Оценка радиохимической чистоты радиофармацевтических лекарственных препаратов с технецием-99m: десятилетний опыт аккредитованной лаборатории

ВВЕДЕНИЕ

Радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП) на основе технеция-99m широко используются в ядерной медицине, обычно в сочетании с лиофилизатами [1]. Производитель лиофилизатов гарантирует их качество путем проведения обязательного контроля содержания основных и вспомогательных компонентов, подлинности, стерильности и содержания эндотоксинов [2][3]. Однако за качество получаемого из лиофилизатов РФЛП обычно несет ответственность медицинский персонал, так как на процесс мечения лиофилизатов технецием-99m могут влиять многочисленные факторы. Несмотря на то что для диагностики большинства заболеваний были разработаны различные лиофилизаты с качеством, гарантированным производителем, надежный результат их применения зависит от простоты методов радиомечения и квалификации медицинского персонала. Результатом является изготовление РФЛП надлежащего качества [4][5]. Поэтому перед введением пациенту определение радиохимической чистоты (РХЧ) является обязательным для всех препаратов, изготовленных в радиоизотопных отделениях медицинских организаций [6–8].

Нормативные документы по качеству производителей лиофилизатов устанавливают предельные значения РХЧ для каждого РФЛП, изготавливаемого из лиофилизатов, то есть минимум 90% для большинства РФЛП с технецием-99m. Следовательно, крайне важно, чтобы все РФЛП подвергались контролю качества. Различные аналитические методы, используемые обычно для определения РХЧ или содержания радиохимических примесей (РХП) в РФЛП с технецием-99m, включают бумажную хроматографию (БХ), тонкослойную хроматографию (ТСХ), высокоскоростную тонкослойную хроматографию (ВТСХ), высоковольтный горизонтальный электрофорез, фильтрование, значительно реже и при необходимости высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) [9–11]. Среди перечисленных методов ТСХ и БХ считаются относительно простыми по выполнению и надежными для определения различных компонентов в ⁹⁹ᵐTc-РФЛП. В этих методах каждый компонент препарата характеризуется значением коэффициента удерживания (R_f), используемым для идентификации компонентов. R_f — это отношение расстояния, пройденного данным радиохимическим веществом по стационарной фазе, к расстоянию, пройденному фронтом растворителя подвижной фазы. Методы разделения компонентов РФЛП зависят от типа стационарной фазы (хроматографическая бумага и пластинки для ТСХ) и используемого растворителя (подвижная фаза). Поэтому с помощью разных сочетаний подвижной и стационарной фаз можно получить различную информацию. При этом каждый производитель лиофилизатов имеет свой собственный опыт разделения и идентификации различных примесей, определяемый наличием конкретных процедур, оборудования и квалификации [12].

В соответствии с Федеральным законом № 61-ФЗ¹ ежегодно не позднее 1 апреля производители лекарственных средств представляют в федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий функции по контролю и надзору в сфере здравоохранения, протокол испытаний лекарственного препарата, проводимых аккредитованными в национальной системе аккредитации испытательными лабораториями.

Цель работы — подведение итогов за 2015–2025 гг. на примере анализа результатов контроля качества регулярно используемых в клинической практике ⁹⁹ᵐTc-РФЛП в аккредитованной испытательной лаборатории². Корректировка существующих методов анализа, указанных в нормативных документах по качеству производителей лиофилизатов, и разработка новых.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: описать и обсудить различные методы и системы растворителей, указанные в нормативных документах по качеству производителей лиофилизатов и применяемые для оценки качества различных РФЛП, проходящих испытания в испытательной лаборатории; систематизировать хроматографические и альтернативные схемы контроля; оценить результаты контроля по каждому исследованному РФЛП; определить долю наблюдаемых несоответствий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Контроль качества РФЛП на основе технеция-99m в аккредитованной лаборатории проводили более 10 лет по наиболее значимым показателям «Радиохимическая чистота / Радиохимические примеси». РФЛП «Пирфотех, ⁹⁹ᵐТс», «Технефит, ⁹⁹ᵐТс», «Технефор, ⁹⁹ᵐТс», «Фосфотех, ⁹⁹ᵐТс», «Технетрил, ⁹⁹ᵐТс», «Технемаг, ⁹⁹ᵐТс», «Технемек, ⁹⁹ᵐТс», «Теоксим, ⁹⁹ᵐТс», «Пентатех, ⁹⁹ᵐТс», «Бромезида, ⁹⁹ᵐТс», «Макротех, ⁹⁹ᵐТс» (ООО «ДИАМЕД», Россия) и «Резоскан, ⁹⁹ᵐТс» (ООО «Фарм-Синтез», Россия) готовили из лиофилизатов производителя и элюата (раствор натрия пертехнетата, ⁹⁹ᵐТс) из генераторов ⁹⁹Мо/⁹⁹ᵐТс типа ГТ-2М, ГТ-4К и ГТ-5К в соответствии с инструкцией по изготовлению препаратов. Необходимо отметить, что начиная с сентября 2025 г. в России выпускается только генератор типа ГТ-5К (АО «Научно-исследовательский физико-химический институт им. Л.Я. Карпова», Россия), Активность элюата измеряли на дозкалибраторе ISOMED 2010 (MED Nuklear–Medizintechnik Dresden GmbH, Германия).

Определение РХЧ/РХП проводили по методикам, представленным только в утвержденных нормативных документах производителей лиофилизатов. Все испытуемые РФЛП можно условно разделить на три группы исходя из используемого метода и системы растворителей.

1-я группа — для определения РХЧ/РХП используется БХ или ТСХ с одной хроматографической системой. В качестве стационарной фазы используются полоски Ватман 1 (Whatman 1) или 3ММ, пластинки с тонким слоем силикагеля на пластиковой подложке. РФЛП этой группы, хроматографические системы и результаты выполнения хроматографии представлены в таблице 1.

2-я группа — для определения РХЧ/РХП используется БХ или ТСХ с комбинированием двух хроматографических систем. РФЛП этой группы, хроматографические системы и результаты выполнения хроматографии представлены в таблице 2.

3-я группа — для определения РХЧ/РХП используются методы, отличающиеся от хроматографических, а именно электрофорез, разделение компонентов фильтрованием. Особое место занимает РФЛП «Технемек, ⁹⁹ᵐТс», в котором определяется не РХЧ/РХП, а «показатель радиохимического состава» (ПРС). Его также условно включили в эту группу. В таблице 3 представлены РФЛП этой группы.

Радиометрическим методом путем сканирования хроматограмм со скоростью 1 мм/с на приборах Mini-scan (Bioscan, США) или Scan-RAM (LabLogic Systems Ltd., Великобритания) определяли распределение радиоактивности по хроматограмме. Объем наносимой пробы для хроматографии и электрофореза зависел от объемной активности РФЛП. Пробу наносили в таком количестве (0,001–0,005 мл), чтобы можно было, используя средство измерения, например сканер для хроматограмм, статистически достоверно зарегистрировать по крайней мере 0,5% активности от нанесенной. Более детальное описание методик выполнения БХ, ТСХ и электрофореза, чем представлено в таблицах 1–3, рассмотрено в учебном пособии³. Все используемые в испытаниях средства измерения были поверены. Математическую обработку полученных результатов и статистический анализ данных проводили с использованием программы Microsoft Excel 2010. Для оценки истинной доли брака в будущих партиях и расчета доверительных интервалов (ДИ) был выбран метод Уилсона.

Расчет границ ДИ проводили по следующей формуле (1):

(1)

где p̂ — выборочная доля несоответствующих препаратов; n — количество выполненных испытаний; z — z-критерий для заданного уровня доверия (для 95% ДИ z≈1,96); p₁, p₂ — нижняя и верхняя границы ДИ соответственно.

Для исключения эффекта ложноположительных результатов при проведении серии множественных сравнений с единым выбранным референсным препаратом («Пирфотех, ⁹⁹ᵐТс») по принципу «многие к одному» была применена поправка Бонферрони.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Все коммерческие лиофилизаты для приготовления РФЛП с технецием-99m содержат олова дихлорид в качестве восстановителя. Мечение лиофилизатов технецием-99m обычно приводит к образованию трех важных химических соединений: желаемого комплекса, сопровождаемого двумя радиохимическими примесями — гидролизованным восстановленным технецием-99m (ГВТ) и свободным натрия пертехнетатом (Na⁹⁹ᵐTcO₄). В частности, первая примесь образуется, когда натрия пертехнетат восстанавливается до более низкой степени окисления и вместо образования комплекса с хелатирующим агентом образует коллоидную примесь, то есть ГВТ. В качестве альтернативы свободный натрия пертехнетат образуется в результате неполного восстановления технеция-99m со степенью окисления +7 до более низкой степени окисления. В процессе хроматографии различные компоненты РФЛП распределяются по полоске для хроматографии (стационарная фаза) в зависимости от их коэффициентов распределения. Электростатические силы стационарной фазы стремятся замедлить движение, в то время как растворитель (подвижная фаза) переносит эти компоненты. Этот эффект, а также изменяющаяся растворимость различных компонентов в конкретном растворителе вместе с полярностью растворителей приводят к тому, что отдельные компоненты движутся с разной скоростью и образуют пики на разных расстояниях от места нанесения пробы РФЛП. Присутствующие в РФЛП примеси могут не только увеличить радиационное облучение пациента, но и изменить картину биораспределения и даже специфичность РФЛП. Это может привести к возникновению затруднений в правильной диагностике.

Из опыта авторов известны случаи, когда при использовании РФЛП с показателями, соответствующими нормативным, при обследовании пациентов наблюдается недостаточное накопление или его отсутствие в диагностируемом органе. И в этой ситуации не всегда «виноват» изготовленный РФЛП. Существует много факторов, которые могут привести к такому результату, например болезнь пациента, назначенные лекарства, гидратация, избыток/недостаток веса и т.д. Очень редко изготовление РФЛП с показателями, не соответствующими нормативным, связано с ненадлежащим качеством исходных материалов (элюат из генератора или лиофилизат), гораздо чаще — с неправильными действиями медицинского персонала при изготовлении РФЛП. В этом контексте внедрение определения РХЧ/РХП является обязательным условием для оценки качества любого ⁹⁹ᵐТс-РФЛП, предназначенного для клинического применения. Успешное применение методов ядерной медицины определяется получением и введением пациенту РФЛП гарантированно высокого качества.

За 10 лет работы аккредитованной лаборатории было протестировано 1106 РФЛП, изготовленных из различных лиофилизатов. Результаты испытаний за 10 лет представлены в таблице 4.

При проведении контроля качества РФЛП было установлено, что на точность и достоверность результатов определения значений РХЧ/РХП влияют несколько факторов, которые необходимо учитывать для предотвращения возможных артефактов. Следует избегать неравномерного продвижения растворителя по бумажной полоске. Размер капли образца должен быть достаточно малым, насколько это позволяет чувствительность оборудования. Следует избегать длительного подсушивания нанесенной пробы РФЛП на воздухе, чтобы предотвратить повторное окисление технеция-99m. Эти факторы могут изменить характер миграции радиоактивных компонентов РФЛП и, следовательно, привести к снижению нормативных показателей РХЧ/РХП. Другим важным фактором, влияющим на качество РФЛП, является непосредственно процесс его изготовления, а именно: время инкубирования; температура и время нагрева; pH реакционной среды; попадание воздуха во флакон с лиофилизатом во время приготовления; объем и активность элюата, вводимого во флакон с лиофилизатом; влияние химических и радионуклидных примесей, присутствующих в элюате. Учитывая эти факторы, проводился тщательный и периодический контроль за сотрудниками, участвующими в приготовлении РФЛП в соответствии с требованиями ГОСТа⁴. Чтобы уменьшить вероятность образования примесей и изготовления РФЛП ненадлежащего качества, сотрудники испытательной лаборатории должны строго выполнять инструкции по их приготовлению.

За 10 лет проведения испытаний РФЛП, изготовленных из лиофилизатов российского производства, обнаружено ограниченное количество (3,2%) препаратов РФЛП с неприемлемыми значениями РХЧ/РХП. Поскольку РФЛП ненадлежащего качества не могут быть использованы для клинических процедур визуализации, то в таких ситуациях в медицинских организациях необходимо снова изготовить РФЛП в кротчайшие сроки, что приведет, предположительно, к увеличению времени ожидания пациентом диагностической процедуры. Чтобы избежать таких неудобств для пациентов, в испытательной лаборатории проводился контроль каждой серии (по 3 флакона из серии) выпускаемых производителем лиофилизатов. В таком случае ответственность за изготовление РФЛП надлежащего качества ложится на производителя генераторов, с одной стороны, и персонал медицинских организаций, изготавливающих РФЛП, с другой стороны.

Одной из ключевых задач контроля качества в условиях испытательной лаборатории является экстраполяция данных, полученных при выборочном тестировании серий РФЛП, на генеральную совокупность. Результаты контроля РХЧ представляют собой дихотомические (бинарные) данные: РФЛП либо соответствует нормативным требованиям, либо бракуется. Следовательно, доля несоответствующих образцов подчиняется биномиальному распределению. Для оценки истинной доли брака в будущих сериях были рассчитаны ДИ с 95% доверительной вероятностью методом Уилсона.

Поскольку ДИ Уилсона является асимметричным относительно точечной оценки, стандартная запись вида «значение ± погрешность» заменена на указание фактического отклонения до верхней и нижней границы: p̂ (+Δ_верх./–Δ_ниж.). Результаты расчета доли несоответствующих РФЛП и ДИ долей несоответствий при доверительной вероятности 95% представлены в таблице 5.

Для количественной оценки степени риска был рассчитан показатель отношения шансов, который демонстрирует, во сколько раз шансы получить бракованный препарат в исследуемой группе выше, чем в контрольной. Для проведения попарного анализа был выбран дизайн сравнения «многие к одному». В качестве референсного РФЛП был назначен препарат «Пирфотех, ⁹⁹ᵐТс», поскольку в отношении него накоплен наибольший объем статистических данных (n=261), а эмпирическая частота несоответствий минимальна (0,38%). Для исключения эффекта ложноположительных результатов была применена поправка Бонферрони. При базовом уровне значимости α=0,05 скорректированный порог статистической значимости составил ρ≤0,0083. Результаты анализа вероятности брака по отношению к препарату «Пирфотех, ⁹⁹ᵐТс» приведены в таблице 6.

Проведенный анализ позволяет стратифицировать исследуемые РФЛП по уровню технологической надежности (соблюдение требований нормированного значения РХЧ), разделив их на три группы.

Группа высокой надежности. РФЛП «Пирфотех, ⁹⁹ᵐТс» характеризуется минимальным процентом несоответствий. Верхняя граница 95% ДИ не превышает 2,14%. РФЛП «Резоскан, ⁹⁹ᵐТс» также демонстрирует приемлемые показатели — статистически значимых отличий в вероятности брака по сравнению с референсным РФЛП не выявлено (ρ=0,335).

Группа критического риска. Наихудшие показатели стабильности качества зафиксированы для РФЛП «Технефор, ⁹⁹ᵐТс» (доля брака 11,8%). Расчет отношения шансов показал, что вероятность выявления несоответствующей серии данного препарата почти в 35 раз выше, чем при работе с референсным РФЛП «Пирфотех, ⁹⁹ᵐТс» (ρ<0,001).

Группа повышенного риска. «Технемаг, ⁹⁹ᵐТс», «Технетрил, ⁹⁹ᵐТс» и «Технемек, ⁹⁹ᵐТс» формируют кластер со стабильно высокой (7–8%) долей брака. Шансы выявления несоответствий в этой группе превышают аналогичный показатель референсного РФЛП примерно в 20 раз (для всех сравнений, ρ<0,001).

Для РФЛП «Теоксим, ⁹⁹ᵐТс» зафиксировано математическое увеличение шансов брака в 12 раз, однако недостаточный объем накопленной выборки (n=45) не позволяет экстраполировать данный вывод на генеральную совокупность на заданном уровне статистической значимости.

На рисунке 1 представлены результаты определения РХЧ/РХП для РФЛП, изготовленных на основе элюата из генератора ⁹⁹Mo/⁹⁹ᵐTc и лиофилизатов российских производителей, полученные в течение 10 лет.

Необходимо отметить, что методы анализа, которые представлены в нормативных документах производителей лиофилизатов, были разработаны давно — в 70–80-е годы прошлого столетия. За это время изменилось оборудование, появились современные пластинки, которые можно использовать в качестве неподвижной фазы. Особенно это касается РФЛП, которые мы условно поместили в третью группу.

РФЛП «Технемек, ⁹⁹ᵐТс»

По нормативному документу производителя лиофилизата показателем качества РФЛП «Технемек, ⁹⁹ᵐТс» является показатель радиохимического состава, который определяется как отношение активности участка хроматограммы R_f 0–0,3 к активности участка хроматограммы R_f 0,3–1,0. На участке хроматограммы с R_f 0–0,3 располагается не только комплекс технеция-99m c димеркаптоянтарной кислотой, но может также присутствовать ГВТ. Значение ПРС несопоставимо со значением РХЧ. На рисунке S1 Хроматограмма радиофармацевтического лекарственного препарата «Технемек, ⁹⁹ᵐТс» в хроматографической системе силикагель — 80% этанол (опубликован на сайте журнала⁵) представлена хроматограмма РФЛП «Технемек, ⁹⁹ᵐТс» для определения ПРС.

Исходя из вышесказанного, производителю лиофилизата в нормативном документе по качеству рекомендуется использовать хроматографическую систему, описанную в Фармакопее США⁶, которая позволяет определить три компонента одновременно: комплекс технеция-99m c димеркаптоянтарной кислотой (R_f 0,45–0,70), свободный натрия пертехнетат Na⁹⁹ᵐTcO₄ (R_f 0,9–1,0) и ГВТ (R_f 0–0,15). На рисунке S2 Хроматограм­ма радиофармацевтического лекарственного препарата «Технемек, ⁹⁹ᵐТс», полученная в системе ITLC–SA — н–бутанол, насыщенный 0,3 М раствором соляной кислоты (опубликован на сайте журнала⁷) представлена хроматограмма РФЛП «Технемек, ⁹⁹ᵐТс» в хроматографической системе, в которой в качестве стационарной фазы используются пластины из стекловолокна, импрегнированные кремниевой кислотой (ITLC–SA), а в качестве подвижной фазы н-бутанол, насыщенный 0,3 М раствором соляной кислоты. Как видно из рисунка S2⁸, предлагаемая хроматографическая система позволяет определить значение РХЧ по локализации пика (R_f 0,45–0,70), соответствующего комплексу технеция-99m с димеркаптоянтарной кислотой.

РФЛП «Макротех, ⁹⁹ᵐТс»

Для определения содержания свободного Na⁹⁹ᵐTcO₄ в РФЛП «Макротех, ⁹⁹ᵐТс» используется фильтрование РФЛП через фильтр «синяя лента». Метод также представлен в Европейской фармакопее⁹. Фильтрование позволяет определить не только содержание свободного натрия пертехнетата Na⁹⁹ᵐTcO₄, но и количество мелких частиц менее 3 мкм, которые проходят через фильтр. Отсутствие частиц такого размера исключает возможность их локализации в головном мозге, почках и других внутренних органах, что значительно улучшает качество диагностики при сцинтиграфии перфузии легких [13][14].

Для определения РХП перед введением пациенту необходимо профильтровать все содержимое флакона с РФЛП, разделяя фильтрат и частицы, которые задерживаются фильтром. Невозможно из одного флакона провести контроль качества препарата и ввести остатки проанализированного препарата пациенту, а, следовательно, в медицинских организациях не применим данный метод анализа. Существует много доступных хроматографических систем, позволяющих разделить свободный Na⁹⁹ᵐTcO₄ и препарат, содержащий частицы, которые всегда будут локализоваться на старте хроматограммы. Авторы согласны с мнением S.B. Jensen с соавт. [15], которые предлагают изменить метод контроля качества, описанный в Европейской фармакопее, на использование хроматографического метода взамен разделения компонентов РФЛП фильтрованием. Например, для определения примеси свободного Na⁹⁹ᵐTcO₄ можно использовать БХ на Whatman 1 в 70% метаноле (Фармакопея США¹⁰) или ТСХ на ITLC-SG в ацетоне или метилэтилкетоне. В хроматографической системе Whatman 1/70% метанол свободный Na⁹⁹ᵐTcO₄ продвигается с R_f 0,6–0,7, а остальные компоненты остаются на старте хроматограммы. В хроматографической системе силикагель/ацетон или метилэтилкетон свободный Na⁹⁹ᵐTcO₄ продвигается с R_f 0,9–1,0, а остальные компоненты остаются на старте. Перечисленные хроматографические системы в отличие от фильтрования позволяют определить истинное содержание свободного Na⁹⁹ᵐTcO₄ в РФЛП.

РФЛП «Пентатех, ⁹⁹ᵐТс» и РФЛП «Бромезида, ⁹⁹ᵐТс»

Определение РХЧ препаратов «Пентатех, ⁹⁹ᵐТс» и «Бромезида, ⁹⁹ᵐТс» проводили с использованием электрофореза, что информативно, но технически сложно, так как требуется использование высоковольтного электрофореза при 400 В с охлаждающей плитой для предотвращения возгорания пластинок во время проведения анализа. В ФС.3.5.0030¹¹ предлагается использовать сочетание двух хроматографических систем, позволяющих определить содержание ГВТ и свободного Na⁹⁹ᵐTcO₄: ITLC-SG/0,9% NaCl (для определения ГВТ) и ITLC-SG/метилэтилкетон (для определения свободного Na⁹⁹ᵐTcO₄). Суммарное содержание примесей не должно превышать 5%. В качестве замены предлагается использовать ТСХ. Хроматографическая система ITLC-SA/20% NaCl позволяет определить три компонента в РФЛП «Пентатех, ⁹⁹ᵐТс»: комплекс технеция-99m с диэтилентриаминпентауксусной кислотой, ГВТ и свободный Na⁹⁹ᵐTcO₄. На рисунке S3 Хроматограмма радиофармацевтического лекарственного препарата «Пентатех, ⁹⁹ᵐТс» в системе ITLC–SA — 20% NaCl (опубликован на сайте журнала¹²) представлена хроматограмма РФЛП «Пентатех, ⁹⁹ᵐТс», полученная в предлагаемой хроматографической системе. Как видно из рисунка S3¹³, комплекс технеция-99m с диэтилентриаминпентауксусной кислотой имеет R_f=0,7, ГВТ остается на старте хроматограммы, а свободный Na⁹⁹ᵐTcO₄ продвигается с фронтом подвижной фазы.

В Европейской фармакопее и Фармакопее США при контроле качества радиофармацевтического препарата «⁹⁹ᵐTc-Меброфенин» («Бромезида, ⁹⁹ᵐТс») предлагается определять содержание радиохимических примесей. В Европейской фармакопее¹⁴ описана хроматографическая система ITLC-SG с использованием в качестве подвижной фазы смеси ацетонитрил:вода (3:1). В данной системе на старте хроматограммы остается ГВТ, а свободный Na⁹⁹ᵐTcO₄ продвигается с R_f=0,7. В Фармакопее США¹⁵ для определения качества РФЛП используется сочетание двух хроматографических систем. Определение содержания ГВТ проводят в хроматографической системе ITLC-SG с использованием в качестве подвижной фазы смеси ацетонитрил:вода (3:1). Другая система на основе пропитанных 10% NaCl полосок «ITLC-SA / насыщенный NaCl» применяется для определения свободного Na⁹⁹ᵐTcO₄, который продвигается с фронтом
подвижной фазы.

Замена метода электрофореза на ТСХ с использованием одной разработанной и опробованной хроматографической системы позволяет определить три компонента в РФЛП «Бромезида, ⁹⁹ᵐТс»: комплекс технеция-99m с 2,4,6-триметил-3-бромфенил-карбамоилметил­иминодиуксусной кислотой, ГВТ и свободный Na⁹⁹ᵐTcO₄. На рисунке S4 Хроматограмма радиофармацевтического лекарственного препарата «Бромезида, ⁹⁹ᵐТс» в системе оксид алюминия — тетрагидрофуран: 13,6% раствор ацетата натрия : метанол : ацетонитрил (1:3:3:4) (опубликован на сайте журнала¹⁶) представлена хроматограмма РФЛП «Бромезида, ⁹⁹ᵐТс», полученная в предлагаемой хроматографической системе. Как видно из рисунка S4¹⁷, комплекс технеция-99m с 2,4,6-триметил-3-бромфенилкарбамоилметил­иминодиуксусной кислотой имеет R_f=0,5, ГВТ остается на старте хроматограммы, а свободный Na⁹⁹ᵐTcO₄ продвигается с фронтом подвижной фазы.

ВЫВОДЫ

1. Было установлено, что за 10 лет только 3,2% образцов готовых ⁹⁹ᵐTc-РФЛП имели РХЧ ниже допустимого уровня, что свидетельствует о стабильном качестве исследованных РФЛП и эффективности системы рутинного контроля; при этом хроматографические методики, используемые в лаборатории, позволяют надежно выявлять случаи снижения РХЧ/РХП.

2. На основании статистического анализа по уровню технологической надежности (соблюдения требований нормированного значения РХЧ/РХП) «Пирфотех, ⁹⁹ᵐТс» и «Резоскан, ⁹⁹ᵐТс» можно отнести к группе высокой надежности, «Технефор, ⁹⁹ᵐТс» к группе критического риска, а РФЛП «Технемаг, ⁹⁹ᵐТс», «Технетрил, ⁹⁹ᵐТс» и «Технемек, ⁹⁹ᵐТс» вошли в группу повышенного риска.

3. Предлагаемые разработанные аналитические методики для определения РХЧ/РХП РФЛП «Макротех, ⁹⁹ᵐТс», «Бромезида, ⁹⁹ᵐТс», «Пентатех, ⁹⁹ᵐТс» и «Технемек, ⁹⁹ᵐТс» в первую очередь могут быть рекомендованы производителям лиофилизатов для включения их в свои нормативные документы по качеству, а регуляторным органам — для включения в проекты фармакопейных статей (при необходимости).

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.О. Малышева — существенный вклад в концепцию работы, написание текста, анализ и интерпретация результатов работы; Е.А. Лямцева — редактирование текста, участие в выполнении экспериментов; А.А. Ларенков — критический пересмотр содержания статьи, утверждение окончательного варианта статьи для публикации.

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что не использовали генеративный ИИ при подготовке рукописи.

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Anna O. Malysheva conceptualized the study, drafted the manuscript, and analyzed and interpreted the data. Elena A. Lyamtseva edited the manuscript and performed the experiments. Anton A. Larenkov critically reviewed the manuscript and approved the final version for publication.

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that no generative AI was used during the preparation of this manuscript.