Preview

Войти

Регистрация нового пользователя Забыли Ваш пароль?

Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств

Расширенный поиск

Сравнительный анализ фармакопейных требований к качеству лекарственных средств метоклопрамида

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162

Содержание

Перейти к:

Резюме

ВВЕДЕНИЕ. Метоклопрамид — лекарственный препарат, который широко применяется в качестве противорвотного средства. В фармацевтической промышленности используется метоклопрамид в форме основания или гидрохлорида моногидрата. Фармакопейная статья на фармацевтическую субстанцию «метоклопрамида гидрохлорид моногидрат» включена в Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ), однако требования в качеству лекарственных препаратов на основе метоклопрамида в ГФ РФ отсутствуют. Для последующей разработки фармакопейной статьи на лекарственные препараты метоклопрамида представляется необходимой систематизация действующих зарубежных и российских требований к лекарственным средствам на основе метоклопрамида.

ЦЕЛЬ. Разработка подхода к контролю качества лекарственного препарата в лекарственной форме «таблетки» и фармацевтической субстанции метоклопрамид (гидрохлорид и основание).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В работе использовали методы сравнительного информационно-аналитического исследования и контент-анализа. Проведено исследование требований ГФ РФ XV изд. и ведущих зарубежных фармакопей: Европейской фармакопеи (Ph. Eur.), Британской фармакопеи (ВР), Фармакопеи США (USP), Индийской фармакопеи (IP), Фармакопеи Китайской Народной Республики (ChP), Японской фармакопеи (JP), Корейской фармакопеи (КР).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Обоснован выбор показателей качества, методов анализа и критериев приемлемости для подготовки рекомендаций по составлению спецификаций на фармацевтическую субстанцию «метоклопрамид» основания и солевой формы, а также лекарственного препарата в лекарственной форме «таблетки». Проведен сравнительный анализ требований ГФ РФ и зарубежных фармакопей, а также изучены материалы регистрационных досье на фармацевтические субстанции и препараты в части ключевых показателей качества фармацевтической субстанции метоклопрамида: «Идентификация», «Родственные примеси»,
«Количественное определение» для субстанций и для таблеток; дополнительно для таблеток — «Растворение». В ходе проведенного анализа обоснован выбор аналитических методов контроля качества по показателю «Идентификация»: для фармацевтической субстанции — спектроскопия в ближней инфракрасной области, тонкослойная хроматография; для лекарственного препарата — высокоэффективная жидкостная хроматография с диодно-матричным детектором или комбинация методов высокоэффективной жидкостной хроматографии
и спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой областях. Установлен допустимый уровень единичных примесей по показателю «Родственные примеси» для фармацевтической субстанции и препарата. Рекомендованы условия проведения испытаний по показателям качества «Растворение» и «Количественное определение». Даны рекомендации по включению показателей качества и методов анализа в фармакопейную статью на метоклопрамид основание. Предложено сокращение количества методов идентификации, указанных в ФС «Метоклопрамида гидрохлорид моногидрат».

ВЫВОДЫ. На основании сравнительного анализа фармакопейных требований предложен подход к формированию требований к качеству лекарственных средств метоклопрамида (субстанции и лекарственного препарата в форме «таблетки»). В качестве основы нормирования любой единичной примеси и суммы примесей предложено использовать подход Британской фармакопеи. Рекомендовано включить в ГФ РФ ФС на фармацевтическую субстанцию «метоклопрамид основание»

Для цитирования:

Панова Л.И., Изганина Л., Ворожейкин А.С., Зайцева О.Н. Сравнительный анализ фармакопейных требований к качеству лекарственных средств метоклопрамида. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2026;16(2):152-162. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162

For citation:

Panova L.I., Izganina L., Vorozheykin A.S., Zaitseva O.N. Comparative Analysis of Pharmacopoeial Requirements for the Quality of Metoclopramide Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2026;16(2):152-162. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162

ВВЕДЕНИЕ

Метоклопрамид — антагонист дофаминовых D2-рецепторов, широко применяемый в медицинской практике в качестве противорвотного средства. Он используется для лечения тошноты и рвоты, вызванной мигренью, у пациентов после операций, а также у пациентов, проходящих химиотерапию, особенно в случаях, когда назогастральная аспирация противопоказана или недоступна [1–4].

В настоящее время в Государственный реестр лекарственных средств1 включены 3 зарубежных производителя фармацевтической субстанции метоклопромид, зарегистрировано 6 препаратов в лекарственной форме «таблетки» (из них в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС)2 зарегистрировано 4), содержащих метоклопрамида гидрохлорид в одной дозировке 10 мг.

В Государственную фармакопею Российской Федерации XV изд. (ГФ РФ XV) включена фармакопейная статья (ФС) на фармацевтическую субстанцию метоклопрамида гидрохлорид3, однако ФС на фармацевтическую субстанцию метоклопрамид основание и лекарственный препарат отсутствуют. В связи с этим представляется необходимым проведение сравнительного анализа монографий зарубежных фармакопей на фармацевтические субстанции метоклопрамида гидрохлорид и основание и лекарственные препараты в лекарственной форме «таблетки» для обобщения требований.

Отсутствие национальных требований к качеству лекарственных средств (субстанции и препарата), содержащих метоклопрамид, создает неопределенности в процессе фармацевтической разработки лекарственного средства при выборе показателей качества и их критериев приемлемости как для производителей, так и для экспертов, выполняющих экспертизу материалов регистрационного досье.

Цель работы — разработка подхода к контролю качества лекарственного препарата в лекарственной форме «таблетки» и фармацевтических субстанций метоклопрамида гидрохлорид и метоклопрамида основание.

Задачи исследования

  1. Сравнительный анализ фармакопейных требований ГФ РФ и зарубежных фармакопей, а также материалов регистрационных досье, касающихся качества фармацевтической субстанции метоклопрамида основание и метоклопрамида гидрохлорид моногидрат.
  2. Сравнительный анализ требований зарубежных фармакопей к контролю качества препарата метоклопрамид в лекарственной форме «таблетки» и обоснование рекомендации к спецификации на препарат.
  3. Обобщение основных требований к оценке качества на фармацевтические субстанции метоклопрамида основание и солевой формы, а также ФС на препарат в лекарственной форме «таблетки», содержащие метоклопрамида основание или метоклопрамида гидрохлорид моногидрат.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено с использованием информационно-аналитического метода. Объекты исследования — монографии Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ), Европейской (Ph. Eur.), Британской (ВP), Японской (JP), Индийской (IP), Международной (Ph. Int.), Корейской фармакопеи (KP), Фармакопеи США (USP) и Фармакопеи Китайской Народной Республики (ChP)4.

Монографии на лекарственную форму «таблетки метоклопрамид» включены в ряд ведущих зарубежных фармакопей (USP, BP, IP) и содержат данные для таблеток, содержащих метоклопрамида гидрохлорид, а в ChP, JP — данные для таблеток, содержащих метоклопрамида основание.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Фармакопейные требования к качеству фармацевтической субстанции метоклопрамид

В фармацевтической промышленности в качестве активной фармацевтической субстанции используется метоклопрамид в форме основания либо гидрохлорида моногидрата, подходы к стандартизации метоклопрамида варьируются в зависимости от формы соединения (основание или гидрохлорида моногидрат).

Фармакопейная статья на фармацевтическую субстанцию метоклопрамида гидрохлорида моногидрат включена в ГФ РФ XV изд., Ph. Eur., BP, USP, IP, Ph. Int.5. Ph. Eur.6 / BP наряду с метоклопрамида гидрохлоридом моногидратом устанавливают требования на метоклопрамида основание. В ChP, JP, KP7 представлены монографии только на метоклопрамид в виде свободного основания. Препарат метоклопрамида гидрохлорид моногидрат в лекарственной форме «таблетки» описан в USP, BP, IP8, таблетки на основе метоклопрамида основание включены в монографии JP, СhP9.

Требования к качеству фармацевтической субстанции по показателям «Растворимость», «Температура плавления» и «Содержание воды», предъявляемые к разным химическим формам метоклопрамида, априори различны, также существуют различия по показателям «рН» и «Родственные примеси».

Метоклопрамид (солевая форма) представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде (в отличие от метоклопрамида основания, который в воде практически нерастворим). Температура плавления метоклопрамида основания — 145–151 °С, гидрохлорида моногидрата — около 183 °С (плавление с разложением).

Содержание воды для гидрохлорида моногидрата в IP, ГФ РФ, Ph. Eur., Ph. Int. — 4,5–5,5%, в USP норма шире — 4,5–6,0%, для основания в ChP, JP, KP заявлена норма не более 0,5%, в Ph. Eur. менее жесткая норма — не более 1,0%.

Фармакопейные требования к качеству фармацевтической субстанции «метоклопрамид основание» представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакопейные требования к фармацевтической субстанции «метоклопрамид основание»

Table 1. Compendial requirements for metoclopramide (base) drug substance

Показатель качества

Quality parameter

Японская фармакопея

Japanese Pharmacopoeia

Корейская фармакопея

Korean Pharmacopoeia

Европейская фармакопея

European Pharmacopoeia

Фармакопея КНР

Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China

Идентификация

Identification

· Реакция на первичные ароматические амины;

· реакция с реактивом Драгендорфа (образование красновато-оранжевого осадка);

· УФ-спектрофотометрия (среда — 0,01 М HCl, сравнение с УФ-спектром стандартного образца)

· Reaction to primary aromatic amines;

· Reaction with Dragendorff's reagent (reddish-orange precipitate);

· UV spectrophotometry (the medium, 0.01 M HCl solution compared with the UV spectrum of the reference standard)

· Реакция на первичные ароматические амины;

· реакция с реактивом Драгендорфа;

· УФ-спектрофотометрия

· Reaction to primary aromatic amines;

· Reaction with Dragendorff's reagent;

· UV spectrophotometry

· Определение температуры плавления (145–149 °C);

· ИК-спектроскопия (сравнение с ИК-спектром стандартного образца).

Для аптек:

· определение температуры плавления;

· тонкослойная хроматография

· Melting point determination (145 to 149 °C);

· IR spectroscopy (comparison of the IR spectrum with the spectrum of the reference standard).

For pharmacies:

· Melting point determination;

· TLC

· Цветная реакция с H2SO4 на индол и его производные (нагревание с H2SO4 дает фиолетово-черное окрашивание; при разбавлении водой — зеленая флуоресценция);

· УФ-спектрофотометрия (среда — 0,01 М HCl, максимум оптического поглощения раствора — 308 нм, минимум — 290 нм);

· ИК-спектроскопия (сравнение с ИК-спектром стандартного образца)

· Color reaction with sulfuric acid for indole and its derivatives (heating with H2SO4 produces a violet-black color; when diluted with water, green fluorescence occurs);

· UV spectrophotometry (the medium, 0.1 M HCl, has a maximum optical absorption of 308 nm and a minimum of 290 nm);

· IR spectroscopy (IR spectrum compared with the spectrum of the reference standard)

Примеси

Impurities

ТСХ (любая примесь — не более 0,5%)

TLC: any impurity — not more than 0.5%

ТСХ (любая примесь — не более 0,5%)

TLC: any impurity — not more than 0.5%

ТСХ (примесь E: не более 0,2%).

ВЭЖХ (другие примеси: неспецифицированные примеси — не более 0,1% каждая;

сумма примесей — не более 0,2%)

TLC (impurity E: not more than 0.2%).

HPLC (other impurities: unspecified impurities — not more than 0.1% each;

total impurities — not more than 0.2%)

ВЭЖХ (сумма площадей всех примесных пиков не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (отклонение не более 0,5%)

HPLC: the sum of the areas of all impurity peaks should not exceed the area of the main peak on the chromatogram of the reference solution (deviation not more than 0.5%)

Таблица составлена авторами по данным Japanese Pharmacopoeia; Korean Pharmacopoeia; European Pharmacopoeia; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China / The table was adapted by the authors from Japanese Pharmacopoeia, Korean Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia, and Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China

Примечание. ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; ТСХ — тонкослойная хроматография.

Note. HPLC, high-performance liquid chromatography; TLC, thin-layer chromatography.

Профиль примесей, указанный в фармакопеях, различается. Идентифицированная примесь Е (N,N-диэтилэтилендиамин) является одновременно технологической примесью и продуктом деградации действующего вещества. Ph. Eur. рекомендует использовать ТСХ для контроля примеси Е (норма ≤0,2%) и метод ВЭЖХ (градиентная методика) для контроля остальных примесей (нормы: единичная неспецифицированная примесь ≤0,1%, сумма ≤0,2%); JP и KP применяют полуколичественный метод ТСХ для контроля всех примесей (норма ≤0,5%); ChP использует ВЭЖХ (изократическая методика, сумма примесей ≤0,5%), нормирование единичных неспецифицированных примесей и примеси Е отсутствует.

Сравнение требований к методам идентификации и контролю примесей фармацевтической субстанции метоклопрамида гидрохлорида представлено в таблице 2.

Таблица 2. Фармакопейные требования к фармацевтической субстанции метоклопрамида гидрохлорида

Table 2. Compendial requirements for Metoclopramide hydrochloride drug substance

Показатель качества

Quality parameter

Фармакопея США

United States Pharmacopeia

Международная фармакопея

International Pharmacopoeia

Государственная фармакопея Российской Федерации

State Pharmacopoeia of the Russian Federation

Индийская фармакопея

Indian Pharmacopeia

Европейская фармакопея

European Pharmacopeia

Идентификация

Identification

· ИК-спектроскопия;

· качественная реакция на хлориды

· IR spectroscopy;

· qualitative reaction for chlorides

· ИК-спектроскопия;

· УФ-спектроскопия (в диапазоне от 230 до 350 нм максимумы при 273 и 309 нм);

· реакция с 4-диметиламинобензальдегидом (желто-оранжевое окрашивание);

· реакция на хлориды.

Могут применяться либо методы A и D, либо методы B, C и D

· IR spectroscopy;

· UV spectroscopy (in the range from 230 to 350 nm, maximum values observed at approximately 273 nm and 309 nm);

· reaction with 4-dimethylaminobenzaldehyde (yellow-orange color);

· reaction to chlorides.

Either Methods A and D, or Methods B, C, and D can be used

· ИК-спектроскопия;

· тонкослойная хроматография;

· реакция с диметиламинобензальдегидом (красновато-оранжевый осадок);

· реакция на хлориды

· IR spectroscopy;

· TLC;

· reaction with dimethylaminobenzaldehyde (reddish-orange precipitate);

· reaction to chlorides

· УФ-спектрофотометрия (в диапазоне от 230 до 360 нм максимумы при 273 и 309 нм);

· реакция с диметил-аминобензальдегидом;

· реакция на хлориды

· UV spectrophotometry (in the range from 230 to 360 nm, maximum values are observed at approximately 273 nm and 309 nm);

· reaction with dimethylaminobenzaldehyde;

· reaction to chlorides

· pH (4,5–6,0);

· ИК-спектроскопия;

· реакция на хлориды.

Для аптек:

· pH (4,5–6,0);

· тонкослойная хроматография;

· реакция на хлориды;

· реакция на первичные амины

· pH (4.5–6.0);

· IR spectroscopy;

· сhloride test.

For pharmacies:

· pH (4.5–6.0);

· TLC;

· сhloride test;

· primary amine test

Примеси

Impurities

· Остаток при прокаливании ≤0,1%;

· органические примеси (ВЭЖХ): A, B, D ≤0,15%;

· любая неидентифицированная примесь ≤0,10%;

· сумма примесей ≤0,50%

· Residue on ignition: ≤0.1%;

· organic impurities (HPLC): A, B, D ≤0.15%;

· any unidentified impurity ≤0.10%;

· total impurities ≤0.50%

ТСХ: любая примесь ≤1,0%

TLC: any impurity ≤1.0%

ТСХ: примесь E ≤0,5%;

ВЭЖХ:

любая примесь ≤0,1%;

сумма примесей ≤0,2%

Impurity E (TLC): ≤0.5%;

HPLC:

any impurity ≤0.1%;

total impurities ≤0.2%

ВЭЖХ:

любая примесь ≤0,15%;

сумма примесей ≤0,5%

HPLC:

any impurity ≤0.15%;

total impurities ≤0.5%

· ТСХ: примесь E ≤0,5%;

· ВЭЖХ: любая неидентифицированная примесь ≤0,10%; сумма примесей ≤0,2%

· TLC: impurity E ≤0.5%;

· HPLC: any unidentified impurity ≤0.10%, total impurities ≤0.2%

Таблица составлена авторами по данным Государственной фармакопеи Российской Федерации; United States Pharmacopeia; International Pharmacopoeia; Indian Pharmacopoeia; European Pharmacopoeia / The table was adapted by the authors from the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, United States Pharmacopeia, International Pharmacopoeia, Indian Pharmacopoeia, and European Pharmacopoeia

Примечание. ТСХ — тонкослойная хроматография, ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография.

Технологические примеси: примесь А — 4-ацетамидо-5-хлор-N-[ 2-(диэтиламино)этил]-2-метоксибензамид, примесь B — метил-4-ацетамидо-5-хлор-2-метоксибензоат, примесь D — метил-4-ацетамидо-2-метоксибензоат.

Note. TLC, thin-layer chromatography; HPLC, high-performance liquid chromatography.

Process impurities: impurity A, 4-acetamido-5-chloro-N-[ 2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide; impurity B, methyl 4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoate; impurity D, methyl 4-acetamido-2-methoxybenzoate; impurities A, B, D, process impurities.

Для идентификации метоклопрамида гидрохлорида USP, Ph. Eur., Int. Ph., ГФ РФ применяют ИК-спектроскопию и во всех монографиях упоминают тест на хлориды; УФ-спектрометрия предложена в Int. Ph. и IP, в ГФ РФ упоминается цветная реакция с 4-диметиламинобензальдегидом (специфическая реакция на первичную ароматическую аминогруппу (-NH2)), а также ТСХ. Таким образом, в ГФ РФ количество испытаний для идентификации является наибольшим. Целесообразно рассмотреть вопрос о сокращении нормативных обязательных испытаний: например, исключить ТСХ или реакцию с диметиламинобензальдегидом.

Примеси в метоклопрамида гидрохлорида моногидрате в ГФ РФ и Ph. Eur. нормируются одинаково: примесь Е (ТСХ) — не более 0,5%, другие примеси (ВЭЖХ) — не более 0,1%, сумма примесей — не более 0,2%. В USP (ВЭЖХ) примесь A, B, D — не более 0,15% каждая, любая другая примесь — не более 0,10%, сумма примесей — не более 0,50%. В IP (ВЭЖХ) любая единичная примесь — не более 0,15%, сумма примесей — не более 0,5%. В Int. Ph. используется полуколичественный метод ТСХ и менее жесткая норма — не более 1,0% (для каждой индивидуальной примеси). В отличие от метоклопрамида гидрохлорида гидрата в Ph. Eur. для метоклопрамида (основание) для примеси Е предусмотрена более мягкая норма — ≤0,5%; профиль примесей, определенный методом ВЭЖХ, совпадает для метоклопрамида гидрохлорида и метоклопрамида основания.

Дополнительные показатели контроля «Потеря в массе при высушивании» и «Сульфатная зола» контролируются во всех рассмотренных монографиях. Норма потери в массе при высушивании составляет ≤0,5% во всех фармакопеях, кроме Ph. Eur., где регламентирована менее жесткая норма — ≤1,0%. Норма сульфатной золы во всех фармакопеях указана ≤0,1%. Показатели «Мышьяк» (≤2 ppm) и «Тяжелые металлы» (≤20 ppm) контролируются только ChP. В монографиях JP, KP и ChP указаны условия хранения: «В хорошо укупоренной упаковке», в то время как в Ph. Eur. подобная информация отсутствует.

На основании сравнительного анализа можно рекомендовать гармонизацию проекта фармакопейной статьи «Метоклопрамид основание» с монографией Европейской фармакопеи10.Это обусловлено подходом к выбору методов и условий испытаний, наличием критичных показателей и допустимых критериев приемлемости для оценки качества субстанции. В проект ФС рекомендуется включить следующие показатели:

  • описание;
  • идентификация (ИК-спектроскопия + температура плавления; для аптек: ТСХ + качественная реакция с диметиламинобензальдегидом);
  • родственные примеси (примесь Е — ТСХ, другие примеси — ВЭЖХ);
  • потеря в массе при высушивании;
  • сульфатная зола;
  • микробиологическая чистота;
  • остаточные органические растворители;
  • количественное определение (неводное потенциометрическое титрование) [5];
  • условия хранения (в хорошо укупоренной упаковке).

Для идентификации, помимо ИК-спектроскопии и определения температуры плавления, целесообразно предусмотреть ТСХ и качественную реакцию (реакция с диметиламинобензальдегидом) при проведении анализа в производственных аптеках в качестве методов, не требующих серьезного инструментального оформления. В ФС для метоклопрамида гидрохлорида моногидрат рекомендовано сохранить в качестве методов идентификации ИК-спектроскопию + качественную реакцию на хлориды.

Фармакопейные требования к качеству метоклопрамида в лекарственной форме «таблетки»

Требования к качеству метоклопрамида гидрохлорида моногидрата в лекарственной форме «таблетки» описаны в монографиях Metoclopramide tablets USP, BP, IP. Требования к качеству препарата в ЛФ «таблетки», содержащие метоклопрамида основание, описаны в монографиях Metoclopramide tablets JP, СhP (табл. 3).

Таблица 3. Требования к качеству лекарственного препарата метоклопрамида в лекарственной форме «таблетки»

Table 3. Compendial requirements for Metoclopramide tablets

Показатель качества

Quality parameter

Индийская фармакопея. Таблетки метоклопрамида гидрохлорид

Indian Pharmacopoeia. Metoclopramide hydrochloride tablets

Американская фармакопея. Таблетки метоклопрамида гидрохлорид

United States Pharmacopeia. Metoclopramide hydrochloride tablets

Британская фармакопея. Таблетки метоклопрамида гидрохлорид

British Pharmacopoeia. Metoclopramide hydrochloride tablets

Фармакопея КНР. Таблетки метоклопрамида основание

Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China. Metoclopramide base tablets

Японская фармакопея. Таблетки метоклопрамида основание

Japanese Pharmacopoeia. Metoclopramide base tablets

Идентификация

Identification

ВЭЖХ

HPLC

–

ВЭЖХ с диодно-матричным детектором

HPLC with diode array detector

ВЭЖХ

HPLC

ВЭЖХ

HPLC

–

Качественная реакция

Identification test

Цветная реакция с 4-диметиламинобензальдегидом (специфическая реакция на первичную ароматическую аминогруппу (-NH2))

Color reaction with 4-dimethylaminobenzaldehyde (specific reaction for the primary aromatic amino group (-NH2))

–

Цветная реакция с 4-диметил-аминобензальдегидом (специфическая реакция на первичную ароматическую аминогруппу (-NH2))

Color reaction with 4- dimethylaminobenzaldehyde (specific reaction for the primary aromatic amino group (-NH2))

Цветная реакция с серной кислотой (специфическая реакция на индол или его производные)

Color reaction with sulfuric acid (specific reaction for indole or its derivatives)

Цветная реакция с 4-диметиламинобензальдегидом (специфическая реакция на первичную ароматическую аминогруппу (-NH2))

Color reaction with 4-dimethylaminobenzaldehyde (specific reaction for the primary aromatic amino group (-NH2))

УФ-спектрометрия

UV spectrometry

УФ-спектрофотометрия (максимумы при 273 и 309 нм)

UV spectrophotometry (maximum values at 273 nm and 309 nm)

–

–

УФ-спектрофотометрия (максимум при длине волны 308 нм, минимум — при 290 нм)

UV spectrophotometry (maximum value at wavelength of 308 nm, minimum — at wavelength of 290 nm)

УФ-спектрофотометрия (максимумы при 270–274 нм и при 306–310 нм)

UV spectrophotometry (maximum values between 270–274 nm and between 306–310 nm)

Растворение

Dissolution

Не менее 75% (Q) в течение 30 мин от заявленного количества

Not less than 75% (Q) within 30 min of the declared quantity

Не менее 75% (Q) в течение 30 мин от заявленного количества

Not less than 75% (Q) within 30 min of the declared quantity

–

Не менее 80% (Q) в течение 30 мин от заявленного количества

Not less than 80% (Q) within 30 min of the declared quantity

Требования к растворению определяются регуляторными органами Японии и указываются в спецификации конкретного зарегистрированного препарата

Dissolution requirements are determined by the Japanese regulatory authorities and are listed in the specifications of the given registered product

Условия испытания «Растворение»

Test Method (for Dissolution)

Среда — вода; объем 900 мл; аппарат: корзинка (аппарат 1); скорость 50 об/мин; длительность выдерживания 30 мин; УФ-детектирование при ~309 нм

Medium: water; volume: 900 mL; apparatus: basket (apparatus No. 1); speed: 50 rpm; time: 30 min; detection: UV at ~309 nm

Среда — вода; объем 900 мл; аппарат корзинка (аппарат 1); скорость 50 об/мин; длительность выдерживания 30 мин; УФ-детектирование при ~309 нм

Medium: water; volume: 900 mL; apparatus: basket (apparatus 1); speed: 50 rpm; time: 30 min; detection: UV at ~309 nm

–

Среда — раствор хлороводородной кислоты (pH≈1,24); объем 500 мл (для 5 мг) или 900 мл (для 10 мг); аппарат корзинка (метод 1); скорость 100 об/мин; длительность выдерживания 30 мин; УФ-детектирование при 308 нм

Medium: hydrochloric acid solution (pH≈1.24) ; volume: 500 mL (for 5 mg) or 900 mL (for 10 mg); apparatus: basket (method 1); speed: 100 rpm; time: 30 min; detection: UV at 308 nm

Требования к растворению определяются регуляторными органами Японии и указываются в спецификации конкретного зарегистрированного продукта

Dissolution requirements are determined by the Japanese regulatory authorities and are listed in the specification of the given registered product

Примеси

Impurities

ВЭЖХ.

Любая единичная примесь ≤0,5%

HPLC.

Any single impurity ≤ 0.5%

ВЭЖХ.

Любая единичная примесь ≤0,5%

HPLC.

Any single impurity ≤ 0.5%

ВЭЖХ.

Любая примесь ≤0,5%; сумма примесей ≤1,5%

HPLC.

Any impurity ≤0.5%; total impurities ≤1.5%

–

–

Количественное определение, % от заявленного содержания

Assay, % of the label content

90,0–110,0

90,0–110,0

90,0–110,0

90,0–110,0

95,0–105,0

Условия испытания «Количественное определение»

Test Method (for Assay)

ВЭЖХ (колонка С18 (20×4,6 см, 5 мкм); рН подвижной фазы 3,8; УФ-детектирование при 305 нм)

HPLC (column: C18 (20×4.6 cm, 5 μm); mobile phase: pH 3.8, UV at 305 nm)

ВЭЖХ (колонка L1 С18 (25 см × 4,6 мм, 5 мкм); рН подвижной фазы 6,5; УФ-детектирование при 215 нм)

HPLC; (column: L1 C18 (25 cm × 4.6 mm, 5 µm); mobile phase: pH 6.5; UV at 215 nm)

ВЭЖХ (колонка стальная, 15 см × 4,6 мм, C18 (Novapak C18, 4 мкм); рН подвижной фазы 3,8; УФ-детектирование при 305 нм)

HPLC; (column: stainless steel, 15 cm × 4.6 mm, C18 (Novapak C18, 4 μm); mobile phase: pH 3.8; UV at 305 nm)

ВЭЖХ (колонка С18 (октадецилсилановая); рН подвижной фазы 4,0;

УФ-детектирование при 275 нм)

HPLC (column: C18 (octadecylsilane); mobile phase: pH 4.0; UV at 275 nm)

УФ-спектрофотометрия (растворитель 0,1 М HCl; детектирование при 308 нм)

UV spectrophotometry; solvent: 0.1 M HCl; detector: UV at 308 nm

Таблица составлена авторами по данным Indian Pharmacopoeia, United States Pharmacopeia, British Pharmacopoeia; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China; Japanese Pharmacopoeia / The table was adapted by the authors from Indian Pharmacopoeia, United States Pharmacopeia, British Pharmacopoeia; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China, and Japanese Pharmacopoeia

Примечание. «–» — показатель в монографию не включен; ВЭЖХ/HPLC или ВЭЖХ с диодно-матричным детектором — высокоэффективная жидкостная хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография с диодно-матричным детектором; УФ-спектрофотометрия — абсорбционная спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях.

Note. –, not standardised; HPLC / HPLC with diode array detector, high-performance liquid chromatography or HPLC with diode array detector; UV spectrophotometry, absorption spectrophotometry in the ultraviolet and visible range.

УФ-спектр, зарегистрированный в растворе метоклопрамида гидрохлорида (IP) и метоклопрамида основания (JP), имеет 2 максимума (273 и 309 нм; 270–274 и 306–310 нм соответственно), в ChP для метоклопрамида основания указывается максимум поглощения при длине волны 308 нм и минимум — при длине волны 290 нм. УФ-детектирование при количественном определении осуществляется при разных длинах волн: метоклопрамида гидрохлорида 215 и 305 нм и метоклопрамида основания 275 и 308 нм.

Подход к контролю примесей в таблетках, содержащих метоклопрамида основание и метоклопрамида гидрохлорид, различается. В ChP и JP контроль примесей в таблетках метоклопрамида основания не регламентирован, тогда как остальные фармакопеи в препаратах солевой формы обязуют контролировать любую единичную примесь (≤0,5%) (USP, BP, IP), и BP дополнительно устанавливает требования к сумме примесей (≤1,5%). Согласно Решению Коллегии ЕЭК11 примеси с содержанием ≥0,2% должны быть идентифицированы (при максимальной суточной дозе 30 мг).

Сравнительный анализ требований JP, USP, IP, ChP и ВР выявил различные подходы в условиях проведения испытаний по показателю «Растворение». Так, JP руководствуется общими требованиями (устанавливаются отдельно при регистрации препарата), в отличие от стандартизированного подхода USP и IP, предусматривающего конкретные условия проведения испытания и нормы, что может обеспечить бóльшую воспроизводимость результатов. ChP придерживается более жестких требований к оценке растворения по сравнению с USP и IP, делая акцент на повышенном контроле биофармацевтических характеристик лекарственных форм.

При оценке количественного содержания действующего вещества USP, IP, ChP и BP применяют сходные допустимые пределы и методы анализа (ВЭЖХ), что указывает на согласованный подход к нормам. В JP зафиксирован более узкий диапазон допустимых значений, однако метод анализа совпадает с указанным в вышеупомянутых фармакопеях.

Таблетки метоклопрамида чувствительны к свету, поэтому фармакопейные документы оговаривают специальные условия хранения: ChP и JP рекомендуют хранение в плотно закрытых контейнерах; USP — в плотно закрытых светозащитных контейнерах при контролируемой комнатной температуре; IP и BP — в защищенном от света месте, при этом IP дополнительно требует защиты от влаги.

Сравнение требований к таблеткам метоклопрамида на основе спецификаций и нормативных документов производителей приведено в таблице 4 Требования к лекарственным препаратам «метоклопрамид таблетки» производителей фармацевтической продукции (опубликована на сайте журнала)12.

Все 6 производителей используют в качестве действующего вещества при производстве лекарственной формы метоклопрамида гидрохлорида моногидрат, в технологическом процессе производства в качестве растворителя на этапе влажной грануляции используют воду, в связи с чем контроль остаточных органических растворителей отсутствует. Методы анализа, использующиеся при контроле качества, также сходные.

ВЫВОДЫ

На основании сравнительного анализа фармакопейных требований предложен подход к формированию требований к качеству лекарственных средств метоклопрамида (субстанции и лекарственного препарата в форме «таблетки»). Основой нормирования любой единичной примеси и суммы примесей предложено использовать подход Британской фармакопеи.

При оценке качества фармацевтических субстанций метоклопрамида целесообразно включение монографии на метоклопрамид основание в ГФ РФ (профиль примесей метоклопрамида в форме основания и в солевой форме практически одинаков). ФС на субстанции метоклопрамид основание и метоклопрамида гидрохлорид позволит включить в ГФ РФ ФС на лекарственные препараты, изготовленные из обеих фармацевтических субстанций.

При оценке качества лекарственных препаратов в лекарственной форме «таблетки» для идентификации действующего вещества возможно использование метода ВЭЖХ с диодно-матричным детектором либо комбинации двух методов: ВЭЖХ и УФ-СФМ.

Поскольку метоклопрамида гидрохлорид имеет высокую биодоступность, производители лекарственных средств могут рассматривать различные условия проведения испытаний по показателю «Растворение» при разработке и подготовке спецификаций и нормативного документа по качеству на лекарственный препарат «метоклопрамид таблетки» (например, аппарат «вращающаяся корзинка», среда растворения — вода, с нормой «не менее 75% (Q) от заявленного количества в течение 30 мин»). Если состав лекарственного препарата содержит метоклопрамид основание, можно использовать в качестве среды растворения раствор хлороводородной кислоты (9 мл до 1000 мл, рН — 1,24). Анализ количественного содержания действующего вещества и профиля контролируемых примесей в лекарственных препаратах «метоклопрамид» возможен с помощью метода ВЭЖХ, при этом максимальный уровень содержания неспецифицированных (неидентифицированных) примесей, согласно требованиям ГФ РФ и нормативно-правовых документов ЕАЭС, не должен превышать 0,2%.

Дополнительная информация. Таблица 4 размещена на сайте журнала «Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств».

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162-table

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Л.И. Панова — идея, разработка концепции исследования, критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; Л. Изганина — систематизация и анализ нормативных требований, сбор данных литературы, участие в обсуждении материалов и написании текста рукописи; А.С. Ворожейкин, О.Н. Зайцева — сбор, анализ и интерпретация данных литературы, составление табличного материала, написание текста рукописи.

Additional information. Table 4 is published on the website of Regulatory Research and Medicine Evaluation.

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162-table

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Lyudmila I. Panova conceptualized the study, critically revised the manuscript, and approved the final version for publication. Lyubov Izganina systematized and analyzed regulatory requirements, collected literature data, participated in discussing the materials and drafting the manuscript. Alexander S. Vorozheykin, Olga N. Zaitseva collected, analyzed and interpreted literature data, drafted the tables and the manuscript.

1. https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx

2. https://pharma.eaeunion.org/pharma/registers/26/ru/register

3. ФС.2.1.0469 Метоклопрамида гидрохлорид моногидрат. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.

4. European Pharmacopoeia. 11.5 ed. Strasbourg; 2024; British Pharmacopoeia. London; 2022; Japanese Pharmacopoeia. 18th ed. English version. Tokyo; 2021; United States Pharmacopeia. USP–NF. Rockville, MD; 2024; Indian Pharmacopoeia. 9th ed. New Delhi; 2022; Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023; International Pharmacopoeia. 12th ed. Geneva: WHO; 2025; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China. V. IV. Beijing; 2020; Korean Pharmacopoeia. 12th ed. Seoul; 2024.

5. ФС.2.1.0469 Метоклопрамида гидрохлорид моногидрат. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.

Monograph Metoclopramidum hydrochloridum monohydricum. European Pharmacopoeia; British Pharmacopoeia.

Monograph Metoclopramidum hydrochloride. United States Pharmacopeia; Indian Pharmacopeia.

Monograph Metoclopramide hydrochloride. International Pharmacopoeia.

Bisoprolol fumarate tablets. United States Pharmacopeia. USP–NF. Rockville, MD; 2025. Japanese Pharmacopoeia. 18th ed. English version. Tokyo; 2021. Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China. V. IV. Beijing; 2020. British Pharmacopoeia. London; 2025.

6. Monograph Metoclopramidum. European Pharmacopoeia.

7. Monograph Metoclopramide. Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China; Japanese Pharmacopoeia; Korean Pharmacopoeia.

8. Monograph Metoclopramide tablets. United States Pharmacopeia; British Pharmacopoeia; Indian Pharmacopeia.

9. Monograph Metoclopramide tablets. Japanese Pharmacopoeia; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China.

10. Решение Коллегии ЕЭК от 22.09.2015 № 119 «О Концепции гармонизации фармакопей государств — членов Евразийского экономического союза».

11. Решение Коллегии ЕЭК от 04.10.2022 № 138 «Об утверждении Требований к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей».

12. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162-table

Список литературы

1. Пахомович СС, Чепинога ОА, Солодков МВ. К вопросу о развитии импортозамещения в фармацевтической промышленности. Известия Байкальского государственного университета. 2024;34(2):379–88. https://doi.org/10.17150/2500-2759.2024.34(2).379-388

2. Parkash M, Shoaib MH, Sikandar M, et al. Formulation development, characterization, and mechanistic PBPK modeling of metoclopramide loaded halloysite nanotube (HNT) based drug-in-adhesive type transdermal drug delivery system. Sci Rep. 2024;14:28512. https://doi.org/10.1038/s41598-024-80089-8

3. Wolfes J, Ellermann C, Burde S, et al. Proarrhythmic potential of metoclopramide in a sensitive whole-heart model. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021;128(6):741–6. https://doi.org/10.1111/bcpt.13567

4. Egerton-Warburton D, Meek R, Mee MJ, Braitberg G. Antiemetic use for nausea and vomiting in adult emergency department patients: randomized controlled trial comparing ondansetron, metoclopramide, and placebo. Ann Emerg Med. 2014;64(5): 526–32. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2014.03.017

5. Devi OZ, Basavaiah K, Vinay KB. Application of potassium permanganate to spectrophotometric assay of metoclopramide hydrochloride in pharmaceuticals. J Appl Spectrosc. 2012;78:873–83. https://doi.org/10.1007/s10812-012-9547-9


Об авторах

Л. И. Панова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Панова Людмила Ивановна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051


Л. Изганина
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Изганина Любовь

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051


А. С. Ворожейкин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Ворожейкин Александр Сергеевич

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051


О. Н. Зайцева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Зайцева Ольга Николаевна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051


Дополнительные файлы

1. Таблица 4. Требования к лекарственным препаратам «метоклопрамид таблетки» производителей фармацевтической продукции
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (1MB)    
Метаданные ▾

Рецензия

Для цитирования:

Панова Л.И., Изганина Л., Ворожейкин А.С., Зайцева О.Н. Сравнительный анализ фармакопейных требований к качеству лекарственных средств метоклопрамида. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2026;16(2):152-162. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162

For citation:

Panova L.I., Izganina L., Vorozheykin A.S., Zaitseva O.N. Comparative Analysis of Pharmacopoeial Requirements for the Quality of Metoclopramide Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2026;16(2):152-162. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162

Просмотров: 446

JATS XML


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 3034-3062 (Print)
ISSN 3034-3453 (Online)

Издатель: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России

Обработка персональных данных
Разработка и техническая поддержка
сайта осуществляется НЭИКОН
(лаборатория Elpub)