Гармонизация фармакопейных требований к маслам жирным растительным

ВВЕДЕНИЕ

Масла жирные растительные (МЖР) использовались¹ и продолжают использоваться в современной фармацевтической практике достаточно широко². Они могут применяться в качестве фармацевтических субстанций, например в жировых эмульсиях для парентерального питания, но в основном их используют как вспомогательные вещества для производства и изготовления лекарственных препаратов для парентерального применения в качестве растворителей, в составе мазевых (кукурузное, оливковое и др. масла) и суппозиторных основ (какао масло) и т.д. МЖР представляют собой в основном твердые или жидкие триглицериды жирных кислот, доминируют высшие жирные кислоты, могут содержать незначительные количества других липидов, например воски, свободные жирные кислоты, частичные глицериды, неомыляемые вещества, а также некоторые липофильные агликоны природных соединений.

Существуют несколько классификаций МЖР. В действующей ОФС.1.5.2.0002 Масла жирные растительные Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ) XV изд. приведена классификация по составу триглицеридов и химической структуре высших жирных кислот МЖР:

• невысыхающие, в триглицеридах которых преобладает олеиновая кислота (оливковое, персиковое, миндальное масло);
• полувысыхающие, в триглицеридах которых преобладает линолевая кислота (подсолнечное масло);
• высыхающие, в триглицеридах которых преобладает линоленовая кислота (льняное масло).

Такая классификация позволяет судить о возможном использовании МЖР при получении лекарственных препаратов. Так, невысыхающие масла предназначены для производства и изготовления лекарственных препаратов для парентерального применения, высыхающие и полувысыхающие масла — для производства и изготовления мазей и суппозиториев.

В литературных источниках можно встретить классификацию, основанную на содержании жирных кислот в составе триглицеридов МЖР [1]:

• лауриновая группа (кокосовое, пальмоядровое масло);
• пальмитиновая группа (пальмовое, хлопковое масло, масло какао);
• олеиновая группа (оливковое, абрикосовое, арахисовое, сафлоровое, персиковое и др. масла);
• олеиново-линолевая группа (масло, содержащее жирные кислоты семейства омега-6);
• линолевая группа (подсолнечное, кукурузное и др. масла);
• линоленовая группа (рапсовое низкоэруковое, льняное, соевое и др. масла);
• эруковая группа (рапсовое высокоэруковое и др. масла).

Однако данная классификация не дает однозначного представления о возможности применения МЖР и их стандартизации в фармацевтической практике, а позволяет в первую очередь судить о них как об источнике функциональных продуктов питания. Однако по жирнокислотному профилю масла могут быть идентифицированы и частично решены вопросы доброкачественности субстанции.

Более приемлемой является классификация по способам получения МЖР³:

• масло первого отжима (масло, полученное из сырья определенного качества путем механической обработки (например, путем холодного прессования или центрифугирования)): клещевины обыкновенной семян масло жирное (касторовое масло); пшеницы летней зародышей масло жирное (пшеницы зародышей масло); миндаля обыкновенного семян масло жирное (миндальное масло); маслины европейской плодов свежих масло жирное (оливковое масло); льна посевного семян масло жирное (льняное масло); какао настоящего семян масло жирное (какао масло) и др.;
• масло очищенное, в том числе рафинированное (масло, полученное путем прессования и (или) экстракцией растворителем с последующей щелочной очисткой (в целях обесцвечивания и дезодорирования) или физической очисткой): клещевины обыкновенной семян масло жирное рафинированное (касторовое масло рафинированное); сои культурной семян масло жирное рафинированное (соевое масло рафинированное); арахиса культурного семян масло жирное рафинированное (арахисовое масло рафинированное); пшеницы летней зародышей масло жирное рафинированное (пшеницы зародышей масло рафинированное); миндаля обыкновенного семян масло жирное рафинированное (миндальное масло рафинированное); маслины европейской плодов свежих масло жирное рафинированное (оливковое масло рафинированное); кунжута индийского семян масло жирное рафинированное (кунжутное масло рафинированное); кукурузы семян масло жирное рафинированное (кукурузное масло рафинированное) и др.;
• масло гидрогенизированное (масло, полученное путем прессования и (или) экстракцией растворителем, например смесью н-гексана и метилпентанов, с последующей щелочной или физической очисткой, обесцвечиванием (по возможности), после чего следует высушивание, гидрирование, последующее обесцвечивание и дезодорирование): клещевины обыкновенной семян масло жирное гидрогенизированное (касторовое масло гидрогенизированное); сои культурной семян масло жирное гидрогенизированное (соевое масло гидрогенизированное); арахиса культурного семян масло жирное гидрогенизированное (арахисовое масло гидрогенизированное) и др.

В зависимости от способа получения и очистки МЖР применяются для медицинских целей в качестве активной фармацевтической субстанции и в качестве вспомогательного вещества⁴; соответственно различны и требования к качеству и номенклатура МЖР.

Разработка фармакопейных стандартов проводится с учетом современных достижений в различных областях знаний и предусматривает гармонизацию требований качества с ФЕАЭС и ведущими мировыми фармакопеями [2] (Европейской, Британской, Японской фармакопей и Фармакопеи США)⁵.

Цель работы — гармонизация национальных стандартов качества к маслам жирным растительным с требованиями ведущих мировых фармакопей.

Задачи исследования: провести сравнительный анализ требований показателей качества ГФ РФ XV изд. и зарубежных фармакопей к маслам жирным растительным; гармонизировать требования проекта ОФС «Масла жирные растительные» с монографиями ведущих мировых фармакопей.

В работе использован информационно-аналитический метод исследования. Проанализированы следующие документы: Государственная фармакопея Российской Федерации XV изд.; Фармакопея ЕАЭС (ФЕАЭС); Европейская фармакопея; Британская фармакопея; Японская фармакопея; Фармакопея США; Фармакопея Китайской Народной Республики (КНР); Индийская фармакопея⁶.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

В современную отечественную фармакопею ГФ РФ XIII изд. общая фармакопейная статья (ОФС) «Масла жирные растительные» вошла взамен ОФС ГФ СССР Х изд. Как до, так и после выхода ГФ РФ XIII изд. изучались состояние, совершенствование подходов к стандартизации и оценке качества масел жирных [3–7]. В ГФ РФ XV изд. вошла ОФС.1.5.2.0002 «Масла жирные растительные», которая включает требования и показатели качества, предъявляемые к маслам жирным растительным (табл. 1).

В монографиях Европейской и Британской фармакопей дано определение МЖР, приведена классификация по способам получения и описаны методы получения МЖР (механические способы, экстракция растворителем) (табл. 1). Метод получения выбирается исходя из содержания масла в сырье, в случае высокого содержания масло обычно получают отжимом при нагревании с последующей экстракцией остаточных количеств МРЖ из сырья, в случае низкого — путем прямой экстракции. При производстве принимают меры для обеспечения соответствия масла по содержанию бенз(а)пирена, который является опасным ксенобиотиком, обладающим мутагенными, канцерогенными и тератогенными свойствами [8], его предельное содержание не должно превышать 2,0 ppb⁷.

Получение МЖР предусматривает очистку (рафинирование) от примесей и загрязняющих веществ с наименее возможным разрушением триглицеридов и минимальными потерями масла⁸. В результате очистки уменьшается содержание следующих веществ:

• свободных жирных кислот, которые могут вызвать ухудшение качества масла в результате окисления, появление дыма при нагревании и острого запаха (при щелочной очистке);
• воды, способствующей ферментативному гидролизу (при щелочной очистке, сушке);
• частичных глицеридов, способных вызвать пенообразование и обусловливающих горький привкус (при нейтрализации, промывке);
• фосфатидов и соединений фосфора, обладающих эмульгирующими свойствами, которые могут вызвать выпадение осадка, потемнение масла при нагревании, помутнение и неудовлетворительную стабильность органолептических свойств (при щелочной очистке);
• красящих веществ, таких как хлорофилл (при щелочной очистке) и каротиноиды (при обесцвечивании);
• гликолипидов, которые могут образовывать коллоидные растворы с водой;
• свободных углеводородов, парафина, восков и смолистых веществ;
• металлов (Fe, Cu, Pb, Sn, Pt, Pd и др.), являющихся катализаторами окисления;
• пигментов, таких как госсипол (в хлопчатника семян масле жирном) или микотоксинов, таких как афлатоксины (в основном в арахиса культурного семенах);
• пестицидов;
• продуктов окисления (альдегидов, пероксидов);
• белков, вызывающих возможные аллергические реакции;
• неомыляемых веществ (стеролов, токоферолов и других витаминов);
• полициклических ароматических углеводородов.

В зависимости от природы масла, характера примесей, загрязняющих веществ и дальнейшего использования масел очистка (рафинирование) может быть щелочная, физическая, хроматографическая и предусматривать обесцвечивание, дезодорирование, депарафинизацию и гидрирование.

При получении лекарственных препаратов для парентерального применения используют только масла щелочной очистки, т.е. очищенные от свободных жирных кислот, воды, фосфатидов и соединений фосфора, красящих веществ и др.⁹ Для очистки масел, которые могут быть использованы для производства парентеральных лекарственных препаратов, масло дополнительно очищают, пропуская через колонку, содержащую соответствующий сорбент. Для повышения эффективности очистки могут быть использованы растворители. Молекулы с высокой полярностью, такие как окисленные вещества, кислоты, спирты, частичные глицериды и свободные стеролы, необходимо удалить¹⁰.

В отличие от Европейской и Британской фармакопей в Японской фармакопее и Фармакопее США изложены только методы идентификации и испытания для подтверждения качества жиров и жироподобных веществ, которые могут быть применимы и для масел жирных растительных (табл. 1).

Как в одобренной ОФС «Масла жирные растительные» ФЕАЭС, так и в проекте актуализированной версии ОФС «Масла жирные растительные» ГФ РФ требования качества для масел жирных растительных гармонизированы с фармакопеями Японии и США (табл. 1), поэтому при подготовке проекта ОФС «Масла жирные растительные» были удалены показатели «Плотность», «Вязкость», «рН», «Индекс окисляемости», «Посторонние жирные масла», «Летучие вещества», «Парафин, воск, смоляные и минеральные масла», «Альдегиды», «Белки», «Мыла», «Фосфорсодержащие вещества», «Цианиды, синильная кислота», «Стерильность», «Количественное определение биологически активных веществ в маслах жирных растительных», «Количественное определение экзогенных антиоксидантов», которые могут быть включены в фармакопейные статьи на конкретные масла жирные растительные.

В проект ОФС были добавлены ранее не включенные, но указанные в ОФС ФЕАЭС показатели «Оптическое вращение», «Оптическая плотность», «Определение фальсификации масла жирного растительного». Также были включены показатели «Щелочные примеси» и «Состав жирных кислот», которые отсутствуют в одобренной ОФС ФЕАЭС, но нормируются во многих монографиях на масла жирные растительные (см., например¹¹).

Показатель «Вязкость», включенный в ОФС ФЕАЭС, не был приведен в проекте ОФС ГФ РФ, так как не встречается в монографиях Японской фармакопеи и Фармакопеи США, а в монографиях Европейской фармакопеи на конкретные масла жирные растительные этот показатель включен только для информации¹².

В зависимости от метода получения и способов очистки масла жирного растительного перечень показателей качества и нормы приводится в фармакопейной статье на конкретное масло жирное растительное.

Значение масел жирных растительных и лекарственных препаратов на их основе, особенно для парентерального применения, не следует недооценивать, так как во многих случаях они используются не только в качестве растворителя в препаратах жирорастворимых витаминов и стероидных гормонов, но и как активная фармацевтическая субстанция. В российской медицинской практике масла жирные растительные рафинированные входят в состав лекарственных препаратов для парентерального (внутривенного) питания взрослых и детей: оливы европейской плодов свежих масло жирное рафинированное, сои культурной семян масло жирное рафинированное¹³. В Фармакопею КНР включены монографии на лекарственные препараты «Инъекции жировой эмульсии (С₁₄–С₂₄)» и «Пропофол», содержащие сои культурной семян масло жирное (для инъекций)¹⁴.

Для масел, используемых при производстве лекарственных препаратов для парентерального применения и полученных с помощью щелочной очистки, в Европейской фармакопее и ФЕАЭС¹⁵, а также в проекте ОФС ГФ РФ «Масла жирные растительные» предусмотрено более жесткое нормирование показателей кислотного и пероксидного чисел, а также содержания воды. Связано это с тем, что увеличение кислотного числа свидетельствует об образовании в масле в процессе его получения и при хранении свободных жирных кислот, что катализирует окислительные процессы, протекающие в нем. Рост пероксидного числа обусловлен накоплением пероксидов и гидропероксидов, что в дальнейшем приводит к образованию альдегидов, кетонов и других продуктов разложения, которые могут быть токсичны для человека. Повышение содержания воды снижает качество масла при хранении, способствует микробной контаминации. Эти изменения, происходящие в масле, не только приводят к ухудшению качества самого масла, но и могут влиять на вещества, совместно с ним присутствующие в лекарственном препарате, что особенно критично в случае лекарственных препаратов для парентерального применения. По этой причине в фармакопейных статьях (монографиях) на конкретные МЖР нормирование показателей «Кислотное число», «Пероксидное число» и «Вода» для масел, используемых в изготовлении и производстве этой группы препаратов, более жесткое. В таблице 2 на примере нескольких МЖР показано, как меняются нормы качества в зависимости от метода их получения и очистки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ монографий ведущих мировых фармакопей позволил предложить проект ОФС «Масла жирные растительные» (табл. 1), гармонизированный с требованиями аналогичных фармакопейных стандартов ведущих мировых фармакопей. Единый подход предусматривает включение в ГФ РФ классификации масел в зависимости от способа их получения и очистки, что влияет на показатели качества масла и его дальнейшее применение в медицинских целях. Учтены более жесткие требования к маслам, предназначенным для производства парентеральных лекарственных препаратов, что указывается в соответствующих фармакопейных статьях.