Фармакопейные требования к содержанию элементных примесей в радиофармацевтических лекарственных препаратах (обзор)

ВВЕДЕНИЕ. Основанная на принципах управления рисками общая стратегия контроля содержания элементных примесей в лекарственных средствах, отраженная в монографиях национальных и мировых фармакопей, не распространяется на радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП). Перечень нормируемых элементов и их пределы содержания в РФЛП определяет и обосновывает производитель.

ЦЕЛЬ. Разработка стратегии контроля содержания элементных примесей в РФЛП на основе сравнительного анализа требований национальных и мировых фармакопей к нормированию содержания элементных примесей в данном виде лекарственных средств.

ОБСУЖДЕНИЕ. Пределы содержания элементных примесей в конкретных РФЛП приведены в частных монографиях фармакопей (24 монографии в Европейской фармакопее, по 7 в Индийской фармакопее и Государственной фармакопее Российской Федерации, по 6 в Фармакопеях США, КНР, Японии, 4 в Фармакопее Республики Корея). Монографии на одни и те же РФЛП различаются перечнем нормируемых элементов или пределами их содержания, общие критерии их выбора отсутствуют. В большинстве случаев нормируют содержание исходных нерадиоактивных элементов; элементов, соединения которых вводят в качестве стабилизаторов для задержки радиолиза или сорбентов (оксиды Ti, Zr, Sn и Al); элементов, снижающих эффективность радиоактивного мечения препарата (Cu, Fe, Pb, Zn в растворе ¹⁷⁷Lu; Cu, Cd, Fe в растворе ¹¹¹InCl; Cd, Cu, Fe, Pb, Zn в растворе ⁹⁰Y и т.д.). Пределы содержания элементных примесей в РФЛП рассчитывают исходя из их допустимого воздействия на физико-химические, биологические и радиохимические свойства РФЛП с учетом дозы введения препарата. Содержание элементов с неустановленными значениями предельно допустимого суточного воздействия подлежит нормированию в том случае, если они оказывают влияние на процесс радиомечения препарата или целевого диагностируемого органа. В отношении прекурсоров РФЛП также отсутствует единый подход к нормированию содержания элементных примесей.

ВЫВОДЫ. Производителям РФЛП предложена стратегия контроля содержания элементных примесей в готовой продукции, основанная на оценке рисков их негативного влияния на качественные характеристики препарата. Она содержит обобщенные критерии выбора перечня нормируемых элементов и пределов их содержания в РФЛП, что существенно упрощает процесс подготовки нормативной документации по этому показателю.

1. Gillings N, Hjelstuen O, Behe M, Decristoforo C, Elsinga PH, Ferrari V, et al. EANM guideline on quality risk management for radiopharmaceuticals. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022;49(10):3353–64. https://doi.org/10.1007/s00259-022-05738-4

2. Кодина ГЕ, Малышева АО. Основные проблемы обеспечения качества радиофармацевтических лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(4):216–30. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-4-216-230

3. Косенко ВВ, Трапкова АА, Калмыков СН. Регулирование обращения радиофармацевтических препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(4):379–88. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-4-379-388

4. Koziorowski J, Behe M, Decristoforo C, Ballinger J, Elsinga P, Ferrari V, et al. Position paper on requirements for toxicological studies in the specific case of radiopharmaceuticals. EJNMMI Radiopharm Chem. 2017;1(1):1. https://doi.org/10.1186/s41181-016-0004-6

5. Radchenko V, Baimukhanova A, Filosofov D. Radiochemical aspects in modern radiopharmaceutical trends: A practical guide. Solvent Extr Ion Exch. 2021;39(7):714–44. https://doi.org/10.1080/07366299.2021.1874099

6. Talip Z, Favaretto C, Geistlich S, van der Meulen NP. A step-by-step guide for the novel radiometal production for medical applications: Case studies with ⁶⁸Ga, ⁴⁴Sc, ¹⁷⁷Lu and ¹⁶¹Tb. Molecules. 2020;25(4):966. https://doi.org/10.3390/molecules25040966

7. Sharp PF, Goatman KA. Nuclear medicine imaging. In: Sharp PF, Gemmel HG, Murray AD, eds. Practical nuclear medicine. London: Springer; 2005. P. 1–19. https://doi.org/10.1007/b136183

8. Zeng D, Anderson CJ. Rapid and sensitive LC-MS approach to quantify non-radioactive transition metal impurities in metal radionuclides. Chem Commun (Camb). 2013;49(26):2697–9. https://doi.org/10.1039/c3cc39071c

9. Papagiannopoulou D. Technetium-99m radiochemistry for pharmaceutical applications. J Labelled Comp Radiopharm. 2017;60(11):502–20. https://doi.org/10.1002/jlcr.3531

10. Breeman WAP, de Jong M, Visser TJ, Erion L, Krenning EP. Optimising conditions for radiolabelling of DOTA-peptides with ⁹⁰Y, ¹¹¹In and ¹⁷⁷Lu at high specific activities. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30(6):917–20. https://doi.org/10.1007/s00259-003-1142-0

11. Ermert J, Benešová M, Hugenberg V, Gupta V, Spahn I, Pietzsch H-J, et al. Radiopharmaceutical sciences. In: Ahmadzadehfar H, Biersack HJ, Freeman L, Zuckier L, eds. Clinical nuclear medicine. Springer Cham; 2020. P. 49–193. https://doi.org/10.1007/978-3-030-39457-8_2

12. Saha GB. Characteristics of specific radiopharmaceuticals. In: Saha GB, ed. Fundamentals of nuclear pharmacy. New York: Springer; 2003. P. 105–24. https://doi.org/10.1007/978-1-4757-4024-0

13. Sampson CB. Adverse reactions and drug interactions with radiopharmaceuticals. Drug Saf. 1993;8(4):280–94. https://doi.org/10.2165/00002018-199308040-00003

14. Saha GB. Radionuclide generators. In: Saha GB, ed. Fundamentals of nuclear pharmacy. New York: Springer; 2003. P. 53–66. https://doi.org/10.1007/978-1-4757-4024-0

15. Mettler FA, Guiberteau MJ. Radioactivity, radionuclides, and radiopharmaceuticals. In: Mettler FA, Guiberteau MJ. Essentials of nuclear medicine and molecular imaging. Philadelphia: Elsevier; 2019. P. 1–18. https://doi.org/10.1016/C2016-0-00043-8

16. Vallabhajosula S, Killeen RP, Osborne JR. Altered biodistribution of radiopharmaceuticals: Role of radiochemical/pharmaceutical purity, physiological, and pharmacologic factors. Semin Nucl Med. 2010;40(4):220–41. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2010.02.004

17. Forgács V, Fekete A, Gyuricza B, Szücs D, Trencsényi G, Szikra D. Methods for the determination of transition metal impurities in cyclotron-produced radiometals. Pharmaceuticals. 2022;15(2):147–58. https://doi.org/10.3390/ph15020147

18. Kilian K, Chabecki B, Kiec J, Kunka A, Panas B, Wójcik M, et al. Synthesis, quality control and determination of metallic impurities in F-fludeoxyglucose production process. Rep Pract Oncol Radiother. 2014;19(Suppl):22–31. https://doi.org/10.1016/j.rpor.2014.03.001

19. Wu F, Chen M, Wang X, Wang C, Sun M, Qiu S, et al. Impurity of gallium-[⁶⁸Ga] chloride solution from generator. Atomic Energy Science and Technology. 2023;57(10):1889–98 (In Chinese). https://doi.org/10.7538/yzk.2022.youxian.0897

20. Hung JC. Quality control in nuclear pharmacy. In: Kowal sky R, ed. Radiopharmaceuticals in nuclear pharmacy and nuclear medicine. Washington, DC: American Pharmacists Association; 2020. P. 345–80. https://doi.org/10.21019/9781582122830.ch14