Фармакопейные требования к содержанию элементных примесей в радиофармацевтических лекарственных препаратах (обзор)

ВВЕДЕНИЕ

Одним из приоритетных направлений развития российского здравоохранения является создание и внедрение в медицинскую практику радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП), предназначенных для диагностики и лечения широкого спектра заболеваний (в первую очередь онкологических)¹. По определению действующего законодательства США и Европейского союза², а также национальных и мировых фармакопей РФЛП попадают в общую категорию лекарственных средств, хотя по ряду позиций они существенно отличаются от фармацевтических препаратов [1]. Возможность применения того или иного радионуклида в медицине определяется не только его ядерно-физическими характеристиками (период полураспада, тип и энергия излучения), но и химическими свойствами. В настоящее время остро стоит вопрос стандартизации радиофармацевтических препаратов, классификации сырья для их производства и включения фармацевтических субстанций радиофармацевтических препаратов в Государственный реестр лекарственных средств [2].

РФЛП содержат микроколичества действующего вещества, фармакологическая активность которого заключается в транспортировке радионуклида к целевому органу или ткани, который за счет излучения либо угнетает патологические ткани, прилежащие к зоне повышенного накопления препарата (в случае терапевтических РФЛП), либо используется для регистрации излучения за пределами тела специализированными детекторами (в случае диагностических РФЛП). РФЛП обычно используют в течение нескольких часов после их приготовления (нередко однократно в течение всей жизни пациента), и сроки их хранения, как правило, очень короткие (от менее 1 ч до нескольких cуток)³. В связи с этим не все современные требования, предъявляемые к производству, доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных средств, реально выполнимы для РФЛП [3], их необходимо адаптировать с учетом специфичности производства и применения РФЛП [4].

Одним из важных показателей качества РФЛП и их прекурсоров (химических предшественников), приведенных в ведущих фармакопеях, является содержание в них химических примесей⁴: остатков прекурсоров, растворителей, сырья, используемого на различных этапах производственного процесса (например, стабилизаторов для задержки радиолиза или сорбентов — оксидов Ti, Zr, Sn и Al) [5], а также нерадиоактивных соединений, которые могут образовываться во время радиомечения как побочные продукты синтеза. Среди примесей большое значение имеют элементные примеси⁵, так как они могут привести к нежелательным физико-химическим (химическим) реакциям [5][6] или повлиять на качество радиомечения [7–9]. Также важно предотвратить загрязнение продукта металлическими примесями, которые могут конкурировать с радионуклидом за ограниченное количество хелатирующих участков на конъюгатной молекуле [6][10]. Основанная на принципах управления рисками общая стратегия контроля содержания элементных примесей в ЛС, которая отражена в национальных и мировых фармакопеях, не распространяется на РФЛП⁶, хотя Международный совет по гармонизации (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)⁷ рекомендует ориентироваться на эти документы в отношении предшественников РФЛП.

Цель работы — разработка стратегии контроля содержания элементных примесей в РФЛП на основе сравнительного анализа требований национальных и мировых фармакопей к нормированию содержания элементных примесей в данном виде лекарственных средств.

В качестве объектов исследования использовали материалы Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ) различных изданий, Европейской фармакопеи 11 изд. (Ph. Eur.), Фармакопеи США 43 изд. (USP), Японской фармакопеи XVIII изд. (JP), Фармакопеи Китайской Народной Республики 2020 г. (ChP), Индийской фармакопеи 2022 г. (IP), Фармакопеи Республики Корея 12 изд. (KP), Фармакопеи Евразийского экономического союза (ФЕАЭС), а также нормативной документации различных стран, посвященной РФЛП и примесям элементов. Дополнительно проведено информационно-аналитическое исследование научной литературы, информационно-поисковых (PubMed, Google Scholar, Springer Nature) и библиографических (eLIBRARY.RU) баз данных. В обзор включили публикации, доступные на 04.03.2025. Ключевые слова для поиска публикаций и информации: фармакопейные требования, радиофармацевтические препараты, ПЭТ, прекурсоры, химические предшественники, элементные примеси, примеси металлов, содержание элементных примесей, pharmacopoeial requirements, radiopharmaceuticals, PET, precursors, chemical precursors, elemental impurities, metal impurities, elemental impurity level.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Европейская фармакопея

Основой для написания монографий на РФЛП в Ph. Eur. послужил соответствующий документ Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA)⁸ и рекомендации Европейского директората по качеству лекарственных средств и здравоохранению (European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM)⁹. Следует отметить, что данная фармакопея содержит наибольшее количество монографий на РФЛП (около 85) среди других анализируемых фармакопей. В 24 из них нормируется содержание элементных примесей (табл. 1). В соответствии с фармакопейными требованиями к РФЛП¹⁰ ответственность за контроль над уровнем содержания в них элементных примесей несут производители, используя при этом принципы управления рисками, описанными в руководстве ICH и Ph. Eur.¹¹. При необходимости производитель определяет и обосновывает предельно допустимые концентрации примеси.

Обращает на себя внимание факт нормирования содержания элементов, для которых не установлено предельно допустимое суточное воздействие (Permitted Daily Exposure, PDE): Al, Fe, Zn, Lu, Sr. Эти элементы не входят в перечень элементных примесей, подлежащих контролю в рамках действия общей монографии “Elemental impurities” («Элементные примеси»)¹². Она содержит стратегию контроля содержания элементных примесей в лекарственных средствах, основанную на принципах оценки рисков их токсикологического действия на организм человека. Для элементов с установленными значениями PDE величины пределов их содержания, приведенные в соответствующих монографиях на РФЛП, существенно отличаются от предельно допустимых концентраций с учетом парентерального пути введения (Permitted Daily Сoncentration, PDC), представленных в общей монографии “Elemental impurities” и отражающих токсичное действие элемента на организм человека. Следовательно, при оценке риска негативного воздействия элементной примеси для РФЛП используются иные подходы, чем для фармацевтических лекарственных средств. Эти подходы основаны на оценке конкурентного влияния элементной примеси на реакцию радиоактивного мечения химического предшественника или образование побочных комплексов металлов, которые могут повлиять на захват и распределение меченного соединения в органах и тканях пациента. Этот вывод, сделанный на основе анализа фармакопейных требований, подтверждается данными литературы [10]. По этой причине нормируют содержание железа и цинка в галлия хлориде ⁶⁸Ga для радиомечения, меди, железа, свинца, цинка в растворе хлорида лютеция ¹⁷⁷Lu для радиомечения; меди, кадмия, железа в растворе хлорида индия ¹¹¹In; кадмия, меди, железа, свинца, цинка в растворе солей иттрия ⁹⁰Y для радиомечения [11–13]. Как следствие, единицы измерения содержания примесей, влияющих на радиомечение, часто приводят относительно радиоактивности препарата (мкг/ГБк). Если единицы измерения приведены в ppm, то нормы содержания таких элементов в РФЛП, как правило, существенно мягче соответствующих PDC. Например, норма содержания кадмия составляет от 0,4 до 5 ppm (PDC при парентеральном пути введения равно 0,2 ppm).

В ряде монографий на РФЛП нормируется содержание нерадиоактивного изотопа целевого радио- нуклида (например, таллий в растворе для инъекций хлорида таллия ²⁰¹Tl; лютеций в растворе хлорида лютеция ¹⁷⁷Lu для радиомечения, хром в растворе эдетата хрома ⁵¹Cr для инъекций и т.д.). Предел содержания таллия (10 ppm) и хрома (1000 ppm) в РФЛП также существенно мягче, чем PDC этих элементов (0,8 и 110 ppm для Tl и Cr соответственно). Это обусловлено тем, что при установлении предела содержания элемента в РФЛП учитывается не его токсичность, а конкурентное взаимодействие нерадиоактивного и радиоактивного элемента с химическим предшественником с образованием соединений, которые могут оказать влияние на эффективность лекарственного препарата.

Во многих препаратах технеция ^99mTc нормируют содержание олова. Это обусловлено тем, что в Европе при их производстве часто используют соединения этого элемента в качестве восстанавливающего агента, и олово в различных количествах входит в состав композиции для получения нужного комплекса восстановленного ^99mTc. При избыточном содержании соединений олова на последующих стадиях технологического процесса они гидролизуются и образуют нерастворимые коллоиды. Эти коллоиды связываются с восстановленным ^99mTc, что снижает эффективность радиомечения [14][15]. Так как нормирование содержания олова в РФЛП не связано с токсичностью этого элемента, пределы его содержания в препаратах ^99mTc (200–3000 ppm) значительно превышают его PDC при парентеральном пути введения (60 ppm).

Нормирование содержания алюминия в препаратах ^99mTc, ⁸⁹Sr, ¹⁸F и ¹³N также связано с особенностями технологического процесса. Наличие этого элемента в РФЛП используют как индикатор целостности колонок [12]. Кроме того, остаточный алюминий образует нерастворимые коллоиды с комплексом «радионуклид — лиганд ^99mTcMDP» [14][15], которые накапливаются в легочных капиллярах (при концентрации более 1 ppm), печени и селезенке (при концентрации более 10 ppm). Как следствие, радионуклид не попадает в целевой диагностируемый орган [15]. Предел содержания алюминия в РФЛП, как правило, устанавливают с учетом дозы введения препарата при разовом его использовании в ходе диагностического исследования [16].

Методы элементного анализа, представленные в монографиях на РФЛП в Ph. Eur., достаточно разнообразны (табл. 1). Если в препарате нормируют содержание только одного элемента, то для его определения, как правило, используют метод колориметрии или оптической спектрометрии, однако колориметрические тесты могут быть полезны для обнаружения довольно высоких (более нескольких ppm) концентраций загрязняющих металлов, но недостаточно селективны для использования в диапазоне концентраций ниже 1 ppm, типичных для элементных примесей в образцах радиоактивных металлов [17]. При определении содержания нескольких элементов в препарате, особенно в низких концентрациях, предпочтение отдается селективным спектральным методам анализа (атомной абсорбции, атомной эмиссии, спектральным методам с индуктивно связанной плазмой) [18][19].

В Ph. Eur. приведены отдельные требования к элементным примесям в химических предшественниках РФЛП¹³. Если известно или предполагается, что процессы производства предшественников приводят к появлению в готовом препарате элементных примесей из-за использования определенного металлического катализатора или металлсодержащего реагента, то они подлежат оценке с точки зрения влияния на качество готовой продукции. Полный перечень элементов, чье содержание в химических предшественниках РФЛП подлежит оценке (Pt, Pd, Ir, Rh, Ru, Os, Mo, Ni, Cr, V, Pb, Hg, Cd и Tl), включает в себя исключительно металлы (в отличие от элементных примесей, нормируемых в фармацевтических лекарственных средствах). Максимальное содержание каждой из металлических примесей устанавливается на уровне 0,01%, если в частной монографии не указаны более строгие пределы. В общей монографии “Extemporaneous preparation of radiopharmaceuticals”¹⁴ приведены рекомендации по контролю качества исходных материалов для такого вида препаратов. Указано, что качество этих материалов (в том числе по химической чистоте) должно соответствовать общим требованиям к фармацевтическим субстанциям¹⁵. К таким требованиям, в частности, относится контроль содержания элементных примесей, который осуществляется в соответствии с рекомендациями ICH¹⁶. Определение элементных примесей в химических предшественниках РФЛП рекомендуется проводить спектральными методами с индуктивно-связанной плазмой.

Фармакопея США

Основой для написания монографий на РФЛП в USP послужили документы Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA)¹⁷. В USP содержится более 35 монографий на РФЛП, при этом в ней отсутствуют отдельные требования к элементным примесям химических предшественников РФЛП. В данной фармакопее, в отличие от Ph. Eur., четко отмечены источники элементных примесей, подлежащих контролю в РФЛП. Общая монография “Radioactivity — Theory and practice” рекомендует определять отдельные химические примеси, которые могут поступить из сырья, синтетических побочных продуктов, растворителей, вспомогательных веществ, оборудования, препаративных или очистных колонок и контейнеров, а также из генераторной колонки¹⁸. Общая монография, посвященная РФЛП для томографии (ПЭТ-препараты), также рекомендует определять содержание остаточных соединений, использованных в процессах синтеза или очистки¹⁹. В Руководстве по надлежащей производственной практике по ПЭТ-препаратам отмечена возможность присутствия в них специфических примесей, так как методы производства этой категории РФЛП могут различаться в зависимости от места производства²⁰. Содержание этих примесей подлежит оценке в зависимости от метода производства конкретного препарата. Риски появления химических примесей и их влияние на процесс производства рекомендуется оценивать на стадии разработки этих препаратов²¹. В USP присутствует 6 частных монографий, в которых указаны определяемые элементные примеси и пределы их содержания (табл. 2. Перечень радиофармацевтических лекарственных препаратов в монографиях Фармакопеи США. Опубликована на сайте журнала²²).

Нормируемые элементы и (или) нормы их содержания для одних и тех же РФЛП могут различаться в USP и Ph. Eur. Например, в растворе хлорида стронция ⁸⁹Sr для инъекций по требованиям Ph. Eur. 11 нормируется содержание 4 элементов (Al, Fe, Pb, Sr), а по требованиям USP — только алюминия. В растворе хлорида таллия ²⁰¹Tl для инъекций, наоборот, по требованиям Ph. Eur. 11 контролируют только содержание нерадиоактивного изотопа таллия (не более 10 ppm), а по требованиям USP 43 — таллия (не более 2 ppm), железа и меди (не более 5 ppm). Возможно, одни и те же РФЛП в США и Европе получают с использованием различных технологических схем, что повлияло на определяемые элементные примеси и нормы их содержания. Кроме того, разница в определяемых параметрах может быть обусловлена различной частотой пересмотра фармакопейных требований, отражающей изменения технологического процесса в разных странах. Другой пример — различие в пределах содержания алюминия в растворах аммиака ¹³N и пертехнетата ^99mTc натрия (10 ppm в USP 43 и 5 ppm в Ph. Eur.). Очевидно, что в USP и Ph. Eur. использовали различные критерии при определении предела содержания алюминия: в Ph. Eur. за основу взята концентрация алюминия, при которой комплексы этого элемента с радионуклидом накапливаются в легочных капиллярах, а в USP — как в легочных капиллярах, так и в печени, и селезенке [20].

Определение элементных примесей в РФЛП рекомендуется проводить методами оптической спектрометрии, атомной абсорбции и полярографии. Спектральные методы с индуктивно-связанной плазмой в фармакопейных требованиях не упомянуты.

Фармакопея Японии

В JP нет отдельной общей монографии на РФЛП. Все требования к качеству РФЛП, их хранению и методам контроля, а также реактивам, используемым при контроле качества этих препаратов, приведены в соответствующем нормативном документе Японской ассоциации радиофармацевтики и министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения²³. Этот документ также включает в себя частные монографии по РФЛП (9 вошедших и 36 не вошедших в JP). Во всех частных монографиях на РФЛП указаны ссылки на «Минимальные требования к РФЛП». В 6 частных монографиях JP приведены требования к содержанию элементных примесей (табл. 3. Перечень радиофармацевтических лекарственных препаратов в Фармакопее Японии. Опубликована на сайте журнала²⁴).

Монография на раствор хлорида таллия ²⁰¹Tl для инъекций имеет аналоги в Ph. Eur. и USP, однако в JP перечень нормируемых элементов включает в себя суммарный показатель «тяжелые металлы» (не более 20 ppm), который отсутствует в Ph. Eur. и USP. Этот же показатель есть в монографии на раствор цитрата ⁶⁷Ga для инъекций (дополнительно к пределам содержания цинка 5 ppm и железа 20 ppm), в то время как в аналогичной монографии Ph. Eur. приведен предел содержания только цинка (5 ppm). Содержание алюминия контролируется в растворах пертехнетата ^99mTc натрия и фтордезоксиглюкозе ¹⁸F для инъекций с различными пределами содержания (10 и 2 ppm соответственно). Наиболее вероятными причинами данного расхождения являются различные технологии получения этих препаратов и различная степень влияния примесей алюминия на процесс производства и эффективность препаратов.

Определение элементных примесей в РФЛП в Фармакопее Японии рекомендуется проводить методами калориметрии и оптической спектрометрии. Отдельные требования к элементным примесям химических предшественников РФЛП в JP отсутствуют.

Фармакопея Китайской Народной Республики

Действующая версия ChP помимо общей монографии, посвященной качеству РФЛП в целом²⁵, содержит общие монографии на препараты для позитронной эмиссионной томографии (отдельно для препаратов, произведенных на циклотронах²⁶ и в генераторах²⁷), однако в этих монографиях нет указаний на необходимость контроля химической чистоты препаратов. В ChP также есть частные монографии на 24 типа РФЛП, меченных 11 радионуклидами: ^99mTc, ¹⁸F, ¹³¹I, ¹⁵³Sm, ⁸⁹Sr, ¹²⁵I, ³²P, ⁶⁷Ga, ²⁰¹Tl, ⁵¹Cr и ¹³³Xe. В шести из них приведены предельные значения содержания элементных примесей (табл. 4. Перечень радиофармацевтических препаратов в Фармакопее Китайской Народной Республики. Опубликована на сайте журнала²⁸).

Большинство из монографий, указанных в таблице 4, содержат пределы содержания остаточного нерадиоактивного элемента. Следует отметить, что в ChP, в отличие от других фармакопей, приведены нормы содержания алюминия в растворе натрия пертехнетата ^99mTc для инъекций в зависимости от способа производства: не более 10 ppm для препарата, полученного из продуктов деления урана, и не более 20 ppm для препарата, полученного при нейтронном облучении молибдена. Кроме того, в данном РФЛП контролируют содержание циркония (не более 10 ppm).

Таким образом, подтверждается сделанный при анализе предыдущих фармакопей вывод: нет общих критериев для выбора нормируемых элементов и установления пределов их содержания, хотя в «Технических рекомендациях по фармацевтическим исследованиям радиоактивных химических препаратов»²⁹, выпущенных Центром оценки лекарственных средств Национального управления по контролю за лекарственными средствами, рекомендуется при разработке РФЛП оценивать элементные примеси и разрабатывать нормы по их содержанию, основываясь на документации ICH³⁰.

Определение элементных примесей в РФЛП по требованиям фармакопеи ChP рекомендуется проводить методом оптической спектрометрии.

В ChP присутствуют частные монографии на химические предшественники РФЛП. Содержание примесей в них контролируется согласно требованиям, приведенным в общей монографии на инъекционные препараты³¹, в которой указана необходимость оценки уровня содержания свинца, кадмия, мышьяка, ртути и меди. Пределы содержания в расчете на максимальную суточную дозу препарата составляют 12, 3, 6, 2, 150 мкг для Pb, Cd, As, Hg, Cu соответственно.

Фармакопея Индии

В IP существует отдельный раздел, посвященный РФЛП. В нем приведены общая монография, содержащая требования к качеству этой группы препаратов, и 37 частных монографий. В общей монографии подчеркнуто, что химическая чистота действующего вещества контролируется путем установления пределов содержания химических примесей. Отдельно указано, что химические предшественники РФЛП должны быть протестированы на отсутствие химических примесей³². Если возможны элементные примеси, негативно влияющие на качество РФЛП, то перечень нормируемых элементов и пределы их содержания указываются в частной монографии на препарат (табл. 5. Перечень радиофармацевтических лекарственных препаратов в Фармакопее Индии. Опубликована на сайте журнала³³).

Следует отметить, что перечень нормируемых элементов и сами нормы в ряде монографий совпадают с аналогичными в Ph. Eur. (монографии на растворы хлорида галлия ⁶⁸Ga для радиомечения, цитрата галлия ⁶⁷Ga для инъекций, хлорида стронция ⁸⁹Sr для инъекций). В то же время в монографии на раствор натрия пертехнетата ^99mTc для инъекций, в отличие от Ph. Eur., перечень нормируемых элементных примесей и пределы их содержания зависят от способа производства. Например, в препарате, полученном из продуктов деления урана, контролируют только содержание алюминия (не более 10 ppm), а в препарате, полученном путем облучения исходного молибдена нейтронами, — содержание алюминия (не более 10 ppm), молибдена (не более 10 ppm), а также циркония (не более 10 ppm).

Определение элементных примесей в РФЛП по требованиям IP рекомендуется проводить методами оптической спектрометрии, колориметрии и атомно-эмиссионной спектроскопии.

Фармакопея Республики Корея

Общая монография по определению примесей тяжелых металлов КР не распространяется на РФЛП³⁴, однако в требованиях к качеству лекарственных препаратов указана необходимость контролировать примеси, в том числе элементные, во всех препаратах, включая РФЛП, разделяя при этом собственно примеси и радио- нуклидные примеси, которые контролируются отдельно. КР содержит отдельный раздел — радиофармацевтические препараты, в котором сведены частные монографии на РФЛП (22 препарата) и химические предшественники этих препаратов. Монографии, в которых присутствуют перечень нормируемых элементов и пределы их содержания, приведены в таблице 6 «Перечень радиофармацевтических лекарственных препаратов в Фармакопее Кореи» (опубликована на сайте журнала³⁵). Они полностью совпадают с аналогичными монографиями JP в части перечня нормируемых элементов, пределов их содержания и методов элементного анализа.

Фармакопея Евразийского экономического союза

ФЕАЭС содержит отдельный раздел 2.3.20 «Радиофармацевтические лекарственные препараты» с тремя общими монографиями (ОФС), посвященными РФЛП и их предшественникам³⁶. Химическую чистоту РФЛП ФЕАЭС рекомендует контролировать путем установления допустимых пределов содержания химических примесей, указанных в частных фармакопейных статьях, в нормативных документах по качеству или спецификациях³⁷. Элементные примеси, подлежащие нормированию в различного рода РФЛП, в данной ОФС не конкретизированы.

ОФС по изготовлению РФЛП в медицинских организациях рекомендует оценивать на стадии радиомечения риски, связанные с химическим и физическим составом набора исходных материалов, в том числе загрязнение металлами³⁸. Исходные материалы, используемые для изготовления РФЛП, должны соответствовать требованиям ОФС «Субстанции для фармацевтического применения»³⁹. В ней, в частности, приводится требование к оценке содержания примесей 24 элементов и приведены пределы их содержания⁴⁰.

Частные монографии на конкретные РФЛП в ФЕАЭС не представлены. Для химических предшественников указана необходимость контроля 14 элементов (Pt, Pd, Ir, Rh, Ru, Os, Mo, Ni, Cr, V, Pb, Hg, Cd и Tl), аналогично требованиям Ph. Eur. к предшественникам РФЛП. Содержание каждого из них в предшественниках не должно превышать 0,01% при отсутствии более жестких пределов, установленных в частной фармакопейной статье⁴¹. Для установления необходимости контроля примесей и разработки методик их определения рекомендуется применять подходы, указанные в ОФС «Определение примесей элементов»⁴².

Государственная фармакопея Российской Федерации

Впервые требования к содержанию примесей химических элементов в РФЛП сформулированы в Государственной фармакопее СССР XI изд.⁴³ В ОФС «Определение примесей элементов в радиофармацевтических препаратах» перечислены нормируемые элементы, диапазоны калибровки и пределы их обнаружения (но не пределы содержания в РФЛП). В качестве методов элементного анализа указаны эмиссионные спектральные методы (в отличие от фармацевтических препаратов, для которых рекомендованы колориметрические или нефелометрические методы анализа). Принципы выбора примесных элементов и их связь с конкретными препаратами в данной ОФС не приведены.

ГФ РФ XV изд. содержит 5 ОФС и 14 ФС, относящихся к радиофармацевтическим препаратам. ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»⁴⁴ частично гармонизирована с аналогичной ОФС Фармакопеи ЕАЭС и также предусматривает необходимость контролировать в ходе разработки и валидации технологического процесса производства РФЛП содержание свинца, железа, мышьяка и металлов, присутствующих в конструкционных материалах мишеней и (или) радионуклидных генераторах, а также в исходных реагентах. Конкретизация определяемых металлов должна быть представлена в частных ФС на препараты. В 7 действующих ФС на РФЛП присутствуют нормы по содержанию элементных примесей (табл. 7. Перечень радиофармацевтических лекарственных препаратов, упомянутых в Государственной фармакопее Российской Федерации. Опубликована на сайте журнала⁴⁵).

ФС на растворы для радиоактивных меток хлоридов галлия ⁶⁸Ga и лютеция ¹⁷⁷Lu, растворы для инъекций натрия пертехнетата ^99mTc, стронция ⁸⁹Sr хлорида и аммония ¹³N полностью совпадают с аналогичными монографиями Ph. Eur. в части, касающейся перечня нормируемых элементов, пределов их содержания и методов анализа. В то же время в ГФ РФ есть ФС на натрия йодид ¹³¹I (раствор для приема внутрь и раствор для инъекций), которые отсутствуют в других анализируемых фармакопеях. В данных ФС указано значение максимально рекомендуемой дозы (20 мкг), на основании которого рассчитан предел содержания йодида. Метод ВЭЖХ, рекомендованный ГФ РФ XV изд. для определения содержания йодид-аниона, не упоминается в других анализируемых фармакопеях как метод элементного анализа для РФЛП. В целом, в ГФ РФ XV изд. предпочтение отдается селективным спектральным элементным методам анализа (атомной абсорбции, атомной эмиссии, атомной эмиссии с индуктивно связанной плазмой).

Для химических предшественников РФЛП⁴⁶ рекомендуется определять содержание примесей каждого из следующих металлов: Pt, Pd, Ir, Rh, Ru, Os, Mo, Ni, Cr, V, Pb, Hg, Cd и Tl любым подходящим методом (в соответствии с ОФС «Элементные примеси»), если при производстве предшественников используют специфические катализаторы или реагенты, содержащие металлы. Содержание элементных примесей не должно превышать суммарно 0,01% по массе, если в частной ФС не указано иное, при этом Ph. Eur. и Фармакопея ЕАЭС рекомендуют ограничивать содержание каждого из этих элементов на уровне не более 0,01%.

ВЫВОДЫ

Проведенный анализ фармакопейных требований к содержанию элементных примесей в РФЛП позволил сформулировать основные положения стратегии контроля содержания элементных примесей в данном виде лекарственных средств.

1. Стратегия контроля содержания элементных примесей в РФЛП должна базироваться на оценке рисков их негативного влияния на качественные характеристики препарата (радиохимическую чистоту, стабильность, биодоступность), а не на оценке рисков их токсичного воздействия на организм человека.
2. Перечень элементов, содержание которых подлежит нормированию в РФЛП, зависит от типа РФЛП и от особенностей технологического процесса. Содержание элемента с неустановленными значениями PDEподлежит нормированию в том случае, если он оказывает влияние на процесс радиомечения препарата или на эффективность лекарственного препарата.
3. Пределы содержания элементных примесей в РФЛП рассчитывают исходя из их допустимого воздействия на физико-химические, биологические и радиохимические свойства РФЛП с учетом дозы введения препарата при разовом его использовании в ходе диагностического исследования или с учетом максимально применяемой терапевтической дозы препарата. Производителю требуется отразить данную информацию в регистрационном досье на РФЛП.
4. В отношении химических предшественников РФЛП допускается использование различных подходов к нормированию содержания элементных примесей: подход, описанный в Ph. Eur. 11, ФЕАЭС и ГФ РФ XVизд. (оценка содержания Pt, Pd, Ir, Rh, Ru, Os, Mo, Ni, Cr, V, Pb, Hg, Cd и Tl; не более 0,01% каждого элемента), или в ChР 2020 (нормирование Pb, Cd, As, Hg, Cu, пределы их содержания рассчитываются в соответствии с максимальной вводимой дозой препарата).
5. Если в препарате нормируют содержание только одного элемента, то для его определения рекомендуется использовать метод колориметрии или оптической спектрометрии. При определении содержания нескольких элементов в препарате предпочтительно использовать селективные спектральные методы анализа (атомной абсорбции, атомной эмиссии, спектральные методы с индуктивно связанной плазмой).
6. Производителям РФЛП при определении перечня и пределов содержания элементов, подлежащих контролю в готовой продукции, рекомендуется руководствоваться данными положениями стратегии контроля содержания элементных примесей.