Правовые и регуляторные аспекты изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов в медицинских организациях Республики Казахстан

ВВЕДЕНИЕ

История ядерной медицины в Республике Казахстан насчитывает несколько десятилетий и берет свое начало в 1986 году с организации производства радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) «Таллия [²⁰¹Tl] хлорид»¹. Важным этапом институционального развития отрасли стало создание Национального ядерного центра Республики Казахстан в 1992 году², а также последующее принятие концептуальных и программных документов, направленных на совершенствование службы радионуклидной диагностики (РНД) и обеспечение радиационной безопасности рентгенорадиологических медицинских исследований.

Уже на ранних этапах внедрения данной технологии возникали вопросы, связанные с необходимостью контроля процесса радиохимического мечения, поскольку эффективность связывания радионуклида с молекулой-транспортером напрямую влияет на качество изображений и достоверность интерпретации результатов сцинтиграфии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). В настоящее время контроль радиохимической чистоты является неотъемлемой частью процесса изготовления РФЛП: большинство центров ядерной медицины (ЦЯМ) оснащены системами высокоэффективной жидкостной хроматографии с различными типами детекторов или радиохроматографическими сканерами [5].

В последние годы развитие ядерной медицины в Республике Казахстан характеризуется внедрением новых технологических решений, включая размещение медицинских циклотронов различной мощности (от 7,5 до 30 МэВ) непосредственно при медицинских организациях. Параллельно были разработаны и введены в действие нормативные документы, регулирующие деятельность в области ядерной медицины, включая вопросы производства и обращения зарегистрированных РФЛП.

В частности, остается дискуссионным стремление ЦЯМ к внедрению стандартов надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP), характерных для промышленного производства ЛП, а также необходимость государственной регистрации ЛП, которые фактически изготавливаются ex tempore в условиях медицинских организаций, поскольку, согласно законодательству Республики Казахстан, государственной регистрации подлежат только произведенные ЛП.

В этой связи актуальными являются вопросы нормативного регулирования изготовления РФЛП, разграничения требований к медицинской, аптечной и промышленной практике, а также устранения правовых противоречий и неоднозначных трактовок в действующих нормативных правовых актах Республики Казахстан, включая вопросы разграничения требований между изготовлением РФЛП (экстемпоральным и мелкосерийным) в медицинских организациях и их промышленным производством.

Цель работы — анализ нормативно-правового регулирования изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов в медицинских организациях Республики Казахстан, а также оценка соответствия действующих требований практическим условиям деятельности медицинских организаций.

В рамках настоящего исследования проведен анализ нормативно-правовой базы Республики Казахстан, регулирующей изготовление РФЛП в медицинских организациях. Рассмотрены требования к технологическим процессам, системе качества и методикам контроля в условиях ЦЯМ, включая вопросы тарификации фармацевтических услуг и интеграции в систему лекарственного обеспечения. Особый акцент сделан на оценке государственного надзора за соблюдением стандартов надлежащих практик, а также обеспечению радиационной безопасности при использовании РФЛП. Определение направлений совершенствования нормативного регулирования проводилось с учетом современных тенденций развития ядерной медицины и потребностей системы здравоохранения Республики Казахстан.

Методологическую основу исследования составил системный анализ законодательства Республики Казахстан, международных рекомендаций (МАГАТЭ, ВОЗ) и зарубежного опыта обращения РФЛП (США, ЕС). Были применены методы сравнительно-правового и контент-анализа, а также логическое моделирование. Источниками информации послужили нормативно-правовые акты (информационно-правовая система «Әділет»), Государственный реестр лекарственных средств Республики Казахстан и профильные научные публикации по ядерной медицине.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Современное состояние и масштабы рынка ядерной медицины в Республике Казахстан

Практическая значимость регуляторного анализа обусловлена бурным ростом ядерной медицины в Казахстане. В стране сформирована развитая государственно-частная сеть циклотронно-производственных комплексов и центров позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-центров). В настоящее время работает 16 аппаратов ПЭТ, совмещенной с компьютерной томографией. В рамках комплексного плана Министерства здравоохранения Республики Казахстан их число вырастет до 27, а коечный фонд радионуклидной терапии (РНТ) увеличится с 23 до 101 койки. Финансирование через Фонд социального медицинского страхования кратно растет (до 20,1 млрд тенге на 73 тыс. процедур). Все ключевые государственные и частные медицинские организации, имеющие в своей структуре циклотроны BG-75, ПЭТ-сканеры и генераторные системы, обладают лицензиями на обращение с источниками ионизирующего излучения (ИИИ), а также приложениями к лицензии на фармацевтическую деятельность с правом изготовления ЛП. Однако, несмотря на наличие всех необходимых лицензий, отсутствие гибкой риск-ориентированной модели регулирования для объектов разной мощности создает инфраструктурные барьеры и тормозит развитие отрасли в регионах.

Международный опыт регулирования изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов в медицинских организациях

Международная практика демонстрирует, что проблема правового статуса РФЛП, изготавливаемых в условиях медицинских организаций, носит системный характер и не ограничивается национальной юрисдикцией. В нормативных документах государств Европейского союза, США и рекомендациях профильных международных организаций (МАГАТЭ, ВОЗ) (табл. S1. Регуляторные подходы к аптечному изготовлению радиофармацевтических лекарственных препаратов: международный опыт. Опубликована на сайте журнала³) РФЛП признаются ЛП, однако для них формируется особый, дифференцированный режим регулирования, учитывающий их уникальные характеристики: короткий период полураспада, малые объемы производства, невозможность выделения действующего вещества и, как следствие, необходимость внедрения риск-ориентированного подхода, а не шаблонного применения правил, разработанных для фармацевтической промышленности.

Международные рекомендации МАГАТЭ

Ключевым документом, обобщающим современные подходы к регулированию РФЛП, является документ экспертов Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ)⁴. В нем подчеркивается, что главным препятствием для доступа пациентов к РФЛП является повсеместное непризнание их уникальных характеристик. Это создает избыточную регуляторную нагрузку на медицинские организации, их обязывают адаптировать инфраструктуру радиофармацевтических отделений под стандарты GMP несмотря на наличие лицензии лишь на изготовление в рамках фармацевтической деятельности. МАГАТЭ предлагает стратегию гармонизации регулирования, ключевым элементом которой является дифференциация требований в зависимости от сложности технологического процесса и степени радиационного риска при получении РФЛП [6]. Документ выделяет два основных типа деятельности по приготовлению РФЛП.

1. Простое изготовление на основе наборов (kit-based compounding) [7]: процесс, аналогичный радиохимическому мечению (приготовлению) ЛП из готовых наборов (реагентов), который выполняется квалифицированными специалистами в медицинской организации согласно утвержденным инструкциям производителя.

2. Сложное изготовление (complex radiopharmaceutical preparation) [8]: процесс, требующий многостадийного синтеза, более глубокого контроля качества и, соответственно, более строгих требований к помещениям, оборудованию и квалификации персонала в рамках, адаптированных для «мелкосерийного» изготовления (in-house preparation) [9], а не промышленного выпуска.

Текущая практика применения к медицинским организациям требований промышленного производства (лицензия на производство) создает избыточную регуляторную нагрузку, не учитывающую специфику РФЛП, что подтверждается рекомендациями экспертов МАГАТЭ [6]. Следствием этого становится необходимость создания дорогостоящей инфраструктуры, избыточной для изготовления ЛП под конкретного пациента. Для решения этой проблемы предлагается стратегия дифференцированного регулирования, ключевым элементом которой является разделение требований в зависимости от сложности процесса («мечение наборов» vs «синтез») и типа разрешительного документа (лицензия на изготовление ЛП или специальное разрешение для медицинских организаций).

Концепция изготовления ЛП для нужд медицинской организации (in-house preparation) представляет собой альтернативный путь обеспечения пациентов РФЛП [6]. В рамках данного подхода подача полного регистрационного досье, предусмотренного для промышленного производства ЛП, не требуется. В зависимости от категории риска процесса вместо стандартной государственной регистрации должен применяться механизм уведомления регулятора или получения разрешения на изготовление ЛП в рамках фармацевтической деятельности при обязательном соблюдении фармакопейных стандартов. Важным аспектом является необходимость интеграции фармаконадзора и мониторинга в области радиохимии и радиационной безопасности, а также создания механизмов межведомственной коммуникации для разрешения потенциальных нормативных противоречий (например, в части требований к системам вентиляции) [6].

Европейский союз

В рамках регулирования Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) РФЛП рассматриваются как ЛП, подпадающие под действие Директивы 2001/83/EC⁵. Европейская модель имплементирует изложенный выше риск-ориентированный подход и приводит важное разграничение:

• промышленное производство РФЛП для обращения на рынке требует лицензии на производство ЛП и полного соответствия GMP (с учетом специальных положений для РФЛП в разделе 3 Собрания правил и нормативных актов Европейского союза в отношении лекарственных средств EudraLex (Annex 3), том 4⁶);
• изготовление РФЛП в условиях аптек как структурных подразделений медицинских организаций для непосредственного применения у пациентов может регулироваться упрощенным порядком допуска без прохождения государственной регистрации при условии соблюдения национальных требований и стандартов качества.

Значимым этапом развития правового подхода стало принятие Регламента Европейского союза № 536/2014⁷ о клинических исследованиях. Согласно позиции Европейской ассоциации ядерной медицины (European Association of Nuclear Medicine, EANM) этот документ упрощает работу медицинских организаций. В частности, он освобождает их от необходимости получения лицензии на производство (manufacturing authorisation) при изготовлении диагностических РФЛП для нужд конкретного клинического исследования в том же ЦЯМ. Кроме того, для таких препаратов допускается применение адаптированных требований, предусматривающих ряд исключений из стандартов GMP, таких как возможность совмещения зон подготовки и контроля качества при соблюдении требований радиационной безопасности, упрощенные процедуры валидации процессов для малых серий и использование риск-ориентированного подхода при аттестации персонала. При этом терапевтические РФЛП, имеющие более высокий риск-профиль, из сферы упрощенного регулирования исключены.

Несмотря на прямое действие регламента, анализ практики государств — членов Европейского союза показывает наличие различий в национальном применении требований GMP. В ряде стран (Испания, Великобритания, Нидерланды) требования GMP применяются без исключений, тогда как в Германии и Франции допускается использование упрощенных режимов регулирования (Надлежащая практика изготовления, Good Preparation Practice — GPrP) для аптек медицинских организаций, или надлежащая аптечная практика (Good Pharmacy Practice, GPP). Таким образом, даже в рамках единого наднационального правового пространства сохраняется тенденция к поиску баланса между промышленной моделью производства ЛП и изготовлением РФЛП для нужд клинической практики [10–14].

Соединенные Штаты Америки

В США регулирование изготовления и обращения РФЛП осуществляется Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) на основе положений «Закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD&C Act) в сочетании со стандартами Фармакопеи США (United States Pharmacopeia, USP).

Глава USP <825>⁸ «Радиофармацевтические препараты: приготовление, изготовление, отпуск и переупаковка» регламентирует изготовление РФЛП в медицинских организациях и ЦЯМ, четко разделяя его с промышленным производством.

1. Промышленное производство ЛП (Manufacturing): серийный выпуск препаратов по требованиям текущей надлежащей производственной практики (Current Good Manufacturing Practice, cGMP) с обязательной регистрацией в FDA.

2. Изготовление радиофармацевтических препаратов (Compounding) — приготовление ЛП, регулируемое главой USP <825> и разделом 503 Закона FD&C Act; в рамках указанного раздела выделяют две основные категории объектов:

• 503A — «традиционное» изготовление ЛП в аптечных и медицинских организациях под конкретного пациента по рецепту врача или требованию медицинской организации;
• 503B — мелкосерийное изготовление РФЛП на предприятиях (compounding outsourcing facilities) для нужд медицинских организаций без обязательного наличия индивидуального рецепта на момент изготовления.

Стандарт USP <825> классифицирует технологические операции по уровню микробиологического и радиационного риска. Это позволяет устанавливать дифференцированные (адаптированные) требования к помещениям, оборудованию и системе контроля качества в медицинских организациях, обеспечивая баланс между безопасностью ЛП и доступностью высокотехнологичной медицинской помощи.

Эволюция моделей обеспечения радиофармацевтическими препаратами: от централизации к децентрализации

Ответом на эти вызовы стало развитие технологий, ведущее к зарождению децентрализованной модели. Появление компактных, низкоэнергетических настольных циклотронов (table-top cyclotrons), интегрированных с автоматизированными модулями радиохимического синтеза (Lab-on-Chip), позволило производить РФЛП непосредственно в медицинских учреждениях по требованиям для одного или нескольких пациентов [16]. Этот пример иллюстрирует концепцию клинического (внутрибольничного) изготовления РФЛП (in-house preparation) в развитых странах, где такая модель рассматривается не как исключение, а как перспективная альтернатива.

Дальнейшее развитие технологий привело к появлению концепции «доза по требованию» (Dose-on-demand) [18]. Данная концепция подразумевает изготовление РФЛП непосредственно в медицинской организации, в кратчайшие сроки, с использованием минимального количества реагентов и радиоактивности, необходимых для получения одной или нескольких диагностических доз. Эта концепция требует принципиально иного подхода к обеспечению качества готового ЛП [19]. Традиционная система контроля качества, основанная на испытании образца из готовой серии, становится невозможной для Dose-on-demand систем из-за малого объема, полученного ЛП. Это требует смены парадигмы: от проверки качества готовой лекарственной формы к валидации и непрерывному мониторингу самого процесса изготовления ЛП (чистота исходных материалов, калибровка оборудования) как гарантии качества конечной дозы. Обзор действующих мировых практик и нормативных требований, регулирующих подобные процессы изготовления в медицинских и аптечных организациях, представлен в таблице S1. Регуляторные подходы к аптечному изготовлению радиофармацевтических лекарственных препаратов: международный опыт (опубликована на сайте журнала⁹).

Международный опыт регулирования изготовления РФЛП подтверждает необходимость адаптации общих фармацевтических стандартов под специфику ядерной медицины. Для реформы законодательства Казахстана следует сопоставить зарубежные подходы с национальной практикой, чтобы оценить их применимость и выявить ключевые пробелы в регулировании медицинских организаций.

Действующие нормативные требования к аптечному изготовлению лекарственных средств в Республике Казахстан

В Республике Казахстан требуется законодательно закрепить статус ЦЯМ и больничных аптек, уполномоченных изготавливать РФЛП. Данная модель, успешно применяемая, в частности, в Российской Федерации, где на основании приказа Министерства здравоохранения от 31.07.2020 № 780н¹⁰ функционируют производственные аптеки как структурные подразделения медицинских организаций с правом изготовления РФЛП, позволяет преодолеть правовые противоречия между требованиями к промышленному производству ЛП и клиническому изготовлению ЛП [20–22]. Республике Казахстан предстоит выбрать вектор развития: либо формировать автономную регуляторную базу, учитывающую уникальную специфику РФЛП (радиационный фактор, короткий период полураспада, невозможность полного контроля качества до введения препарата пациенту), либо адаптировать существующие стандарты. Мировой опыт подтверждает, что универсальные правила контроля обычных ЛП к РФЛП неприменимы, что диктует необходимость формирования особого регуляторного подхода.

В настоящее время в Республике Казахстан действует ряд нормативных документов, регулирующих изготовление и промышленное производство ЛП. Главным законом, в котором закреплены нормы производства, изготовления, лицензирования и контроля ЛП, является Кодекс Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения»¹¹, в соответствии с которым изготовление ЛП относится к фармацевтической деятельности и подлежит обязательному лицензированию.

Вместе с тем пунктом 2 статьи 23 указанного Кодекса предусмотрены случаи, когда ЛП не подлежат государственной регистрации. В частности, согласно подпунктам 1 и 10 данного пункта государственной регистрации не подлежат ЛП, изготовленные в аптеках, а также РФЛП, изготовленные непосредственно в организациях здравоохранения на месте их применения.

Ключевым элементом системной нормативной основы, регулирующей организацию фармацевтической деятельности в Республике Казахстан, является стандарт надлежащей аптечной практики (GPP), утвержденный приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 04.02.2021 № ҚР ДСМ-15¹². Документ комплексно регламентирует ключевые элементы практики — требования к персоналу, помещениям и оборудованию, внедрению системы обеспечения качества, стандартных операционных процедур, ведению документации, проведению самоинспекций. Институционализация принципов GPP — основа безопасного лекарственного обеспечения. При работе с РФЛП ключевую роль играют контроль качества и прослеживаемость процессов.

Согласно Правилам Национальной ассоциации проектировщиков Республики Казахстан право на обращение РФЛП строго дифференцировано и зависит от статуса и площади аптечной организации:

• аптеки с правом изготовления и отпуска ЛП (от 128 м²);
• аптеки медицинских организаций с правом изготовления ЛП и отпуска готовых лекарственных форм (от 114 м²);
• аптеки готовых лекарственных форм без права изготовления (от 30 м²).

Данная дифференциация указывает на то, что изготовление РФЛП в Республике Казахстан доступно только специализированным лицензированным субъектам.

Помимо профильной лицензии на изготовление ЛП, для деятельности с РФЛП требуется наличие:

1) санитарно-эпидемиологического заключения по радиационной безопасности;

2) лицензии на обращение с ИИИ;

3) разрешения на использование радиоактивных веществ (постановка ИИИ на учет);

4) утвержденных лимитов (квот) на получение радионуклидов.

Другим регуляторным документом является приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 20.12.2020 № ҚР ДСМ-286/2020¹³. Данный приказ определяет требования к технологии, стерилизации, упаковке и отпуску изготовленных ЛП, однако не учитывает специфику РФЛП. Документ разрешает изготавливать ЛП на основе лекарственных средств, зарегистрированных в Республике Казахстан, исключая возможность производства фармацевтических субстанций в аптечных условиях, поскольку оно требует соблюдения стандартов GMP.

Правила проведения внутриаптечного контроля, утвержденные приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 20.12.2020 № ҚР ДСМ-287/2020¹⁴, формируют многоуровневую систему обеспечения качества изготовленных ЛП. Документ регламентирует этапы контроля — от приемки фармацевтических субстанций до контроля при отпуске ЛП. Важным элементом является обязательное документирование процедур и проведение аналитического контроля испытательными лабораториями, аккредитованными в системе технического регулирования. Тем самым приказ имплементирует в практику изготовления принципы надлежащей фармацевтической практики и риск-ориентированного подхода, обеспечивая воспроизводимость процессов и доказательность качества.

Требования к санитарно-эпидемиологическому режиму, соблюдению асептических условий и оснащению помещений для изготовления ЛП закреплены в приказе Министра здравоохранения Республики Казахстан от 07.07.2021 № ҚР ДСМ-58¹⁵. Данный документ устанавливает стандарты объектов обращения ЛП, включая требования к вентиляции и классы чистоты, что необходимо учитывать при проектировании помещений для изготовления РФЛП.

В регуляторном контексте Правила проведения внутриаптечного контроля усиливают ответственность медицинских и аптечных организаций за качество изготовленных ЛП, конкретизируя требования Кодекса «О здоровье народа и системе здравоохранения» и переводя их в плоскость обязательных процедур. Это делает изготовление ЛП в Республике Казахстан более стандартизированным, контролируемым и сопоставимым с современными требованиями к фармацевтическому качеству, что особенно важно с точки зрения безопасности пациентов и снижения риска ошибок при изготовлении и отпуске ЛП.

Согласно пункту 5 приказа Министра здравоохранения Республики Казахстан № ҚР ДСМ-286/2020 от 20.12.2020 изготовление ЛП должно строго соответствовать Государственной фармакопее Республики Казахстан либо признанным зарубежным фармакопеям. Для ядерной медицины это ключевое требование: при отсутствии регистрации РФЛП фармакопейные стандарты остаются единственным легальным критерием оценки его качества и радиационной безопасности, формируя единый технологический базис для контроля параметров безопасности на всех этапах обращения исходного сырья и готовых форм.

Ниже приведены ключевые особенности нормативно-правового регулирования изготовления ЛП в Республике Казахстан.

1. Гибкость распределения: отпуск изготавливаемых ЛП разрешен внутри медицинских организаций без регистрации ЛП.

2. Евразийская гармонизация: параметры контроля, стерилизации и сроки годности близки к стандартам Российской Федерации.

3. Легальность дублирования: допускается изготовление аналогов зарегистрированных ЛП при их дефиците или по индивидуальным показаниям.

4. Вторичное использование: разрешено изготовление ЛП из уже зарегистрированных промышленных лекарственных форм.

5. Международная интеграция: стандарт GPP в Республике Казахстан включает базовые принципы фармацевтической помощи ВОЗ и Европейского союза.

6. Понятие «балк-продукт»: законодательно закреплен статус продукции, готовой ко всем этапам, кроме финальной упаковки, что создает базу для развития внутриаптечной фасовки.

7. Специфика РФЛП: освобождение от государственной регистрации РФЛП медицинских организаций требует доработки, необходимо внедрение риск-ориентированного подхода и адаптация стандартов GPP/GMP с учетом радиационных свойств РФЛП.

Основной нормативный акт, регламентирующий требования к организации медицинской помощи в области ядерной медицины Республики Казахстан

Нормативную основу для планирования, реализации и обеспечения единообразия подходов в области РНД и РНТ на национальном уровне формирует Стандарт организации оказания медицинской помощи в области ядерной медицины населению Республики Казахстан, утвержденный приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 10.01.2023 № 6 (далее — Стандарт¹⁶). Согласно пункту 4 главы 2 данного Стандарта основным субъектом деятельности в рассматриваемой сфере является ЦЯМ, определяемый как структурное подразделение многопрофильной больницы или самостоятельная медицинская организация, оказывающая медицинскую помощь населению Республики Казахстан по РНД и (или) РНТ. Указанный документ нормативно закрепляет единые требования к структуре ЦЯМ, их кадровому обеспечению и материально-техническому оснащению.

Данный Стандарт имеет ключевое значение для нормативного закрепления процессов производства/изготовления ЛП на базе ЦЯМ. В частности, согласно пункту 30 документа, отделение производства и контроля качества обеспечивает изготовление РФЛП и их проверку на соответствие фармакопейным статьям, техническим регламентам и правилам надлежащей производственной практики. Пункт 49 устанавливает строгие инфраструктурные требования к логистике и обращению с отходами. Для реализации РФЛП, приемки генераторов и вывоза твердых радиоактивных отходов (после их распада) необходим отдельный выход из здания, оборудованный стальной дверью и охранной сигнализацией, а также подъездной путь с твердым покрытием для специальных грузовых автомобилей. Кроме того, приложение 9 Стандарта регламентирует порядок расчета активности РФЛП, изготавливаемых на основе генераторных изотопов в диагностических учреждениях. Закрепление таких требований позволяет интегрировать клинические, технологические, радиационные и санитарно-эпидемиологические аспекты деятельности в единую систему.

В правовом и регуляторном контексте данный Стандарт конкретизирует положения отраслевого законодательства, переводя их в плоскость обязательных требований применительно к специфике ядерной медицины. Ключевая особенность документа заключается в том, что изготовление ЛП регламентируется не как универсальный процесс, а увязывается с использованием генераторных систем. Согласно пункту 49 и приложению 9 под изготовлением понимается получение элюата из генераторов и последующая подготовка доз РФЛП непосредственно в диагностических учреждениях. Таким образом, Стандарт формирует правовую основу для обеспечения радиационной безопасности и контроля технологических рисков при изготовлении препаратов ex tempore на стыке медицинской практики и мелкосерийного производства в Республике Казахстан.

Институциональные и кадровые ограничения производства лекарственных средств и изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов в Республике Казахстан: анализ нормативной модели регулирования

Развитие сферы обращения РФЛП в Республике Казахстан напрямую зависит от качества и согласованности документов, регулирующих кадровое обеспечение отрасли. Одним из ключевых документов, определяющих требования к специалистам системы здравоохранения, является приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан № ҚР ДСМ-305/2020 от 21.12.2020. Анализ его положений выявляет системный нормативный дисбаланс, оказывающий существенное влияние на формирование кадрового потенциала в сфере ядерной медицины и радиофармации¹⁷.

В нормативной базе Республики Казахстан в соответствии с Номенклатурой специальностей и квалификационными характеристиками должностей работников здравоохранения выделена отдельная штатная единица «радиофармацевт». Квалификационные требования к ней предполагают наличие высшего фармацевтического образования по специальности «Фармация» и последующее прохождение сертификационного курса по направлению «Радиационная фармация». Такая система формирует двухуровневую структуру профессиональных компетенций, объединяя классическую фармацевтическую подготовку со специфическими навыками в радиохимии, радиационной безопасности и сопутствующих технологиях.

Специфика производства РФЛП, опирающегося на высокотехнологичное и автоматизированное оборудование, обусловливает междисциплинарные требования к персоналу. Однако на сегодняшний день в организациях высшего образования Республики Казахстан отсутствуют профильные программы по радиофармацевтике. Для устранения кадрового дефицита предлагается инициировать запуск программ переподготовки, а также внести изменения в нормативно-правовую базу, разрешив изготовление РФЛП специалистами с базовым химическим, химико-технологическим или инженерным образованием и скорректировав лицензионные нормы [20].

В рассматриваемой парадигме установленные квалификационные требования предполагают наличие специалиста, обладающего одновременно и фармацевтическими, и радиохимическими компетенциями. Отсутствие полноценной междисциплинарной образовательной траектории на уровне базового высшего образования формирует институциональный разрыв между системой подготовки кадров и реальными технологическими потребностями как промышленного производства РФЛП, так и их изготовления в условиях медицинских организаций.

Отдельного внимания требует проблема дефицита опытных кадров. Согласно регуляторным требованиям, для назначения на руководящие должности в сфере производства и изготовления РФЛП необходим подтвержденный стаж работы в фармацевтической отрасли и ядерной медицине. Однако нехватка действующих технологических площадок (ЦЯМ и производственных предприятий) в Республике Казахстан создает замкнутый круг: отсутствие развитой инфраструктуры препятствует накоплению практического опыта, а дефицит подготовленных специалистов затрудняет запуск новых объектов по производству и изготовлению РФЛП.

Дополнительный нормативный дисбаланс проявляется в разграничении функций между радиофармацевтами и инженерно-техническим персоналом (инженерами циклотрона, радиохимиками, аналитиками) с физико-техническим или химическим образованием. В результате производство/изготовление РФЛП фактически строится на командной междисциплинарной модели, тогда как квалификационные требования к фармацевтическим должностям остаются привязанными к классическому фармацевтическому образованию. Это усугубляет кадровый дефицит и ограничивает гибкость кадровой политики.

Таким образом, действующая нормативная модель формирует три системных противоречия (рис. 1).

В совокупности указанные факторы свидетельствуют о наличии институционального разрыва между действующими квалификационными требованиями к персоналу и стратегическими задачами развития ядерной медицины в Казахстане. Решение проблемы требует модернизации образовательных стандартов, разработки междисциплинарных программ подготовки (включая магистратуру по направлению «Радиационная фармация»), а также гармонизации нормативно-правовой базы с реальными технологическими процессами производства лекарственных средств и изготовления РФЛП в медицинских организациях.

Проблемные аспекты нормативного регулирования изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов в Республике Казахстан

Анализ нормативно-правовой базы Республики Казахстан (табл. S2. Основные нормативные документы Республики Казахстан, регламентирующие изготовление радиофармацевтических лекарственных препаратов. Опубликована на сайте журнала¹⁸), регулирующей изготовление ЛП и деятельность в области ядерной медицины, выявил системную проблему: действующий Стандарт (утвержденный приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 10.01.2023 № ҚР ДСМ 6) разработан исключительно для крупных ЦЯМ промышленного масштаба и не учитывает специфику клиник с меньшими объемами производства. Установленные требования избыточны для ЦЯМ с компактными циклотронами для получения ¹⁸F-ФДГ под нужды собственной клинической практики (in-house preparation), а также для лабораторий, использующих ⁹⁹Мо/⁹⁹ᵐTc-генераторы. В результате медицинские организации, осуществляющие мелкосерийное изготовление РФЛП непосредственно на месте применения, обязаны адаптировать свои процессы под избыточные стандарты производства ЛП. Это создает необоснованные инфраструктурные барьеры и препятствует развитию доступной региональной ПЭТ- и ОФЭКТ-диагностики в регионах страны.

Нормативные акты, регулирующие изготовление ЛП (правила изготовления, внутриаптечный контроль, стандарт GPP), детально и последовательно описывают требования к изготавливаемым ЛП нерадиационной природы. Эти документы устанавливают требования к помещениям, оборудованию, документации, контролю качества, особенностям технологии изготовления различных видов лекарственных форм. Однако при их применении к РФЛП возникают методологические и практические ограничения, связанные со спецификой радионуклидов, короткими периодами полураспада, необходимостью оперативного выпуска ЛП, особыми условиями в области радиохимии, радиационной безопасности и требованиями к квалификации персонала. В результате формальное распространение общих аптечных требований на РФЛП не обеспечивает их адекватную применимость без конкретизации отдельных особенностей.

Для оценки регуляторного давления промышленно-ориентированных стандартов на процессы изготовления ЛП в медицинских организациях мы провели структурно-функциональный анализ приказа Министра здравоохранения Республики Казахстан от 10.01.2023 № ҚР ДСМ 6. Результаты оценки ресурсного и процессуального обеспечения деятельности ЦЯМ приведены в таблице S3. Ресурсное и процессуальное обеспечение центров ядерной медицины согласно стандартам Республики Казахстан (опубликована на сайте журнала¹⁹).

В результате складывается ситуация «регуляторной неопределенности» (рис. 2), при которой изготовление РФЛП в медицинских организациях не укладывается в нормативные рамки ни модели «классической» аптеки, ни модели фармацевтического производства. Применение аптечных стандартов не отражает радиационно-технологическую специфику РФЛП, тогда как ориентация на производственные стандарты требует трансформации медицинской организации в GMP-площадку. На практике возникает нормативно-правовой дисбаланс: медицинские организации вынуждены действовать в рамках правовых режимов, каждый из которых предполагает частичное несоответствие реальным условиям их деятельности.

Дополнительной проблемой является отсутствие специализированных правовых режимов, учитывающих специфику внутрибольничного производства РФЛП. Однако нормативные требования к процессам изготовления, контролю качества и применению РФЛП остаются распределенными между различными ведомственными документами и не образуют единой регуляторной модели, учитывающей технологическую специфику и радиационный фактор в деятельности медицинских организаций.

Такая ситуация объективно затрудняет правоприменение нормативных актов, усложняет процессы лицензирования и государственного контроля, а также повышает регуляторные риски для медицинских организаций, осуществляющих изготовление РФЛП.

Направления совершенствования нормативного регулирования изготовления РФЛП в медицинских организациях Республики Казахстан

Выявленные противоречия и регуляторные разрывы свидетельствуют о необходимости формирования более дифференцированного подхода к нормативному регулированию изготовления РФЛП для нужд медицинских организаций в Республике Казахстан. Ключевым направлением совершенствования представляется разработка регуляторного блока, учитывающего двойственную природу РФЛП как ЛП и одновременно как ИИИ, а также специфику их получения, контроля качества и применения в условиях медицинских организаций.

Одним из приоритетных шагов должно стать нормативное разграничение изготовления РФЛП для нужд медицинской организации и промышленного производства ЛП для их обращения на рынке. Это позволит устранить существующую неопределенность в выборе применимого регуляторного режима и сформировать требования к инфраструктуре, персоналу и системе качества с учетом масштабов и целей деятельности по изготовлению РФЛП. В рамках данного подхода целесообразно закрепить особый статус изготовления РФЛП в медицинских организациях, отличающийся как от «традиционного» изготовления ЛП, так и от промышленного фармацевтического производства по правилам GMP.

Важным направлением является адаптация требований надлежащих практик (GMP и GPP) к условиям радиофармацевтической деятельности в медицинских организациях. Речь идет не о безусловном распространении стандартов GMP на изготовление РФЛП, а о разработке риск-ориентированной модели практики изготовления РФЛП в медицинских организациях, в которой учитывались бы короткие сроки жизни ЛП, малые серии, непосредственная связь изготовления и применения, а также специфические требования к радиационной безопасности. Предлагаемый авторами дифференцированный подход (концептуальная модель представлена на рисунке 2) может базироваться на принципах GMP и GPP, но при этом быть пропорциональным по объему и сложности требований реальным условиям деятельности медицинских организаций с правом изготовления РФЛП.

Отдельного нормативного регулирования требует вопрос допуска квалифицированного персонала, задействованного при изготовлении РФЛП. С учетом междисциплинарного характера данной деятельности целесообразно сформировать четкие требования к компетенциям фармацевтических работников, радиохимиков, медицинских физиков и иного задействованного персонала, а также к системе их подготовки, аттестации и непрерывного профессионального развития. Это позволит устранить существующие пробелы, когда формальное соответствие общим аптечным требованиям не отражает реальную готовность специалиста к работе с радионуклидами и радиофармацевтическими технологиями.

Кроме того, представляется обоснованным формирование единого, согласованного набора требований к системе обеспечения качества и контролю РФЛП, изготавливаемых в условиях медицинских организаций. Такой подход должен предусматривать реалистичный по объему контроль критических параметров (радиохимическая чистота, стерильность, апирогенность, активность), стандартизацию документации и процедур отпуска РФЛП, а также распределение ответственности между участниками процесса изготовления и отпуска ЛП для клинического применения. Это позволит повысить воспроизводимость и сопоставимость клинико-фармацевтических практик между различными организациями без избыточной регуляторной нагрузки. Текущее регулирование делает инфраструктуру отдельной медицинской организации нерентабельной из-за дефицита пациентов. Поскольку РФЛП имеют крайне малый срок годности, экономическая модель обусловливает переход к межклинической маршрутизации онкологических пациентов, что диктует необходимость создания гибкой нормативной среды.

Согласование требований фармацевтического, медицинского и радиационного регулирования, устранение дублирования и противоречий, а также переход к более гибкой и риск-ориентированной модели позволят создать устойчивую и предсказуемую регуляторную среду, обеспечивающую одновременно доступность радиофармацевтических технологий, надлежащий уровень качества, безопасности для пациентов и персонала.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведенного исследования выявлены ключевые тенденции и нормативные дисбалансы в сфере обращения РФЛП, преодоление которых требует совершенствования законодательства Республики Казахстан. На основе анализа лучших международных практик (МАГАТЭ, ВОЗ, USP, PIC/S) сформированы следующие ключевые направления реформирования отрасли.

2. Адаптация стандартов надлежащих практик (GMP/GPP) под госпитальные реалии. Требуется отказ от унифицированного применения промышленных стандартов в пользу риск-ориентированного подхода (по аналогии с USP <825> и PIC/S PE 010-4). Регуляторная нагрузка должна быть строго соразмерна сложности процессов, что исключит избыточное административное давление на мелкосерийные госпитальные площадки.

3. Трансформация контроля качества под новые технологии (Dose-on-demand). Появление децентрализованных моделей получения РФЛП требует смены парадигмы: от тестирования готовой лекарственной формы к процессному контролю (process-based control) и непрерывному мониторингу. Нормативная база должна легализовать валидацию самих процессов изготовления и прослеживаемость операций для автоматизированных микродозных систем непосредственно в местах их клинического применения.

4. Межведомственная координация. Необходимо создать сквозные механизмы взаимодействия между Комитетом медицинского и фармацевтического контроля Республики Казахстан и Комитетом атомного и энергетического надзора и контроля Республики Казахстан. Это обеспечит согласованность при лицензировании и инспектировании, а также позволит оперативно устранять нормативные коллизии (в частности, противоречия между требованиями фармацевтической асептики и радиационной безопасности к системам вентиляции).

5. Модернизация квалификационных требований. Следует отменить избыточные требования об обязательном базовом фармацевтическом образовании для инженерно-технического персонала (радиохимиков, инженеров циклотронов). Необходимо нормативно закрепить междисциплинарную модель работы в центрах ядерной медицины и внедрить профильные программы переподготовки кадров.

6. Интеграция с маршрутизацией пациентов и экономическая оптимизация. Ввиду ультракоротких периодов полураспада изотопов создание полной инфраструктуры РФЛП в каждой медицинской организации экономически нецелесообразно. Государственное регулирование должно быть синхронизировано с межрегиональной маршрутизацией онкологических пациентов, трансформируя изготовление РФЛП из изолированного фармацевтического процесса в элемент единой сквозной клинической технологии.

Реализация этих мер позволит трансформировать текущую фрагментарную правовую модель в целостную, прозрачную и риск-ориентированную систему регулирования. Это не только снизит административные и правовые барьеры для медицинских организаций, но и обеспечит надежный фундамент для безопасного, своевременного и беспрепятственного доступа пациентов в Республике Казахстан к современным и перспективным методам ядерной медицины.

Дополнительная информация. Таблицы S1–S3 размещены на сайте журнала «Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств».

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-4-384-399-table1
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-4-384-399-table2
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-4-384-399-table3

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.Н. Гурин — концепция работы, написание текста рукописи, формулировка выводов; Г.Е. Кодина — анализ данных, формулировка выводов; И.К. Тлеулесова, Е.Т. Чакрова — сбор и интерпретация литературных данных; Н.В. Пятигорская, М.Г. Гринин — участие в формулировании выводов, утверждение окончательной версии статьи для публикации.

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что при подготовке рисунков к рукописи использовали генеративный ИИ в строгом соответствии с положениями политики журнала в отношении ИИ.

Supplementary information. Tables S1–S3 are available on the website of Regulatory Research and Medicine Evaluation.

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-4-384-399-table1
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-4-384-399-table2
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-4-384-399-table3

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Andrey N. Gurin conceptualized the work, drafted the manuscript, and formulated the conclusions. Galina E. Kodina analyzed the data and formulated the conclusions. Indira K. Tleulessova and Yelena T. Chakrova collected and interpreted literature data. Nathalia V. Pyatigorskaya and Maxim G. Grinin participated in formulating the conclusions and approved the final version of the manuscript for publication.

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that they used generative AI during the preparation of the figures for this manuscript in strict compliance with the journal's policy on AI.