкология». Наибольшее количество препаратов (42%) относится к молекулам с относительно высокой молекулярной массой. На основании выявленного количества препаратов у нескольких разработчиков сделано предположение о наличии трендов разработки для следующих классов: «Большая молекула» — биспецифическое антитело (10 препаратов, 5 разработчиков); моноспецифическое антитело (8 препаратов, 7 разработчиков); конъюгат антитело — лекарственное средство (8 препаратов, 3 разработчика); «Малая молекула» — ингибиторы ферментов (9 препаратов, 6 разработчиков); «Препарат клеточной терапии» — препараты на основе CAR-T технологии (6 препаратов, 2 разработчика).

ВЫВОДЫ. Актуальными трендами в развитии таргетной терапии является разработка биспецифических антител и конъюгатов «антитело–лекарство» нового поколения, параллельно с разработкой САR-T препаратов на основе аутологичных Т-клеток, преимущественно для терапии злокачественных новообразований. Исследование препаратов группы мультиспецифических антител формирует тенденцию разработки препаратов для таргетной терапии рака. Создание низкомолекулярных ингибиторов ферментов определяет тренд разработки препаратов в различных терапевтических областях. Разработка ингибиторов ферментов, воздействующих на мишени, основанные на принципе синтетической летальности (такие как WRN и PRMT5), является тенденцией в разработке малых молекул для прицельной терапии злокачественных опухолей.

ВВЕДЕНИЕ. Этилтиобензимидазола фумарат (ЭТБИФ) — актопротекторная и адаптогенная активная фармацевтическая субстанция. Установлено, что эффективность терапии ЭТБИФ достигается при курсовом введении с высокой частотой приема, также отмечены нежелательные действия, связанные с растворением ЭТБИФ в среде желудка. В связи с этим актуальной является разработка матричной лекарственной формы с профилем высвобождения, который позволит нивелировать описанный побочный эффект, снизить частоту приема и тем самым повысить комплаентность к терапии.

ЦЕЛЬ. Разработка состава и технологии матричных таблеток этилтиобензимидазола фумарата в соответствии с заданным профилем высвобождения (полное высвобождение в течение 12 ч, не более 50% ЭТБИФ высвобождается в кислой среде в течение первых 2 ч, оставшееся количество равномерно высвобождается за последующие 10 ч в среде, моделирующей условия кишечника).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объектом исследования является субстанция этилтиобензимидазола фумарата, а также матричные таблетки с гидроксипропилметилцеллюлозой и этилцеллюлозой на ее основе. Изучены механические свойства таблеток, определены показатели «прочность на раздавливание» и «истираемость». Изучение профилей высвобождения ЭТБИФ проводили в фосфатных буферных средах (pH 1,2; 4,5 и 6,8) с использованием тестера растворения и УФ-спектрометрии.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Изучена кинетика высвобождения ЭТБИФ из матричных систем, содержащих матрицеобразующие агенты с разными принципами образования матрицы. Для составов на основе гидроксипропилметилцеллюлозы удалось достичь пролонгированного высвобождения субстанции ЭТБИФ с 90%-ным высвобождением активной фармацевтической субстанции из таблеток через 12 ч. Для составов с этилцеллюлозой высвобождение субстанции составило от 60 до 90%, при этом в кислой среде высвобождается большая часть ЭТБИФ. Установлено, что введение кислотного агента не влияет на профиль высвобождения ЭТБИФ из матричных таблеток.

ВЫВОДЫ. В ходе исследования разработан состав матричных таблеток, удовлетворяющий заданному профилю высвобождения. Наиболее полное и равномерное высвобождение субстанции в среде, моделирующей условия желудочно-кишечного тракта, достигнуто из матричных таблеток на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Показано, что введение кислотного агента не оказывает влияния на высвобождение ЭТБИФ, несмотря на повышенную растворимость субстанции в кислой среде.

ВВЕДЕНИЕ. Системное понимание патофизиологических и патобиохимических путей заболеваний и патологических состояний является насущной потребностью как для врачей при постановке диагноза и лечении конкретного пациента, так и для разработчиков лекарственных средств (ЛС). Накопленные знания в медицинской и в смежных сферах, быстрое развитие цифровых инструментов делают возможным на качественно новом уровне смоделировать систему реактивности организма в норме и патологии. Это приведет к созданию цифровой архитектуры состояний организма с взаимосвязанными звеньями патогенеза, которые и будут находиться в фокусе внимания исследователей от дизайна ранней разработки ЛС до клинических исследований.

ЦЕЛЬ. Ревизия имеющихся подходов и построение на их основе этиопатогенетической архитектуры состояний и заболеваний как фундаментальной основы целенаправленной разработки лекарственных средств.

ОБСУЖДЕНИЕ. В исследовании были показаны необходимость и возможность (на примере подагры) построения объемной этиопатогенетической архитектуры состояний и заболеваний организма, основанной на иерархических связях патологических процессов на разных уровнях организации живого. Обоснованы основные векторы ее использования: для медицинских целей — основанная на данных диагностика состояний и заболеваний индивида, персонификация фармакотерапии; для фармацевтических целей — основа для исследования фармакодинамики ЛС начиная со скрининга веществ-кандидатов, использования методологических возможностей таргетных и мультитаргетных подходов в разработке ЛС. На примере архитектуры этиопатогенеза подагры обсуждена логика в разработке дизайна исследования ЛС.

ВЫВОДЫ. Предложена методология построения этиопатогенетической архитектуры как отражение причинно-следственных связей с разным уровнем значимости в формировании патологических состояний и заболеваний организма. Этиопатогенетический подход должен стать связующей основой между всеми этапами создания и применения новых ЛС, а также при исследовании возможности расширения показаний к применению уже использующихся ЛС. Появляются новые возможности и для разработки этиопатогенетических моделей разных уровней сложности: от drug-дизайна на молекулярном уровне до моделирования патофизиологических процессов на организменном уровне.

ВВЕДЕНИЕ. Основанная на принципах управления рисками общая стратегия контроля содержания элементных примесей в лекарственных средствах, отраженная в монографиях национальных и мировых фармакопей, не распространяется на радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП). Перечень нормируемых элементов и их пределы содержания в РФЛП определяет и обосновывает производитель.

ЦЕЛЬ. Разработка стратегии контроля содержания элементных примесей в РФЛП на основе сравнительного анализа требований национальных и мировых фармакопей к нормированию содержания элементных примесей в данном виде лекарственных средств.

ОБСУЖДЕНИЕ. Пределы содержания элементных примесей в конкретных РФЛП приведены в частных монографиях фармакопей (24 монографии в Европейской фармакопее, по 7 в Индийской фармакопее и Государственной фармакопее Российской Федерации, по 6 в Фармакопеях США, КНР, Японии, 4 в Фармакопее Республики Корея). Монографии на одни и те же РФЛП различаются перечнем нормируемых элементов или пределами их содержания, общие критерии их выбора отсутствуют. В большинстве случаев нормируют содержание исходных нерадиоактивных элементов; элементов, соединения которых вводят в качестве стабилизаторов для задержки радиолиза или сорбентов (оксиды Ti, Zr, Sn и Al); элементов, снижающих эффективность радиоактивного мечения препарата (Cu, Fe, Pb, Zn в растворе ¹⁷⁷Lu; Cu, Cd, Fe в растворе ¹¹¹InCl; Cd, Cu, Fe, Pb, Zn в растворе ⁹⁰Y и т.д.). Пределы содержания элементных примесей в РФЛП рассчитывают исходя из их допустимого воздействия на физико-химические, биологические и радиохимические свойства РФЛП с учетом дозы введения препарата. Содержание элементов с неустановленными значениями предельно допустимого суточного воздействия подлежит нормированию в том случае, если они оказывают влияние на процесс радиомечения препарата или целевого диагностируемого органа. В отношении прекурсоров РФЛП также отсутствует единый подход к нормированию содержания элементных примесей.

ВЫВОДЫ. Производителям РФЛП предложена стратегия контроля содержания элементных примесей в готовой продукции, основанная на оценке рисков их негативного влияния на качественные характеристики препарата. Она содержит обобщенные критерии выбора перечня нормируемых элементов и пределов их содержания в РФЛП, что существенно упрощает процесс подготовки нормативной документации по этому показателю.

ВВЕДЕНИЕ. Наличие в лекарственных средствах примесей, снижающих артериальное давление, может привести к возникновению нежелательных побочных реакций у пациентов. К таким примесям относят гистамин и другие депрессорные вещества. В действующей ОФС «Испытание на гистамин» Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ) представлена методика количественного определения примеси гистамина, основанная на взаимодействии гистамина с Н1-рецепторами кишечника морской свинки. Внедрение концепции 3R в качестве международного стандарта и отказ ведущих фармакопей от проведения in vivo испытания на гистамин создаёт необходимость разработки in vitro методов количественного определения примеси гистамина.

ЦЕЛЬ. Выбор перспективного in vitro метода количественного определения примеси гистамина в качестве альтернативы испытаниям in vivo.

ОБСУЖДЕНИЕ. Определены основные причины загрязнения лекарственных средств примесью гистамина. Установлено, что ведущие фармакопеи планируют отказ от биологических испытаний на гистамин для каждой партии лекарственного средства. На основании научной литературы установлены наиболее распространённые физико-химические и иммунохимические методы количественного определения примеси гистамина.

ВЫВОДЫ. Перспективными методами для количественного определения примеси гистамина в биологических лекарственных средствах являются ВЭЖХ и ИФА. Методики in vitro разрабатывают исходя из состава, строения и свойств матрицы исследуемой субстанции.