Сравнительный анализ требований к качеству лекарственных средств лоперамида гидрохлорида

ВВЕДЕНИЕ

Одно из первых мест в структуре заболеваний населения в Российской Федерации занимают функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта с симптомами боли в животе, изжоги, тошноты, рвоты, запора, диареи и вздутия. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Детского фонда ООН ЮНИСЕФ (United Nations International Children’s Emergency Fund, UNICEF), ежегодно во всем мире регистрируется около 550 млн случаев диарейных болезней¹. Лоперамида гидрохлорид — основное действующее вещество в лекарственных препаратах (ЛП), которые в настоящее время назначаются пациентам с функциональной диареей [1][2]. ЛП лоперамида входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения в России. Лоперамид — лиганд опиоидных рецепторов, который обладает только периферическими эффектами опиоидов. Лоперамид, действуя как опиоидный агонист, связывается с опиоидными рецепторами в кишечнике, снижая перистальтику и моторику желудка и ослабляя симптомы. Безопасная терапевтическая доза составляет не более 8 мг в сутки без контроля врача и не превышает 16 мг. Препараты на основе лоперамида гидрохлорида имеют низкую биодоступность при пероральном приеме (0,3%) и относятся ко II классу по биофармацевтической классификационной системе². Это означает, что при приеме 2 мг действующего вещества только 0,006 мг лоперамида достигают системной циркуляции. Эта особенность делает препарат чувствительным к изменениям фармацевтических параметров. Отклонение в содержании действующего вещества даже на 5% может привести к снижению терапевтического эффекта на 15–20%. Также необходимо учитывать тот факт, что период полувыведения препарата зависит от его дозировки: для 8 мг — от 9 до 13 ч, а для 16 мг — около 41 ч [3–5].

В Государственный реестр лекарственных средств³ (ГРЛС) включено 6 производителей фармацевтической субстанции лоперамида гидрохлорида (по 34 ст.), 4 из которых — в Индии и 2 — в Италии, а также 6 препаратов в лекарственной форме (ЛФ) «таблетки» (из них в Евразийском экономическом союзе⁴ (ЕАЭС) зарегистрировано 4), 1 препарат в ЛФ «таблетки, диспергируемые в полости рта», 1 препарат в ЛФ «таблетки жевательные», 2 препарата в ЛФ «таблетки-лиофилизат» (из них в ЕАЭС зарегистрирован 1) и 12 препаратов в ЛФ «капсулы» (из них в ЕАЭС зарегистрировано 6).

В Государственную фармакопею Российской Федерации⁵ (ГФ РФ) включена фармакопейная статья (ФС) на фармацевтическую субстанцию лоперамида гидрохлорида⁶, в то же время ФС на ЛП отсутствуют. Представляется актуальным проведение сравнительного анализа требований зарубежных фармакопей к контролю качества ЛП лоперамида гидрохлорида для подготовки рекомендаций по составлению спецификаций производителями. Поскольку требования к качеству ЛП напрямую связаны с требованиями к качеству фармацевтической субстанции, целесообразно провести сравнительный анализ фармакопейных стандартов качества и спецификаций производителей на фармацевтическую субстанцию.

Цель работы — анализ и обобщение требований к качеству лекарственных средств лоперамида гидрохлорида для подготовки рекомендаций по составлению спецификаций на препараты, содержащие лоперамида гидрохлорид в лекарственных формах «таблетки» и «капсулы», и рекомендаций по актуализации действующей фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию лоперамида гидрохлорида.

Задачи исследования:

1) провести сравнительный анализ требований ГФ РФ, зарубежных фармакопей и спецификаций производителей к качеству фармацевтической субстанции и препаратов лоперамида в ЛФ «таблетки» и «капсулы»;

2) установить, какие примеси являются технологическими, а какие относятся к продуктам деструкции;

3) обобщить основные подходы к оценке качества ЛС лоперамида (фармацевтическая субстанция и препараты в лекарственной форме «таблетки» и «капсулы»).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Сбор информации о требованиях к качеству фармацевтических субстанций лоперамида гидрохлорида проводили на основе анализа ГФ РФ⁷, Европейской фармакопеи (Ph. Eur.⁸), Британской фармакопеи (ВР⁹), Фармакопеи США (USP¹⁰), Индийской фармакопеи (IP¹¹), Фармакопеи Китайской Народной Республики (ChP¹²), Корейской фармакопеи (КP¹³) и Международной фармакопеи (Ph. Int.¹⁴); к качеству препаратов лоперамида гидрохлорида в ЛФ «таблетки» — ВР¹⁵, USP¹⁶, IP¹⁷ и в ЛФ «капсулы» — ВР¹⁸, USP¹⁹, IP²⁰, ChP²¹ и КР²². Также рассмотрены материалы регистрационных досье на ЛС лоперамида гидрохлорида.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Фармакопейные требования к качеству фармацевтической субстанции лоперамида гидрохлорида

При производстве фармацевтической субстанции на предприятиях используется полный или неполный цикл получения лоперамида гидрохлорида.

При полном цикле производства на первом этапе осуществляется химический синтез исходных веществ 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола и N,N-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)аммоний бромида.

Получение 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола

Исходное вещество 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол получают реакцией с использованием 1-бензилпиперидин-4-она и 4-хлорфенилмагнийбромида (реактив Гриньяра), которое в дальнейшем дебензилируют с участием водорода на палладиевой черни²³ (рис. 1).

Получение N,N-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)аммоний бромида

N,N-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)аммоний бромид синтезируют из этилового эфира дифенилуксусной кислоты, который при взаимодействии с этиленоксидом в присутствии гидроксида натрия образует 2,2-дифенилбутиролактон. Последний при взаимодействии с бромистым водородом в уксусной кислоте трансформируется в 2,2-дифенил-4-бромбутановую кислоту, которую превращают в хлорангидрид под действием тионилхлорида. Затем хлорангидрид циклизуется в N,N-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)аммоний бромид при обработке водным раствором диметиламина²⁴ (рис. 2).

На втором этапе проводится химическая реакция между 4-(p-хлорфенил)-4-гидроксипиперидином и N,N-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)аммоний бромидом с получением основания лоперамида (рис. 3).

На третьем этапе основание лоперамида превращают в лоперамида гидрохлорид добавлением хлороводородной кислоты, затем раствор нагревают и конденсируют. После фильтрации полученный раствор разводят растворителем и высушивают до кристаллизации лоперамида гидрохлорида технического. Данная процедура может повторяться несколько раз для получения субстанции фармакопейного качества.

Для получения лоперамида гидрохлорида могут применяться и другие методы с использованием иных катализаторов. Например, в реакции между 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-олом и N,N-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)аммоний бромидом может использоваться глицерол, сода (натрия карбонат) и калия йодид при температуре 55–65 °С [6].

Неполный цикл отличается от полного тем, что исходные вещества 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол и N,N-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)аммоний бромид не синтезируются непосредственно на предприятии, а закупаются у поставщиков. Способ получения лоперамида гидрохлорида предусматривает использование катализаторов и органических растворителей, в связи с чем необходим контроль их остаточных количеств в соответствии с ОФС.1.1.0040 «Примеси элементов» и ОФС.1.1.0008 «Остаточные органические растворители»²⁵.

ФС на субстанцию лоперамида гидрохлорида была включена в ГФ РФ²⁶ в 2023 г. В зарубежных фармакопеях фармацевтическая субстанция описана в монографиях Ph. Eur., ВР, USP, IP, ChP, Ph. Int. и KP.

Лоперамида гидрохлорид представляет собой порошок (ChP²⁷ — кристаллический) от белого до почти белого цвета, проявляет полиморфизм²⁸ (ГФ РФ, Ph. Eur./ВР). Согласно ГФ РФ, Ph. Eur./BP, IP, KP, Ph. Int. и ChP, лоперамида гидрохлорид мало растворим или очень мало растворим в воде, легко растворим в хлороформе, легко растворим или растворим в спиртах (метанол, этанол 96%, изопропанол), мало растворим в разбавленных кислотах, но легко растворим в ледяной уксусной кислоте.

Для подтверждения подлинности субстанции фармакопеями предусмотрено использование одного метода или сочетания методов: инфракрасная (ИК) спектрометрия (Ph. Eur./BP); ИК и качественная реакция на хлориды с серебра нитратом (USP, Ph. Int.); ИК и ультрафиолетовая (УФ) спектрофотометрия (ГФ РФ, ChP, KP); ИК и тонкослойная хроматография (ТСХ) и качественная реакция на хлориды с серебра нитратом (IP); в Ph. Int. также возможно альтернативное проведение идентификации с применением УФ-спектрофотометрии, определение температуры плавления и качественная реакция на хлориды с серебра нитратом.

При проведении ИК-спектрометрии в ГФ РФ, Ph. Eur./ВР, USP и KP осуществляется сравнение спектров испытуемого и стандартного образцов, в Ph. Int. и IP альтернативно используется рисунок стандартного ИК-спектра, в ChP вместо стандартного образца предусмотрен стандартный рисунок ИК-спектра. В методе УФ-спектрофотометрии в ChP идентификация осуществляется по совпадению с указанными в монографии максимумами поглощения — при длинах волн 265, 259 и 253 нм, тогда как в ГФ РФ, Ph. Int. и KP проводится сравнение УФ-спектров растворов образца фармацевтической субстанции и стандартного образца.

Качественная реакция на хлориды включена в USP, IP и Ph. Int. Для фармацевтических субстанций, представляющих собой соли, обычно рекомендуется идентификация противоионов, входящих в состав органического вещества²⁹. Учитывая тренд на гармонизацию с Ph. Eur./BP и USP, следует рассмотреть возможность исключения из ФС ГФ РФ идентификации лоперамида гидрохлорида методом УФ-спектрофотометрии и добавления качественной реакции на хлориды с серебра нитратом (ОФС.1.2.2.0001.15³⁰).

Оценку родственных примесей в фармацевтической субстанции лоперамида гидрохлорида осуществляют методом ТСХ в Ph. Int. и KP и методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в других фармакопеях.

Качественный профиль примесей в Ph. Eur./ВР и USP совпадает, отличия касаются их содержания. В ГФ РФ, Ph. Eur./ВР, USP контролируются идентифицированные примеси лоперамида В (Loperamide quaternary salt по USP) и D (Deschloroloperamide по USP) на уровне «не более 0,2%» методом ВЭЖХ. В USP³¹ приведены нормы и для других идентифицированных примесей на уровне «не более 0,2%» (Chlorophenylpireridol, примесь С; Loperamide trans-N-oxide, примесь F; Loperamide cis-N-oxide, примесь G; Anhydroloperamide, примесь Н; Loperamide piperidinolamide, примесь Е; Loperamide biphenyl analog, примесь А). В ГФ РФ и Ph. Eur./ВР для любых других единичных примесей установлена норма «не более 0,1%», что является более жестким требованием по сравнению с USP. В ГФ РФ, Ph. Eur./ВР и USP сумма примесей не должна превышать 0,3%.

Согласно данным регистрационных досье примеси Loperamide trans-N-oxide (примесь F) и Loperamide cis-N-oxide (примесь G) являются потенциальными продуктами разложения (окисления); примеси Chlorophenylpireridol (примесь С) и Anhydroloperamide (примесь Н) являются как технологическими примесями, так и продуктами деградации фармацевтической субстанции; примеси Loperamide biphenyl analog (примесь А), Loperamide quaternary salt (примесь В), Deschloroloperamide (примесь D) и Loperamide piperidinolamide (примесь Е) — технологические примеси (табл. 1).

В Ph. Eur./ВР в качестве стандартного образца для оценки хроматографической системы используется “chemical reference standard (CRS) loperamide for system suitability”, содержащий лоперамида гидрохлорид и 7 его примесей (A, B, D, E, F, G, H). По отношению p/v (peak-to-valley ratio) между примесями F и H, E и А оценивается разделение. В USP включен стандартный образец “USP loperamide system suitability mixture reference standard (RS)”, по которому также оценивается разделение по отношению p/v между примесями F и H, E и А. Условия хроматографирования в ГФ РФ, Ph. Eur./ВР и USP схожи и существенно не отличаются.

В IP³² норма для единичной неспецифицированной примеси установлена на уровне «не более 0,25%», для суммы примесей — «не более 0,5%» (табл. 2), в ChP³³ норма для единичной неспецифицированной примеси — «не более 0,2%», для суммы примесей — «не более 0,5%». Хроматографические условия проведения испытания в данных фармакопеях значительно отличаются. Если в IP методика схожа с ГФ РФ, Ph. Eur./ВР и USP с небольшими отличиями, например в скорости потока и градиентном режиме, то в монографии ChP используется изократический режим элюирования. В Ph. Int. и KP определение родственных примесей проводят полуколичественным методом ТСХ. При этом норма любой единичной примеси в Ph. Int.³⁴ установлена на уровне «не более 1%»; в KP³⁵ требуется отсутствие любых пятен примесей.

ФС ГФ РФ³⁶ и монографиями зарубежных фармакопей предусмотрен контроль потери в массе при высушивании («не более 0,5%»), сульфатной золы³⁷ с нормой «не более 0,1%» в ГФ РФ, Ph. Eur./ВР, USP, IP и «не более 0,2%» в Ph. Int., KP, ChP.

Согласно ФС ГФ РФ³⁸ и монографиям ChP и KP определение содержания тяжелых металлов проводится полуколичественным методом («не более 0,002% (20 ppm)»), тогда как в Ph. Eur./ВР, USP, IP данный показатель в монографии уже не включают, поскольку предусматривается оценка элементных примесей в каждом конкретном случае.

В ГФ РФ, Ph. Eur./ВР, USP, ChP, Ph. Int. и KP количественное определение лоперамида гидрохлорида осуществляется методом потенциометрического титрования (кислотно-основное титрование). В IP³⁹ при кислотно-основном титровании используется индикатор α-нафтолбензеин. В Ph. Eur./BP и IP установлены нормы «от 99,0% до 101,0% в пересчете на сухое вещество», тогда как в фармакопеях ГФ РФ, ChP, KP, USP и Ph. Int. — «от 98,0% до 102,0% в пересчете на сухое вещество». Использование метода ВЭЖХ в данном случае затруднено [7].

Таким образом, требования к нормированию примесей в субстанции лоперамида гидрохлорида и содержанию сульфатной золы в ГФ РФ являются одними из самых строгих, однако рекомендуется установить пределы содержания действующего вещества «от 99,0% до 101,0% в пересчете на сухое вещество»⁴⁰ и исключить определение тяжелых металлов полуколичественным методом.

Фармакопейные требования к качеству лекарственных препаратов лоперамида гидрохлорида

В BP, USP и IP описаны препараты в ЛФ «таблетки» и «капсулы», в ChP и КР включены монографии только на ЛФ «капсулы». В USP в монографии на ЛФ «таблетки» также приведены требования для таблеток жевательных и описана ЛФ «раствор для приема внутрь». В ВР дополнительно включены монографии на «раствор для приема внутрь», «суспензию для приема внутрь», «таблетки, диспергируемые в полости рта». ЛП лоперамида гидрохлорид в ЛФ «раствор для приема внутрь», «суспензия для приема внутрь» в Российской Федерации не зарегистрированы.

Требования для препаратов в лекарственной форме «таблетки»

Для идентификации лоперамида гидрохлорида в BP⁴¹ используется комбинация методов ТСХ и ВЭЖХ; в IP⁴² и USP⁴³ — УФ-спектрофотометрия в диапазоне длин волн от 250 до 300 нм и ВЭЖХ. В USP⁴⁴ отдельно указано, что для таблеток жевательных идентификацию проводят методами ТСХ и ВЭЖХ (табл. 3). Таким образом, для спецификаций на препараты лоперамида гидрохлорида в ЛФ «таблетки» можно рекомендовать использовать комбинации методов ТСХ и ВЭЖХ либо УФ и ВЭЖХ.

Для показателя «Растворение» в рассматриваемых фармакопеях условия проведения испытания и нормы различаются: кислая среда (рН~2) в USP и IP; более нейтральная среда (рН~4,7) в BP (табл. 4). Для проведения анализа используют аппарат типа «лопастная мешалка» (50 об/мин).

Для таблеток, диспергируемых в полости рта, обычно указывают на необходимость испытания на «Распадаемость», но поскольку препарат не растворяется, а диспергируется, становится актуальным проведение испытания на растворение. Для таблеток-лиофилизатов обязательным является показатель «Распадаемость», а если восстановленная форма представляет собой суспензию, то следует проводить испытание на растворение. Для таблеток жевательных должен быть предусмотрен контроль растворения для доказательства того, что действующее вещество таблетки, случайно проглоченной целиком, будет высвобождаться и фармакологическое действие препарата будет оказано⁴⁵ [8]. Поскольку в Российской Федерации зарегистрированы все перечисленные модификации таблеток лоперамида, эти указания применимы к ним (табл. 5), хотя в ОФС.1.4.1.0015 «Таблетки» ГФ РФ⁴⁶ эти требования пока не включены.

Показатель «Однородность единиц дозирования» включен во все монографии BP, USP и IP; для проведения данного анализа предусмотрен метод ВЭЖХ. В России, согласно данным ГРЛС, зарегистрированы препараты в ЛФ «таблетки» с дозировкой 2 мг. В соответствии с ГФ РФ⁴⁷ для такой дозировки необходимо прямое определение содержания действующего вещества в дозированных единицах. В то же время для ЛФ «лиофилизат», согласно общим требованиям, применим расчетно-массовый способ контроля однородности дозирования. Поскольку препараты в ЛФ «таблетки-лиофилизат» фактически не являются классическими таблетками, следует рассмотреть возможность экстраполировать на них расчетно-массовый способ вместо прямого определения (табл. 5).

Определение родственных примесей для таблеток лоперамида гидрохлорида не предусмотрено в IP. В BP и USP родственные примеси контролируются методом ВЭЖХ. В BР⁴⁸ для таблеток, диспергируемых в полости рта, требования отличаются, в обоих случаях специфицирована только примесь F, но норма по ее содержанию жестче, а для суммы примесей, кроме примеси F, — наоборот. В USP⁴⁹ контролируют только сумму пространственных (цис- и транс-) изомеров лоперамида N-оксида — суммарно примеси F и G (табл. 6).

В монографиях на фармацевтическую субстанцию примесь F идентифицирована и указана в перечне примесей (Ph. Eur./BP), но не специфицирована; то есть примесь F учитывается как «любая другая неспецифицируемая примесь».

Так как максимальная суточная доза лоперамида обычно не превышает 12 мг, в соответствии с ГФ РФ⁵⁰ и Решением Коллегии ЕЭК⁵¹ порог идентификации составляет 0,2%, что коррелирует с приведенными нормами. Как правило, производители воспроизведенных препаратов лоперамида гидрохлорида контролируют родственные примеси в соответствии с монографиями BP.

Требования для препаратов лоперамида гидрохлорида в лекарственной форме «капсулы»

Описание капсул лоперамида гидрохлорида приводится только в ChP⁵², где указано: «капсулы содержат белый или почти белый порошок». Для идентификации лоперамида гидрохлорида в BP, USP (монография 2013 г.), IP и КР предлагается комбинация методов ТСХ и ВЭЖХ. ChP предусматривает идентификацию только методом ВЭЖХ.

Монографии всех фармакопей предусматривают испытание по показателю «Растворение». Согласно ChP, USP, IP и КР используется аппарат «вращающаяся корзинка» (скорость вращения 100 об/мин); согласно ВР — аппарат «лопастная мешалка» (50 об/мин), что считается равноценным. Среда растворения (ацетатный буфер, рН 4,7) одинаковая в фармакопеях. Для оценки количества высвобождаемого вещества во всех монографиях включен метод ВЭЖХ. Нормы по количеству высвобождаемого вещества в фармакопеях ChP, USP, IP и КР составляют «не менее 80% (Q) от заявленного количества через 30 мин». В ВР традиционно приведена ссылка на общую монографию «Растворение», в которой указана стандартная норма «не менее 75% (Q) от заявленного количества через 45 мин».

Контроль родственных примесей для капсул лоперамида гидрохлорида предусмотрен только в ВР (метод ВЭЖХ) [9]. Поскольку в USP монография не пересматривалась с 2013 г., поэтому в нее, вероятно, не включено определение примесей. BP нормирует содержание примеси F (лоперамида N-оксид) — не более 2,0%; любой другой примеси — не более 0,2%; суммы примесей — не более 0,5%. Так как максимальная суточная доза лоперамида обычно не превышает 12 мг, в соответствии с ГФ РФ⁵³ и Решением Коллегии ЕЭК⁵⁴ порог идентификации составляет 0,2%, что соответствует указанным нормам.

Для показателя «Количественное определение» нормативные требования в фармакопеях также различаются. В IP, USP, ChP и КР установлена норма «от 90,0 до 110,0% от заявленного количества лоперамида гидрохлорида»; в ВP задан более узкий диапазон — «от 95,0 до 105,0% от заявленного количества лоперамида гидрохлорида». Во всех монографиях для количественного определения предусмотрено использование метода ВЭЖХ с УФ-детектором, изократическим режимом элюирования и определенными отличиями в составе подвижной фазы и оборудовании. Например, в ВP, ChP и КР указано использование колонки С18, а в USP — С8. Колонка C8 содержит октилсилан в качестве стационарной фазы, а C18 — октадецилсилан. Колонки C18 обеспечивают более высокую эффективность разделения веществ за счет более длинной алкильной цепи, что позволяет получать более четкие пики и лучшее разрешение, но при более длительном времени работы. Колонки C8 обеспечивают более быстрое разделение благодаря умеренной гидрофобности сорбента, но меньшую степень разделения⁵⁵.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного сравнительного анализа фармакопейных стандартов качества на фармацевтическую субстанцию лоперамида гидрохлорида установлено, что ФС.2.1.0613 «Лоперамида гидрохлорид» ГФ РФ в значительной степени гармонизирована с Ph. Eur./ВР. Требования ФС являются одними из наиболее строгих, используются более совершенные методики по сравнению с USP, IP, ChP и KP.

Поскольку, согласно Концепции гармонизации фармакопей государств — членов ЕАЭС (Решение Коллегии ЕЭК от 22.09.2015 № 119), приоритетными являются Ph. Eur./ВР и USP, актуально исключение идентификации лоперамида гидрохлорида методом УФ-спектрофотометрии из ФС.2.1.0613 ГФ РФ и включение дополнительно метода идентификации хлоридов с помощью качественной реакции, так как фармацевтическая субстанция является солью.

Качественный профиль примесей в фармацевтической субстанции лоперамида гидрохлорида одинаковый в ГФ РФ, Ph. Eur./ВР и USP. Он детально контролируется, в отличие от подхода фармакопей азиатских стран. Для фармацевтической субстанции лоперамида гидрохлорида установлены примеси, относящиеся к технологическим примесям синтеза фармацевтической субстанции и продуктам деструкции. Определение тяжелых металлов полуколичественным методом следует заменить на оценку рисков содержания элементных примесей.

При подготовке спецификаций на таблетки и капсулы лоперамида гидрохлорида рекомендуется использовать для идентификации препаратов в лекарственной форме «таблетки» комбинацию методов ВЭЖХ и УФ или ВЭЖХ и ТСХ, для капсул — ВЭЖХ и ТСХ, так как оценка только по времени удерживания не рассматривается в настоящее время как специфичная идентификация.

Производители воcпроизведенных препаратов лоперамида гидрохлорида, как правило, контролируют родственные примеси в соответствии с монографиями BP (проводится контроль примеси F и неспецифицированных примесей).

Различия в условиях испытания на растворение (рН среды), нормах по высвобождению для таблеток будут реализовываться в спецификациях производителей и создавать разнообразие условий испытания и требований.

Несмотря на указание в ОФС.1.4.1.0015 «Таблетки» ГФ РФ о том, что при проведении испытания по показателю «Растворение» допускается не проводить испытание по показателю «Распадаемость», в зависимости от модификации лекарственной формы «таблетки» может быть необходимо включение обоих испытаний на «Распадаемость» и «Растворение» для таблеток, диспергируемых в полости рта, таблеток диспергируемых, таблеток-лиофилизатов (в последнем случае, если восстановленная форма — суспензия).

Следует рассмотреть вопрос о возможности экстраполяции применения расчетно-массового способа к контролю однородности дозирования для таблеток-лиофилизатов независимо от дозировки согласно общему подходу к лиофилизатам, так как таблетки-лиофилизаты фактически таблетками не являются.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.Н. Новиченко — систематизация и анализ нормативных документов, написание текста рукописи; Е.Л. Ковалева — идея исследования, ответственность за все аспекты работы и целостность всех частей рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; П.А. Онисько — систематизация и анализ нормативных документов, написание текста рукописи; К.С. Кочетов — участие в обсуждении материалов, сбор, анализ и интерпретация данных литературы, составление табличного материала.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. A.N. Novichenko reviewed and analyzed regulatory documents, drafted the manuscript. E.L. Kovaleva conceived the study, was responsible for all aspects of the work and the integrity of all parts of the manuscript, and approved the final version of the manuscript for publication. P.A. Onisko reviewed and analyzed regulatory documents, drafted the manuscript. K.S. Kochetov participated in discussions of the materials, collected, analyzed, and interpreted literature data, and compiled the tables.