Панова Людмила Ивановна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Lyudmila I. Panova
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Изганина Любовь
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Lyubov Izganina
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Ворожейкин Александр Сергеевич
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Alexander S. Vorozheykin
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Зайцева Ольга Николаевна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Olga N. Zaitseva
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
ВВЕДЕНИЕ. Метоклопрамид — лекарственный препарат, который широко применяется в качестве противорвотного средства. В фармацевтической промышленности используется метоклопрамид в форме основания или гидрохлорида моногидрата. Фармакопейная статья на фармацевтическую субстанцию «метоклопрамида гидрохлорид моногидрат» включена в Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ), однако требования в качеству лекарственных препаратов на основе метоклопрамида в ГФ РФ отсутствуют. Для последующей разработки фармакопейной статьи на лекарственные препараты метоклопрамида представляется необходимой систематизация действующих зарубежных и российских требований к лекарственным средствам на основе метоклопрамида.
ЦЕЛЬ. Разработка подхода к контролю качества лекарственного препарата в лекарственной форме «таблетки» и фармацевтической субстанции метоклопрамид (гидрохлорид и основание).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В работе использовали методы сравнительного информационно-аналитического исследования и контент-анализа. Проведено исследование требований ГФ РФ XV изд. и ведущих зарубежных фармакопей: Европейской фармакопеи (Ph. Eur.), Британской фармакопеи (ВР), Фармакопеи США (USP), Индийской фармакопеи (IP), Фармакопеи Китайской Народной Республики (ChP), Японской фармакопеи (JP), Корейской фармакопеи (КР).
РЕЗУЛЬТАТЫ. Обоснован выбор показателей качества, методов анализа и критериев приемлемости для подготовки рекомендаций по составлению спецификаций на фармацевтическую субстанцию «метоклопрамид» основания и солевой формы, а также лекарственного препарата в лекарственной форме «таблетки». Проведен сравнительный анализ требований ГФ РФ и зарубежных фармакопей, а также изучены материалы регистрационных досье на фармацевтические субстанции и препараты в части ключевых показателей качества фармацевтической субстанции метоклопрамида: «Идентификация», «Родственные примеси»,«Количественное определение» для субстанций и для таблеток; дополнительно для таблеток — «Растворение». В ходе проведенного анализа обоснован выбор аналитических методов контроля качества по показателю «Идентификация»: для фармацевтической субстанции — спектроскопия в ближней инфракрасной области, тонкослойная хроматография; для лекарственного препарата — высокоэффективная жидкостная хроматография с диодно-матричным детектором или комбинация методов высокоэффективной жидкостной хроматографиии спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой областях. Установлен допустимый уровень единичных примесей по показателю «Родственные примеси» для фармацевтической субстанции и препарата. Рекомендованы условия проведения испытаний по показателям качества «Растворение» и «Количественное определение». Даны рекомендации по включению показателей качества и методов анализа в фармакопейную статью на метоклопрамид основание. Предложено сокращение количества методов идентификации, указанных в ФС «Метоклопрамида гидрохлорид моногидрат».
ВЫВОДЫ. На основании сравнительного анализа фармакопейных требований предложен подход к формированию требований к качеству лекарственных средств метоклопрамида (субстанции и лекарственного препарата в форме «таблетки»). В качестве основы нормирования любой единичной примеси и суммы примесей предложено использовать подход Британской фармакопеи. Рекомендовано включить в ГФ РФ ФС на фармацевтическую субстанцию «метоклопрамид основание»
INTRODUCTION. Metoclopramide is a medicinal product widely used as an antiemetic. The pharmaceutical industry applies metoclopramide in the form of base or hydrochloride monohydrate. The pharmacopoeial monograph for metoclopramide hydrochloride monohydrate drug substance was included in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (SP RF); however, SP RF specifies no quality requirements for metoclopramide-based medicinal products. In order to develop a relevant monograph, it seems necessary to systematize the current foreign and Russian compendial requirements.
AIM. This study aimed to develop an approach to quality control of metoclopramide drug substance (hydrochloride and base) and a medicinal product in the dosage form of tablets.
MATERIALS AND METHODS. The study used comparative data analysis and contentanalysis. Compendial requirements of SP RF, Edition XV, and the leading foreign pharmacopoeias — European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), British Pharmacopoeia (BP), United States Pharmacopeia (USP), Indian Pharmacopoeia (IP), Pharmacopoeia of the People's Republic of China (ChP), Japanese Pharmacopoeia (JP), and Korean Pharmacopoeia (KR) were analyzed.
RESULTS. We substantiated the choice of quality parameters, analytical methods and acceptability criteria used to draft the guidelines on preparing specifications for metoclopramide hydrochloride and base, as well as tablets. The requirements found in SP RF and foreign pharmacopeias were compared, as well as sections of registration dossier for drug substance and tablets covering key quality indicators: Identification, Impurities, and Assay for the substance and tablets; Dissolution (additionally for tablets). Recommendations were given to include quality parameters and analytical methods for the monograph on metoclopramide base. It was proposed to reduce the number of identification methods included in the monograph on Metoclopramide hydrochloride monohydrate.
CONCLUSIONS. Сomparative analysis of compendial requirements has made it possible to offer a unified approach to the formation of quality requirements for metoclopramide products (drug substances and tablets). The approach of the British Pharmacopoeia is recommended for rationing any single impurity and total impurities. It is also recommended to include Metoclopramide base monograph in the SP RF.
Метоклопрамид — антагонист дофаминовых D2-рецепторов, широко применяемый в медицинской практике в качестве противорвотного средства. Он используется для лечения тошноты и рвоты, вызванной мигренью, у пациентов после операций, а также у пациентов, проходящих химиотерапию, особенно в случаях, когда назогастральная аспирация противопоказана или недоступна [1–4].
В настоящее время в Государственный реестр лекарственных средств1 включены 3 зарубежных производителя фармацевтической субстанции метоклопромид, зарегистрировано 6 препаратов в лекарственной форме «таблетки» (из них в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС)2 зарегистрировано 4), содержащих метоклопрамида гидрохлорид в одной дозировке 10 мг.
В Государственную фармакопею Российской Федерации XV изд. (ГФ РФ XV) включена фармакопейная статья (ФС) на фармацевтическую субстанцию метоклопрамида гидрохлорид3, однако ФС на фармацевтическую субстанцию метоклопрамид основание и лекарственный препарат отсутствуют. В связи с этим представляется необходимым проведение сравнительного анализа монографий зарубежных фармакопей на фармацевтические субстанции метоклопрамида гидрохлорид и основание и лекарственные препараты в лекарственной форме «таблетки» для обобщения требований.
Отсутствие национальных требований к качеству лекарственных средств (субстанции и препарата), содержащих метоклопрамид, создает неопределенности в процессе фармацевтической разработки лекарственного средства при выборе показателей качества и их критериев приемлемости как для производителей, так и для экспертов, выполняющих экспертизу материалов регистрационного досье.
Цель работы — разработка подхода к контролю качества лекарственного препарата в лекарственной форме «таблетки» и фармацевтических субстанций метоклопрамида гидрохлорид и метоклопрамида основание.
Задачи исследования
Исследование проведено с использованием информационно-аналитического метода. Объекты исследования — монографии Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ), Европейской (Ph. Eur.), Британской (ВP), Японской (JP), Индийской (IP), Международной (Ph. Int.), Корейской фармакопеи (KP), Фармакопеи США (USP) и Фармакопеи Китайской Народной Республики (ChP)4.
Монографии на лекарственную форму «таблетки метоклопрамид» включены в ряд ведущих зарубежных фармакопей (USP, BP, IP) и содержат данные для таблеток, содержащих метоклопрамида гидрохлорид, а в ChP, JP — данные для таблеток, содержащих метоклопрамида основание.
В фармацевтической промышленности в качестве активной фармацевтической субстанции используется метоклопрамид в форме основания либо гидрохлорида моногидрата, подходы к стандартизации метоклопрамида варьируются в зависимости от формы соединения (основание или гидрохлорида моногидрат).
Фармакопейная статья на фармацевтическую субстанцию метоклопрамида гидрохлорида моногидрат включена в ГФ РФ XV изд., Ph. Eur., BP, USP, IP, Ph. Int.5. Ph. Eur.6 / BP наряду с метоклопрамида гидрохлоридом моногидратом устанавливают требования на метоклопрамида основание. В ChP, JP, KP7 представлены монографии только на метоклопрамид в виде свободного основания. Препарат метоклопрамида гидрохлорид моногидрат в лекарственной форме «таблетки» описан в USP, BP, IP8, таблетки на основе метоклопрамида основание включены в монографии JP, СhP9.
Требования к качеству фармацевтической субстанции по показателям «Растворимость», «Температура плавления» и «Содержание воды», предъявляемые к разным химическим формам метоклопрамида, априори различны, также существуют различия по показателям «рН» и «Родственные примеси».
Метоклопрамид (солевая форма) представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде (в отличие от метоклопрамида основания, который в воде практически нерастворим). Температура плавления метоклопрамида основания — 145–151 °С, гидрохлорида моногидрата — около 183 °С (плавление с разложением).
Содержание воды для гидрохлорида моногидрата в IP, ГФ РФ, Ph. Eur., Ph. Int. — 4,5–5,5%, в USP норма шире — 4,5–6,0%, для основания в ChP, JP, KP заявлена норма не более 0,5%, в Ph. Eur. менее жесткая норма — не более 1,0%.
Фармакопейные требования к качеству фармацевтической субстанции «метоклопрамид основание» представлены в таблице 1.
Таблица 1. Фармакопейные требования к фармацевтической субстанции «метоклопрамид основание»
Table 1. Compendial requirements for metoclopramide (base) drug substance
Таблица составлена авторами по данным Japanese Pharmacopoeia; Korean Pharmacopoeia; European Pharmacopoeia; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China / The table was adapted by the authors from Japanese Pharmacopoeia, Korean Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia, and Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China
Примечание. ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; ТСХ — тонкослойная хроматография.
Note. HPLC, high-performance liquid chromatography; TLC, thin-layer chromatography.
| Показатель качестваQuality parameter | Японская фармакопеяJapanese Pharmacopoeia | Корейская фармакопеяKorean Pharmacopoeia | Европейская фармакопеяEuropean Pharmacopoeia | Фармакопея КНРPharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China |
| ИдентификацияIdentification | · Реакция на первичные ароматические амины;· реакция с реактивом Драгендорфа (образование красновато-оранжевого осадка);· УФ-спектрофотометрия (среда — 0,01 М HCl, сравнение с УФ-спектром стандартного образца)· Reaction to primary aromatic amines;· Reaction with Dragendorff's reagent (reddish-orange precipitate);· UV spectrophotometry (the medium, 0.01 M HCl solution compared with the UV spectrum of the reference standard) | · Реакция на первичные ароматические амины;· реакция с реактивом Драгендорфа;· УФ-спектрофотометрия· Reaction to primary aromatic amines;· Reaction with Dragendorff's reagent;· UV spectrophotometry | · Определение температуры плавления (145–149 °C);· ИК-спектроскопия (сравнение с ИК-спектром стандартного образца).Для аптек:· определение температуры плавления;· тонкослойная хроматография· Melting point determination (145 to 149 °C);· IR spectroscopy (comparison of the IR spectrum with the spectrum of the reference standard).For pharmacies:· Melting point determination;· TLC | · Цветная реакция с H2SO4 на индол и его производные (нагревание с H2SO4 дает фиолетово-черное окрашивание; при разбавлении водой — зеленая флуоресценция);· УФ-спектрофотометрия (среда — 0,01 М HCl, максимум оптического поглощения раствора — 308 нм, минимум — 290 нм);· ИК-спектроскопия (сравнение с ИК-спектром стандартного образца)· Color reaction with sulfuric acid for indole and its derivatives (heating with H2SO4 produces a violet-black color; when diluted with water, green fluorescence occurs);· UV spectrophotometry (the medium, 0.1 M HCl, has a maximum optical absorption of 308 nm and a minimum of 290 nm);· IR spectroscopy (IR spectrum compared with the spectrum of the reference standard) |
| ПримесиImpurities | ТСХ (любая примесь — не более 0,5%)TLC: any impurity — not more than 0.5% | ТСХ (любая примесь — не более 0,5%)TLC: any impurity — not more than 0.5% | ТСХ (примесь E: не более 0,2%).ВЭЖХ (другие примеси: неспецифицированные примеси — не более 0,1% каждая;сумма примесей — не более 0,2%)TLC (impurity E: not more than 0.2%).HPLC (other impurities: unspecified impurities — not more than 0.1% each;total impurities — not more than 0.2%) | ВЭЖХ (сумма площадей всех примесных пиков не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (отклонение не более 0,5%)HPLC: the sum of the areas of all impurity peaks should not exceed the area of the main peak on the chromatogram of the reference solution (deviation not more than 0.5%) |
Профиль примесей, указанный в фармакопеях, различается. Идентифицированная примесь Е (N,N-диэтилэтилендиамин) является одновременно технологической примесью и продуктом деградации действующего вещества. Ph. Eur. рекомендует использовать ТСХ для контроля примеси Е (норма ≤0,2%) и метод ВЭЖХ (градиентная методика) для контроля остальных примесей (нормы: единичная неспецифицированная примесь ≤0,1%, сумма ≤0,2%); JP и KP применяют полуколичественный метод ТСХ для контроля всех примесей (норма ≤0,5%); ChP использует ВЭЖХ (изократическая методика, сумма примесей ≤0,5%), нормирование единичных неспецифицированных примесей и примеси Е отсутствует.
Сравнение требований к методам идентификации и контролю примесей фармацевтической субстанции метоклопрамида гидрохлорида представлено в таблице 2.
Таблица 2. Фармакопейные требования к фармацевтической субстанции метоклопрамида гидрохлорида
Table 2. Compendial requirements for Metoclopramide hydrochloride drug substance
Таблица составлена авторами по данным Государственной фармакопеи Российской Федерации; United States Pharmacopeia; International Pharmacopoeia; Indian Pharmacopoeia; European Pharmacopoeia / The table was adapted by the authors from the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, United States Pharmacopeia, International Pharmacopoeia, Indian Pharmacopoeia, and European Pharmacopoeia
Примечание. ТСХ — тонкослойная хроматография, ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография.
Технологические примеси: примесь А — 4-ацетамидо-5-хлор-N-[ 2-(диэтиламино)этил]-2-метоксибензамид, примесь B — метил-4-ацетамидо-5-хлор-2-метоксибензоат, примесь D — метил-4-ацетамидо-2-метоксибензоат.
Note. TLC, thin-layer chromatography; HPLC, high-performance liquid chromatography.
Process impurities: impurity A, 4-acetamido-5-chloro-N-[ 2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide; impurity B, methyl 4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoate; impurity D, methyl 4-acetamido-2-methoxybenzoate; impurities A, B, D, process impurities.
| Показатель качестваQuality parameter | Фармакопея СШАUnited States Pharmacopeia | Международная фармакопеяInternational Pharmacopoeia | Государственная фармакопея Российской ФедерацииState Pharmacopoeia of the Russian Federation | Индийская фармакопеяIndian Pharmacopeia | Европейская фармакопеяEuropean Pharmacopeia |
| ИдентификацияIdentification | · ИК-спектроскопия;· качественная реакция на хлориды· IR spectroscopy;· qualitative reaction for chlorides | · ИК-спектроскопия;· УФ-спектроскопия (в диапазоне от 230 до 350 нм максимумы при 273 и 309 нм);· реакция с 4-диметиламинобензальдегидом (желто-оранжевое окрашивание);· реакция на хлориды.Могут применяться либо методы A и D, либо методы B, C и D· IR spectroscopy;· UV spectroscopy (in the range from 230 to 350 nm, maximum values observed at approximately 273 nm and 309 nm);· reaction with 4-dimethylaminobenzaldehyde (yellow-orange color);· reaction to chlorides.Either Methods A and D, or Methods B, C, and D can be used | · ИК-спектроскопия;· тонкослойная хроматография;· реакция с диметиламинобензальдегидом (красновато-оранжевый осадок);· реакция на хлориды· IR spectroscopy;· TLC;· reaction with dimethylaminobenzaldehyde (reddish-orange precipitate);· reaction to chlorides | · УФ-спектрофотометрия (в диапазоне от 230 до 360 нм максимумы при 273 и 309 нм);· реакция с диметил-аминобензальдегидом;· реакция на хлориды· UV spectrophotometry (in the range from 230 to 360 nm, maximum values are observed at approximately 273 nm and 309 nm);· reaction with dimethylaminobenzaldehyde;· reaction to chlorides | · pH (4,5–6,0);· ИК-спектроскопия;· реакция на хлориды.Для аптек:· pH (4,5–6,0);· тонкослойная хроматография;· реакция на хлориды;· реакция на первичные амины· pH (4.5–6.0);· IR spectroscopy;· сhloride test.For pharmacies:· pH (4.5–6.0);· TLC;· сhloride test;· primary amine test |
| ПримесиImpurities | · Остаток при прокаливании ≤0,1%;· органические примеси (ВЭЖХ): A, B, D ≤0,15%;· любая неидентифицированная примесь ≤0,10%;· сумма примесей ≤0,50%· Residue on ignition: ≤0.1%;· organic impurities (HPLC): A, B, D ≤0.15%;· any unidentified impurity ≤0.10%;· total impurities ≤0.50% | ТСХ: любая примесь ≤1,0%TLC: any impurity ≤1.0% | ТСХ: примесь E ≤0,5%;ВЭЖХ:любая примесь ≤0,1%;сумма примесей ≤0,2%Impurity E (TLC): ≤0.5%;HPLC:any impurity ≤0.1%;total impurities ≤0.2% | ВЭЖХ:любая примесь ≤0,15%;сумма примесей ≤0,5%HPLC:any impurity ≤0.15%;total impurities ≤0.5% | · ТСХ: примесь E ≤0,5%;· ВЭЖХ: любая неидентифицированная примесь ≤0,10%; сумма примесей ≤0,2%· TLC: impurity E ≤0.5%;· HPLC: any unidentified impurity ≤0.10%, total impurities ≤0.2% |
Для идентификации метоклопрамида гидрохлорида USP, Ph. Eur., Int. Ph., ГФ РФ применяют ИК-спектроскопию и во всех монографиях упоминают тест на хлориды; УФ-спектрометрия предложена в Int. Ph. и IP, в ГФ РФ упоминается цветная реакция с 4-диметиламинобензальдегидом (специфическая реакция на первичную ароматическую аминогруппу (-NH2)), а также ТСХ. Таким образом, в ГФ РФ количество испытаний для идентификации является наибольшим. Целесообразно рассмотреть вопрос о сокращении нормативных обязательных испытаний: например, исключить ТСХ или реакцию с диметиламинобензальдегидом.
Примеси в метоклопрамида гидрохлорида моногидрате в ГФ РФ и Ph. Eur. нормируются одинаково: примесь Е (ТСХ) — не более 0,5%, другие примеси (ВЭЖХ) — не более 0,1%, сумма примесей — не более 0,2%. В USP (ВЭЖХ) примесь A, B, D — не более 0,15% каждая, любая другая примесь — не более 0,10%, сумма примесей — не более 0,50%. В IP (ВЭЖХ) любая единичная примесь — не более 0,15%, сумма примесей — не более 0,5%. В Int. Ph. используется полуколичественный метод ТСХ и менее жесткая норма — не более 1,0% (для каждой индивидуальной примеси). В отличие от метоклопрамида гидрохлорида гидрата в Ph. Eur. для метоклопрамида (основание) для примеси Е предусмотрена более мягкая норма — ≤0,5%; профиль примесей, определенный методом ВЭЖХ, совпадает для метоклопрамида гидрохлорида и метоклопрамида основания.
Дополнительные показатели контроля «Потеря в массе при высушивании» и «Сульфатная зола» контролируются во всех рассмотренных монографиях. Норма потери в массе при высушивании составляет ≤0,5% во всех фармакопеях, кроме Ph. Eur., где регламентирована менее жесткая норма — ≤1,0%. Норма сульфатной золы во всех фармакопеях указана ≤0,1%. Показатели «Мышьяк» (≤2 ppm) и «Тяжелые металлы» (≤20 ppm) контролируются только ChP. В монографиях JP, KP и ChP указаны условия хранения: «В хорошо укупоренной упаковке», в то время как в Ph. Eur. подобная информация отсутствует.
На основании сравнительного анализа можно рекомендовать гармонизацию проекта фармакопейной статьи «Метоклопрамид основание» с монографией Европейской фармакопеи10.Это обусловлено подходом к выбору методов и условий испытаний, наличием критичных показателей и допустимых критериев приемлемости для оценки качества субстанции. В проект ФС рекомендуется включить следующие показатели:
Для идентификации, помимо ИК-спектроскопии и определения температуры плавления, целесообразно предусмотреть ТСХ и качественную реакцию (реакция с диметиламинобензальдегидом) при проведении анализа в производственных аптеках в качестве методов, не требующих серьезного инструментального оформления. В ФС для метоклопрамида гидрохлорида моногидрат рекомендовано сохранить в качестве методов идентификации ИК-спектроскопию + качественную реакцию на хлориды.
Требования к качеству метоклопрамида гидрохлорида моногидрата в лекарственной форме «таблетки» описаны в монографиях Metoclopramide tablets USP, BP, IP. Требования к качеству препарата в ЛФ «таблетки», содержащие метоклопрамида основание, описаны в монографиях Metoclopramide tablets JP, СhP (табл. 3).
Таблица 3. Требования к качеству лекарственного препарата метоклопрамида в лекарственной форме «таблетки»
Table 3. Compendial requirements for Metoclopramide tablets
Таблица составлена авторами по данным Indian Pharmacopoeia, United States Pharmacopeia, British Pharmacopoeia; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China; Japanese Pharmacopoeia / The table was adapted by the authors from Indian Pharmacopoeia, United States Pharmacopeia, British Pharmacopoeia; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China, and Japanese Pharmacopoeia
Примечание. «–» — показатель в монографию не включен; ВЭЖХ/HPLC или ВЭЖХ с диодно-матричным детектором — высокоэффективная жидкостная хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография с диодно-матричным детектором; УФ-спектрофотометрия — абсорбционная спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях.
Note. –, not standardised; HPLC / HPLC with diode array detector, high-performance liquid chromatography or HPLC with diode array detector; UV spectrophotometry, absorption spectrophotometry in the ultraviolet and visible range.
| Показатель качестваQuality parameter | Индийская фармакопея. Таблетки метоклопрамида гидрохлоридIndian Pharmacopoeia. Metoclopramide hydrochloride tablets | Американская фармакопея. Таблетки метоклопрамида гидрохлоридUnited States Pharmacopeia. Metoclopramide hydrochloride tablets | Британская фармакопея. Таблетки метоклопрамида гидрохлоридBritish Pharmacopoeia. Metoclopramide hydrochloride tablets | Фармакопея КНР. Таблетки метоклопрамида основаниеPharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China. Metoclopramide base tablets | Японская фармакопея. Таблетки метоклопрамида основаниеJapanese Pharmacopoeia. Metoclopramide base tablets | |
| ИдентификацияIdentification | ВЭЖХHPLC | – | ВЭЖХ с диодно-матричным детекторомHPLC with diode array detector | ВЭЖХHPLC | ВЭЖХHPLC | – |
| Качественная реакцияIdentification test | Цветная реакция с 4-диметиламинобензальдегидом (специфическая реакция на первичную ароматическую аминогруппу (-NH2))Color reaction with 4-dimethylaminobenzaldehyde (specific reaction for the primary aromatic amino group (-NH2)) | – | Цветная реакция с 4-диметил-аминобензальдегидом (специфическая реакция на первичную ароматическую аминогруппу (-NH2))Color reaction with 4- dimethylaminobenzaldehyde (specific reaction for the primary aromatic amino group (-NH2)) | Цветная реакция с серной кислотой (специфическая реакция на индол или его производные)Color reaction with sulfuric acid (specific reaction for indole or its derivatives) | Цветная реакция с 4-диметиламинобензальдегидом (специфическая реакция на первичную ароматическую аминогруппу (-NH2))Color reaction with 4-dimethylaminobenzaldehyde (specific reaction for the primary aromatic amino group (-NH2)) | |
| УФ-спектрометрияUV spectrometry | УФ-спектрофотометрия (максимумы при 273 и 309 нм)UV spectrophotometry (maximum values at 273 nm and 309 nm) | – | – | УФ-спектрофотометрия (максимум при длине волны 308 нм, минимум — при 290 нм)UV spectrophotometry (maximum value at wavelength of 308 nm, minimum — at wavelength of 290 nm) | УФ-спектрофотометрия (максимумы при 270–274 нм и при 306–310 нм)UV spectrophotometry (maximum values between 270–274 nm and between 306–310 nm) | |
| РастворениеDissolution | Не менее 75% (Q) в течение 30 мин от заявленного количестваNot less than 75% (Q) within 30 min of the declared quantity | Не менее 75% (Q) в течение 30 мин от заявленного количестваNot less than 75% (Q) within 30 min of the declared quantity | – | Не менее 80% (Q) в течение 30 мин от заявленного количестваNot less than 80% (Q) within 30 min of the declared quantity | Требования к растворению определяются регуляторными органами Японии и указываются в спецификации конкретного зарегистрированного препаратаDissolution requirements are determined by the Japanese regulatory authorities and are listed in the specifications of the given registered product | |
| Условия испытания «Растворение»Test Method (for Dissolution) | Среда — вода; объем 900 мл; аппарат: корзинка (аппарат 1); скорость 50 об/мин; длительность выдерживания 30 мин; УФ-детектирование при ~309 нмMedium: water; volume: 900 mL; apparatus: basket (apparatus No. 1); speed: 50 rpm; time: 30 min; detection: UV at ~309 nm | Среда — вода; объем 900 мл; аппарат корзинка (аппарат 1); скорость 50 об/мин; длительность выдерживания 30 мин; УФ-детектирование при ~309 нмMedium: water; volume: 900 mL; apparatus: basket (apparatus 1); speed: 50 rpm; time: 30 min; detection: UV at ~309 nm | – | Среда — раствор хлороводородной кислоты (pH≈1,24); объем 500 мл (для 5 мг) или 900 мл (для 10 мг); аппарат корзинка (метод 1); скорость 100 об/мин; длительность выдерживания 30 мин; УФ-детектирование при 308 нмMedium: hydrochloric acid solution (pH≈1.24) ; volume: 500 mL (for 5 mg) or 900 mL (for 10 mg); apparatus: basket (method 1); speed: 100 rpm; time: 30 min; detection: UV at 308 nm | Требования к растворению определяются регуляторными органами Японии и указываются в спецификации конкретного зарегистрированного продуктаDissolution requirements are determined by the Japanese regulatory authorities and are listed in the specification of the given registered product | |
| ПримесиImpurities | ВЭЖХ.Любая единичная примесь ≤0,5%HPLC.Any single impurity ≤ 0.5% | ВЭЖХ.Любая единичная примесь ≤0,5%HPLC.Any single impurity ≤ 0.5% | ВЭЖХ.Любая примесь ≤0,5%; сумма примесей ≤1,5%HPLC.Any impurity ≤0.5%; total impurities ≤1.5% | – | – | |
| Количественное определение, % от заявленного содержанияAssay, % of the label content | 90,0–110,0 | 90,0–110,0 | 90,0–110,0 | 90,0–110,0 | 95,0–105,0 | |
| Условия испытания «Количественное определение»Test Method (for Assay) | ВЭЖХ (колонка С18 (20×4,6 см, 5 мкм); рН подвижной фазы 3,8; УФ-детектирование при 305 нм)HPLC (column: C18 (20×4.6 cm, 5 μm); mobile phase: pH 3.8, UV at 305 nm) | ВЭЖХ (колонка L1 С18 (25 см × 4,6 мм, 5 мкм); рН подвижной фазы 6,5; УФ-детектирование при 215 нм)HPLC; (column: L1 C18 (25 cm × 4.6 mm, 5 µm); mobile phase: pH 6.5; UV at 215 nm) | ВЭЖХ (колонка стальная, 15 см × 4,6 мм, C18 (Novapak C18, 4 мкм); рН подвижной фазы 3,8; УФ-детектирование при 305 нм)HPLC; (column: stainless steel, 15 cm × 4.6 mm, C18 (Novapak C18, 4 μm); mobile phase: pH 3.8; UV at 305 nm) | ВЭЖХ (колонка С18 (октадецилсилановая); рН подвижной фазы 4,0;УФ-детектирование при 275 нм)HPLC (column: C18 (octadecylsilane); mobile phase: pH 4.0; UV at 275 nm) | УФ-спектрофотометрия (растворитель 0,1 М HCl; детектирование при 308 нм)UV spectrophotometry; solvent: 0.1 M HCl; detector: UV at 308 nm |
УФ-спектр, зарегистрированный в растворе метоклопрамида гидрохлорида (IP) и метоклопрамида основания (JP), имеет 2 максимума (273 и 309 нм; 270–274 и 306–310 нм соответственно), в ChP для метоклопрамида основания указывается максимум поглощения при длине волны 308 нм и минимум — при длине волны 290 нм. УФ-детектирование при количественном определении осуществляется при разных длинах волн: метоклопрамида гидрохлорида 215 и 305 нм и метоклопрамида основания 275 и 308 нм.
Подход к контролю примесей в таблетках, содержащих метоклопрамида основание и метоклопрамида гидрохлорид, различается. В ChP и JP контроль примесей в таблетках метоклопрамида основания не регламентирован, тогда как остальные фармакопеи в препаратах солевой формы обязуют контролировать любую единичную примесь (≤0,5%) (USP, BP, IP), и BP дополнительно устанавливает требования к сумме примесей (≤1,5%). Согласно Решению Коллегии ЕЭК11 примеси с содержанием ≥0,2% должны быть идентифицированы (при максимальной суточной дозе 30 мг).
Сравнительный анализ требований JP, USP, IP, ChP и ВР выявил различные подходы в условиях проведения испытаний по показателю «Растворение». Так, JP руководствуется общими требованиями (устанавливаются отдельно при регистрации препарата), в отличие от стандартизированного подхода USP и IP, предусматривающего конкретные условия проведения испытания и нормы, что может обеспечить бóльшую воспроизводимость результатов. ChP придерживается более жестких требований к оценке растворения по сравнению с USP и IP, делая акцент на повышенном контроле биофармацевтических характеристик лекарственных форм.
При оценке количественного содержания действующего вещества USP, IP, ChP и BP применяют сходные допустимые пределы и методы анализа (ВЭЖХ), что указывает на согласованный подход к нормам. В JP зафиксирован более узкий диапазон допустимых значений, однако метод анализа совпадает с указанным в вышеупомянутых фармакопеях.
Таблетки метоклопрамида чувствительны к свету, поэтому фармакопейные документы оговаривают специальные условия хранения: ChP и JP рекомендуют хранение в плотно закрытых контейнерах; USP — в плотно закрытых светозащитных контейнерах при контролируемой комнатной температуре; IP и BP — в защищенном от света месте, при этом IP дополнительно требует защиты от влаги.
Сравнение требований к таблеткам метоклопрамида на основе спецификаций и нормативных документов производителей приведено в таблице 4 Требования к лекарственным препаратам «метоклопрамид таблетки» производителей фармацевтической продукции (опубликована на сайте журнала)12.
Все 6 производителей используют в качестве действующего вещества при производстве лекарственной формы метоклопрамида гидрохлорида моногидрат, в технологическом процессе производства в качестве растворителя на этапе влажной грануляции используют воду, в связи с чем контроль остаточных органических растворителей отсутствует. Методы анализа, использующиеся при контроле качества, также сходные.
На основании сравнительного анализа фармакопейных требований предложен подход к формированию требований к качеству лекарственных средств метоклопрамида (субстанции и лекарственного препарата в форме «таблетки»). Основой нормирования любой единичной примеси и суммы примесей предложено использовать подход Британской фармакопеи.
При оценке качества фармацевтических субстанций метоклопрамида целесообразно включение монографии на метоклопрамид основание в ГФ РФ (профиль примесей метоклопрамида в форме основания и в солевой форме практически одинаков). ФС на субстанции метоклопрамид основание и метоклопрамида гидрохлорид позволит включить в ГФ РФ ФС на лекарственные препараты, изготовленные из обеих фармацевтических субстанций.
При оценке качества лекарственных препаратов в лекарственной форме «таблетки» для идентификации действующего вещества возможно использование метода ВЭЖХ с диодно-матричным детектором либо комбинации двух методов: ВЭЖХ и УФ-СФМ.
Поскольку метоклопрамида гидрохлорид имеет высокую биодоступность, производители лекарственных средств могут рассматривать различные условия проведения испытаний по показателю «Растворение» при разработке и подготовке спецификаций и нормативного документа по качеству на лекарственный препарат «метоклопрамид таблетки» (например, аппарат «вращающаяся корзинка», среда растворения — вода, с нормой «не менее 75% (Q) от заявленного количества в течение 30 мин»). Если состав лекарственного препарата содержит метоклопрамид основание, можно использовать в качестве среды растворения раствор хлороводородной кислоты (9 мл до 1000 мл, рН — 1,24). Анализ количественного содержания действующего вещества и профиля контролируемых примесей в лекарственных препаратах «метоклопрамид» возможен с помощью метода ВЭЖХ, при этом максимальный уровень содержания неспецифицированных (неидентифицированных) примесей, согласно требованиям ГФ РФ и нормативно-правовых документов ЕАЭС, не должен превышать 0,2%.
Дополнительная информация. Таблица 4 размещена на сайте журнала «Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств».
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162-table
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Л.И. Панова — идея, разработка концепции исследования, критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; Л. Изганина — систематизация и анализ нормативных требований, сбор данных литературы, участие в обсуждении материалов и написании текста рукописи; А.С. Ворожейкин, О.Н. Зайцева — сбор, анализ и интерпретация данных литературы, составление табличного материала, написание текста рукописи.
Additional information. Table 4 is published on the website of Regulatory Research and Medicine Evaluation.
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162-table
Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Lyudmila I. Panova conceptualized the study, critically revised the manuscript, and approved the final version for publication. Lyubov Izganina systematized and analyzed regulatory requirements, collected literature data, participated in discussing the materials and drafting the manuscript. Alexander S. Vorozheykin, Olga N. Zaitseva collected, analyzed and interpreted literature data, drafted the tables and the manuscript.
1. https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx2. https://pharma.eaeunion.org/pharma/registers/26/ru/register3. ФС.2.1.0469 Метоклопрамида гидрохлорид моногидрат. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.4. European Pharmacopoeia. 11.5 ed. Strasbourg; 2024; British Pharmacopoeia. London; 2022; Japanese Pharmacopoeia. 18th ed. English version. Tokyo; 2021; United States Pharmacopeia. USP–NF. Rockville, MD; 2024; Indian Pharmacopoeia. 9th ed. New Delhi; 2022; Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023; International Pharmacopoeia. 12th ed. Geneva: WHO; 2025; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China. V. IV. Beijing; 2020; Korean Pharmacopoeia. 12th ed. Seoul; 2024.5. ФС.2.1.0469 Метоклопрамида гидрохлорид моногидрат. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023. Monograph Metoclopramidum hydrochloridum monohydricum. European Pharmacopoeia; British Pharmacopoeia.Monograph Metoclopramidum hydrochloride. United States Pharmacopeia; Indian Pharmacopeia. Monograph Metoclopramide hydrochloride. International Pharmacopoeia. Bisoprolol fumarate tablets. United States Pharmacopeia. USP–NF. Rockville, MD; 2025. Japanese Pharmacopoeia. 18th ed. English version. Tokyo; 2021. Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China. V. IV. Beijing; 2020. British Pharmacopoeia. London; 2025.6. Monograph Metoclopramidum. European Pharmacopoeia.7. Monograph Metoclopramide. Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China; Japanese Pharmacopoeia; Korean Pharmacopoeia.8. Monograph Metoclopramide tablets. United States Pharmacopeia; British Pharmacopoeia; Indian Pharmacopeia.9. Monograph Metoclopramide tablets. Japanese Pharmacopoeia; Pharmacopoeia of the Peoples’ Republic of China.10. Решение Коллегии ЕЭК от 22.09.2015 № 119 «О Концепции гармонизации фармакопей государств — членов Евразийского экономического союза».11. Решение Коллегии ЕЭК от 04.10.2022 № 138 «Об утверждении Требований к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей».12. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-16-2-152-162-table
The authors declare that there are no conflicts of interest present.