Одним из перспективных направлений при поиске инновационных препаратов для лечения онкологических заболеваний является применение онколитических (природных или генетически модифицированных) вирусов (ОЛВ) для избирательного действия на опухолевые клетки и их уничтожения, особенно в составе комбинированной терапии. В настоящее время официально разрешены к медицинскому применению три препарата на основе ОЛВ: два в Китайской Народной Республике (КНР) и один в США и Европейском союзе. Цель работы – анализ материалов, касающихся особенностей разработки препаратов на основе онколитических вирусов, проведения доклинических и клинических исследований, а также их регистрации в КНР. Был проведен анализ данных, представленных в свободном доступе на сайтах производителей препаратов, в публичных докладах и нормативной документации регуляторных органов КНР, в международных реестрах клинических исследований и научных публикациях. Препараты Gendicine^® (SiBiono GeneTech Co., LTD) и Oncorine^® (Shanghai Sunway Biotech Co., LTD) разрабатывались и были разрешены в КНР для использования в клинической практике в составе комбинированной терапии. Отмечена значительная продолжительность разработки препаратов (до момента начала регистрационных процедур препарат Gendicine^® изучался в течение 14 лет), сложность дизайна доклинических исследований и возможность применения препаратов для нескольких нозологий с различной локализацией опухолей. Выявленные особенности разработки и регистрации в КНР препаратов на основе онколитических вирусов могут быть использованы в регуляторной практике Российской Федерации.

Цель работы – обзор клеточных моделей для экспериментальной оценки нефротоксичности ЛС in vitro, по данным литературных источников. Нефротоксичность является причиной отказа от дальнейшей разработки нового лекарственного средства в 2% случаев по результатам доклинических исследований in vivo на лабораторных животных и в 19% – после исследований 3 фазы. Прогнозирование токсичности на клеточных моделях позволит сэкономить средства при разработке лекарственного средства, а также сократить/избежать исследований на лабораторных животных. В настоящее время не существует официальных международных рекомендаций по исследованию нефротоксичности in vitro, тема находится в интенсивной разработке. Основной мишенью токсического поражения почек являются эпителиальные клетки проксимальных канальцев, поэтому основные исследования направлены на создание клеточных линий, характеризующихся стабильными функциональными качествами этих клеток. При моделировании нефротоксичности также важным является выбор релевантных методов и конечных точек тестов, которые могли бы учитывать возможные механизмы токсического действия. В обзоре рассматриваются существующие линии эпителиальных клеток проксимального почечного канальца человека и современные методики оценки цитотоксичности. Дальнейшая перспектива разработки клеточных моделей для скрининга нефротоксичности – оптимизация и стандартизация систем in vitro, которые позволили бы на доклиническом этапе прогнозировать нефротоксичность лекарственного средства in vivo.

Эффективные методы лечения некоторых социально значимых офтальмологических заболеваний до настоящего времени отсутствуют. Разработка терапевтических методов лечения таких заболеваний осложняется сложностью диагностирования и выбора конечных точек клинических исследований. Цель работы – анализ существующих подходов к выбору конечных точек клинических исследований препаратов, применяющихся для лечения офтальмологических заболеваний. При проведении клинических исследований эффективности новых лекарственных препаратов наряду с клиническими конечными точками используют суррогатные конечные точки. Используемые на настоящий момент суррогатные конечные точки не всегда релевантны и не отражают в полной мере динамику состояния пациента при заболеваниях глаз, отличающихся длительным и прогрессирующим течением. На основании данных научной литературы проведен анализ подходов к выбору конечных точек в исследованиях офтальмологических препаратов, предназначенных для лечения глаукомы, увеита, синдрома сухого глаза, возрастной макулярной дегенерации. Показано, что выбор суррогатных конечных точек для проведения клинического исследования должен учитывать особенности конкретного заболевания. Для оценки динамики изменения зрительных функций в большинстве случаев необходим комплексный подход, позволяющий получить наиболее полную характеристику состояния органа зрения при этом заболевании. В работе проанализирована возможность использования потенциальных суррогатных конечных точек для исследований наиболее распространенных глазных заболеваний и показано, что ни одна из них на настоящий момент не рекомендована для применения в ходе клинических исследований или в рутинной клинической практике.

Витамин А в поливитаминных лекарственных препаратах представлен преимущественно в виде эфиров ретинола: ретинола ацетата, ретинола пальмитата, а также бетакаротена – предшественника (димера) ретинола, содержащегося в растениях и способного превращаться в ретинол в клетках печени. В составе лекарственных средств ретинол анализируется преимущественно методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с предварительной очисткой и выделением витамина методом жидкостной экстракции. Однако в научной литературе встречаются и другие способы подготовки пробы и анализа этих соединений. Важным аспектом является также разделение витамина А с другими жирорастворимыми витаминами, которые наряду с витамином А входят в состав поливитаминных препаратов. Цель работы - анализ и обобщение данных литературы о современных методах определения витамина А и его производных в лекарственных препаратах. Проведен анализ номенклатуры препаратов, содержащих витамин А и зарегистрированных в Российской Федерации, а также методов анализа, используемых согласно нормативной документации производителей этих препаратов. Показано, что наиболее распространенным методом анализа эфиров ретинола является ВЭЖХ в изократическом режиме элюирования на октадецилсилильных сорбентах в обращенно-фазовом режиме, реже на аминопропилсилильных сорбентах в нормально-фазовом режиме элюирования. Бетакаротен в лекарственных средствах определяется преимущественно методом спектрофотометрии.

Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту, значительно различаются по своему составу. Предлагаемые производителями методы и условия анализа фолиевой кислоты также различаются, в связи с чем необходима унификация методик анализа фолиевой кислоты для близких по составу препаратов.

Цель работы: сравнение результатов апробации методик анализа фолиевой кислоты в поливитаминных препаратах методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии в изократическом режиме подачи подвижной фазы.

Материалы и методы: хроматограф жидкостный Agilent 1260 Infinity II LC с диодно-матричным детектором, аналитическая длина волны 280 нм. Колонки хроматографические с неподвижной фазой на основе силикагеля с привитыми группами С8 и С18. Режим подачи подвижной фазы – изократический. Модельные смеси, содержащие фолиевую кислоту, цианокобаламин, железа сульфат и калия йодид.

Результаты: наименьшие значения относительного стандартного отклонения площади пика фолиевой кислоты (RSD = 0,09%) и фактора асимметрии пика (A_s = 1,04) отмечены при анализе модельной смеси «железа сульфат+фолиевая кислота+цианокобаламин» на колонке 250×4,0 мм с силикагелем октилсилильным (С8) эндкепированным с использованием в качестве подвижной фазы смеси метанол – фосфатный буферный раствор pH 6,6 (12:88) при температуре 25 ºС. Показана возможность одновременного определения примеси птероевой кислоты в данных условиях анализа и осаждения мешающих ионов железа при использовании в качестве растворителя пробы раствора, содержащего этилендиаминтетрауксусную кислоту, с рН 9,5.

Выводы: при выборе оптимальной унифицированной методики анализа фолиевой кислоты в комплексных препаратах можно рекомендовать метод обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для проверки пригодности хроматографической системы рекомендуется использовать раствор, содержащий фолиевую и птероевую кислоты.

Критические фазы (этапы) доклинического исследования – процедуры или виды деятельности, точное и правильное исполнение которых является необходимым условием качества, достоверности и надежности получаемых результатов исследования. Российскими и зарубежными стандартами предусмотрено определение критических фаз каждого отдельного исследования службой обеспечения качества на основании проверки протокола (плана) исследования.

Цель работы: определение критических фаз, характерных для большинства доклинических исследований, и оценка возникающих рисков путем инспектирования.

Материалы и методы: исследование проведено путем анализа видов и последствий отказов, были проанализированы данные по численным показателям рисков по каждой критической фазе доклинического исследования, определенные экспертами службы обеспечения качества АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ».

Результаты: установлено, что потенциальным отказом при всех установленных критических фазах является неверное выполнение процедуры, а последствием – получение некачественных данных. Совокупность неверно выполненных процедур по двум и более критическим фазам может представлять собой неприемлемый риск и вести к полной потере или невозможности обработки данных и, как следствие, к необходимости повторения исследования.

Выводы: наибольший риск выявлен для таких критических фаз, как приготовление и введение готовых доз исследуемых объектов, выполнение физиологических тестов, сбор образцов биоматериала и работа с образцами биоматериала в смежных подразделениях. Обобщая полученные данные по рискам всех критических фаз, можно сделать вывод о том, что воздействие на риск должно представлять собой регулярные инспекции со стороны службы качества и руководителя исследования. Риск каждой критической фазы возможно сделать несущественным, регулируя частоту инспекций.

В последнее десятилетие критерии диагностики и классификация спондилоартритов претерпели существенные изменения. Появление новых диагностических методов и накопление информации по прогнозу исхода заболевания привели к выделению отдельной группы спондилоартритов – аксиального спондилоартрита. Выделение этого заболевания связано со специфическими механизмами его развития и высокой социальной значимостью. Разработка лекарственных препаратов, применяющихся при терапии больных аксиальным спондилоартритом, имеет ряд особенностей, что требует подготовки специальных рекомендаций для проведения клинических исследований лекарственных препаратов. Цель работы – формирование методического подхода к проведению клинических исследований и оценке эффективности и безопасности лекарственных средств для системного лечения аксиального спондилоартрита. Для гармонизации экспертной оценки результатов национальных и зарубежных клинических исследований работа была проведена с учетом требований/ рекомендаций Европейского агентства по лекарственным средствам по планированию клинических исследований лекарственных препаратов для лечения аксиального спондилоартрита. В работе выделены этапы клинических исследований, определены критерии оценки эффективности для каждого из этапов. Охарактеризованы методы и инструменты анализа конечных точек клинических исследований, необходимых для оценки влияния терапевтических воздействий. Описаны особенности дизайнов клинических исследований и длительность их проведения. Выделены задачи поисковых и подтверждающих клинических исследований. Рассмотрены цели лечения, показатели результатов лечения. Результаты исследования целесообразно использовать при разработке рекомендаций по программе клинического изучения новых препаратов для лечения аксиального спондилоартрита.