vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-15-6-655-663vedomostiregmed-771Research ArticleКОНТРОЛЬ КАЧЕСТВАQUALITY CONTROLПолучение и аттестация первичного стандартного образца 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантинаObtaining and Certifying Primary Reference Standard of 6,8-Dimethyl-2-Piperidinomethyl-2,3-Dihydrothiazolo[2,3-F]xanthinehttps://orcid.org/0009-0001-9625-0498ПетраковА. И.PetrakovA. I.

Петраков Александр Игоревич

Московский тракт, д. 2, г. Томск, 634050

Alexandr I. Petrakov

2 Moskovsky Hwy, Tomsk 634050

aipp19@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5505-7141КривощековС. В.KrivoshchekovS. V.

Кривощеков Сергей Владимирович, канд. хим. наук, доцент

Московский тракт, д. 2, г. Томск, 634050

Sergei V. Krivoshchekov, Cand. Sci. (Chem.), Associate Professor

2 Moskovsky Hwy, Tomsk 634050

ksv_tsu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1120-4979ГурьевА. М.GuryevA. M.

Гурьев Артем Михайлович, д-р фарм. наук

Московский тракт, д. 2, г. Томск, 634050

Artem M. Guriev, Dr. Sci. (Pharm.)

2 Moskovsky Hwy, Tomsk 634050

titan_m@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2153-7945БелоусовМ. В.BelousovM. V.

Белоусов Михаил Валерьевич, д-р фарм. наук, профессор

Московский тракт, д. 2, г. Томск, 634050

Mikhail V. Belousov, Dr. Sci. (Pharm.), Professor

2 Moskovsky Hwy, Tomsk 634050

mvb63@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation202519122025156655663Copyright © Петраков А.И., Кривощеков С.В., Гурьев А.М., Белоусов М.В., 20252025Петраков А.И., Кривощеков С.В., Гурьев А.М., Белоусов М.В.Petrakov A.I., Krivoshchekov S.V., Guryev A.M., Belousov M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/771ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Эффективное функционирование системы контроля качества лекарственных препаратов невозможно без использования стандартных образцов в процессе валидации и верификации аналитических методик. Особую актуальность приобретает разработка стандартных образцов для контроля качества фармацевтических субстанций, впоследствии использующихся в целях фармацевтической разработки новых лекарственных препаратов.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Разработка способа получения и проведение аттестации первичного стандартного образца 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина для его последующего применения в контроле качества лекарственных средств.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Стандартный образец получали перекристаллизацией

6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина из этанола. Структуру стандартного образца устанавливали методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и инфракрасной (ИК) спектроскопии, чистоту определяли методом баланса масс, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (родственные примеси), а также методом неводной ацидиметрии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Выполнена оценка физико-химических характеристик стандартного образца 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина, в том числе подтверждение структуры методами ИК- и ЯМР-спектроскопии, определение потери в массе при высушивании 0,073±0,015%, сульфатной золы 0,080±0,009%, родственных примесей (не обнаружено), тяжелых металлов (не более 0,002%) и элементного состава (С — 53,68±0,17%; Н — 6,32±0,02%; N — 20,81±0,09%; O — 9,52±0,06%; S — 9,57±0,04%), количественное определение методом неводной ацидиметрии 99,74±0,12% и методом баланса масс 99,85±0,01%.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Предложен способ получения стандартного образца 6,8-диметил- 2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина. Физико-химические характеристики полученного образца соответствуют требованиям, предъявляемым к стандартному образцу, что позволяет рекомендовать данный образец для использования в качестве эталонного материала при проведении контроля качества лекарственных средств 6,8-диметил-2-пиперидинометил2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. An effective quality control system for medicinal products is impossible without reference standards used for validation and verification of analytical procedures. It is especially relevant to develop reference standards for quality control of new active pharmaceutical ingredients used to develop medicinal products.

AIM

AIM. This study aimed to develop a method for obtaining and certifying a primary reference standard of 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F] xanthine to be used in quality control of medicinal products.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. A reference standard was obtained by recrystallising 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine from ethanol. The structure of the reference standard was defined by nuclear magnetic resonance and infrared spectroscopy; purity was measured by mass balance, high-performance liquid chromatography (related impurities), and titration (non-aqueous acidimetry).

RESULTS

RESULTS. The study assessed physical and chemical properties of a reference standard for 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine. This included structure elucidation by infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy; loss on drying 0.073±0.015%; sulfate ash 0.080±0.009%; related substances (not found); heavy metal impurities (not more than 0.002%); elemental composition (C — 53.68±0.17%; H — 6.32±0.02%; N — 20.81±0.09%; O — 9.52±0.06%; S — 9.57±0.04%); quantitative determination by non-aqueous titration 99.74±0.12%, and mass balance 99.85±0.01%.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. An effective quality control system for medicinal products is impossible without reference standards used for validation and verification of analytical procedures. It is especially relevant to develop reference standards for quality control of new active pharmaceutical ingredients used to develop medicinal products.

AIM

AIM. This study aimed to develop a method for obtaining and certifying a primary reference standard of 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F] xanthine to be used in quality control of medicinal products.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. A reference standard was obtained by recrystallising 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine from ethanol. The structure of the reference standard was defined by nuclear magnetic resonance and infrared spectroscopy; purity was measured by mass balance, high-performance liquid chromatography (related impurities), and titration (non-aqueous acidimetry).

RESULTS

RESULTS. The study assessed physical and chemical properties of a reference standard for 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine. This included structure elucidation by infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy; loss on drying 0.073±0.015%; sulfate ash 0.080±0.009%; related substances (not found); heavy metal impurities (not more than 0.002%); elemental composition (C — 53.68±0.17%; H — 6.32±0.02%; N — 20.81±0.09%; O — 9.52±0.06%; S — 9.57±0.04%); quantitative determination by non-aqueous titration 99.74±0.12%, and mass balance 99.85±0.01%.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. An effective quality control system for medicinal products is impossible without reference standards used for validation and verification of analytical procedures. It is especially relevant to develop reference standards for quality control of new active pharmaceutical ingredients used to develop medicinal products.

AIM

AIM. This study aimed to develop a method for obtaining and certifying a primary reference standard of 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F] xanthine to be used in quality control of medicinal products.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. A reference standard was obtained by recrystallising 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine from ethanol. The structure of the reference standard was defined by nuclear magnetic resonance and infrared spectroscopy; purity was measured by mass balance, high-performance liquid chromatography (related impurities), and titration (non-aqueous acidimetry).

RESULTS

RESULTS. The study assessed physical and chemical properties of a reference standard for 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine. This included structure elucidation by infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy; loss on drying 0.073±0.015%; sulfate ash 0.080±0.009%; related substances (not found); heavy metal impurities (not more than 0.002%); elemental composition (C — 53.68±0.17%; H — 6.32±0.02%; N — 20.81±0.09%; O — 9.52±0.06%; S — 9.57±0.04%); quantitative determination by non-aqueous titration 99.74±0.12%, and mass balance 99.85±0.01%.

CONCLUSION

CONCLUSION. We have developed production process of 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine reference standard. Physical and chemical properties of the above standard comply with the requirements and allow us to recommend 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine as a reference in the quality control of medicinal products.

стандартный образецЯМРИК-спектроскопияВЭЖХ68-диметил-2-пиперидинометил-23-дигидротиазоло[23-F]ксантинаттестацияиндуктор монооксигеназной системы гепатоцитовreference standardnuclear magnetic resonanceNMRinfrared spectroscopyIR spectroscopyhigh-performance liquid chromatographyHPLC68-dimethyl-2-piperidinomethyl-23-dihydrothiazolo[23-F] xanthinecertificationinductor of monooxygenase hepatocyte systemРабота выполнена в рамках государственного задания 720000Ф.99.1.БН62АБ28000.The study was carried out within the framework of the state Assignment 720000F.99.1.BN62AB28000.ReferencesDevarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, et al. Global burden of liver disease: 2023 update. J Hepatol. 2023;79(2):516–37. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.017Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, et al. Global burden of liver disease: 2023 update. J Hepatol. 2023;79(2):516–37. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.017Neshat SY, Quiroz VM, Wang Y, et al. Liver disease: Induction, progression, immunological mechanisms, and therapeutic interventions. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6777. https://doi.org/10.3390/ijms22136777Neshat SY, Quiroz VM, Wang Y, et al. Liver disease: Induction, progression, immunological mechanisms, and therapeutic interventions. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6777. https://doi.org/10.3390/ijms22136777Singh N, Shreshtha AK, Thakur MS, Patra S. Xanthine scaffold: scope and potential in drug development. Heliyon. 2018;4(10):e00829. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2018.e00829Singh N, Shreshtha AK, Thakur MS, Patra S. Xanthine scaffold: scope and potential in drug development. Heliyon. 2018;4(10):e00829. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2018.e00829Specker E, Wesolowski R, Schütz A, et al. Structure-based design of xanthine-imidazopyridines and ‑imidazothiazoles as highly potent and in vivo efficacious tryptophan hydroxylase inhibitors. J Med Chem. 2023;66(21):14866–96. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01454Specker E, Wesolowski R, Schütz A, et al. Structure-based design of xanthine-imidazopyridines and ‑imidazothiazoles as highly potent and in vivo efficacious tryptophan hydroxylase inhibitors. J Med Chem. 2023;66(21):14866–96. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01454Specker E, Matthes S, Wesolowski R, et al. Structure-based design of xanthine-benzimidazole derivatives as novel and potent tryptophan hydroxylase inhibitors. J Med Chem. 2022;65(16):11126–49. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00598Specker E, Matthes S, Wesolowski R, et al. Structure-based design of xanthine-benzimidazole derivatives as novel and potent tryptophan hydroxylase inhibitors. J Med Chem. 2022;65(16):11126–49. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00598Airhihen B, Pavanello L, Jadhav GP, et al. 1-Hydroxy--xanthine derivatives inhibit the human Caf1 nuclease and Caf1-containing nuclease complexes via Mg²⁺-dependent binding. FEBS Open Bio. 2019;9(4):717–27. https://doi.org/10.1002/2211-5463.12605Airhihen B, Pavanello L, Jadhav GP, et al. 1-Hydroxy--xanthine derivatives inhibit the human Caf1 nuclease and Caf1-containing nuclease complexes via Mg²⁺-dependent binding. FEBS Open Bio. 2019;9(4):717–27. https://doi.org/10.1002/2211-5463.12605Saratikov AC, Novozheeva TP, Ahmedzhanov RR. Efficacy of enzyme-inducing agents in rats with intrahepatic cholestasis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2002;134(3):271–3. https://doi.org/10.1023/A:1021563703378Saratikov AC, Novozheeva TP, Ahmedzhanov RR. Efficacy of enzyme-inducing agents in rats with intrahepatic cholestasis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2002;134(3):271–3. https://doi.org/10.1023/A:1021563703378Никитина ИЛ, Багманова ИВ, Алехин ЕК, Халиуллин ФА. Изоферментный профиль нового индуктора Р450 дигидротиазолоксантина гепазана. Гастро-бюллетень. 2001;(2–3):59.Nikitina IL, Bagmanova IV, Alekhin EK, Haliullin FA. Isoenzyme profile of the new P450 inducer dihydrothiazoloxanthine hepazan. Gastro-Bulletin. 2001;(2–3):59 (In Russ.).Самородов АВ, Камилов ФХ, Халимов АР и др. Антиагрегационная активность солей производных 7-тиетанилксантина в условиях in vitro. Современные проблемы науки и образования. 2016;(5):32. EDN: WWVFMRSamorodov AV, Kamilov FKh, Khalimov AR, et al. Antiaggregatory activity of salts of 7-thietanilxanthine derivatives under conditions in vitro. Modern Problems of Science and Education. 2016;(5):32 (In Russ.). EDN: WWVFMRХалиуллин ФА, Шабалина ЮВ, Давлятова ГГ, Валеева ЛА. Синтез и антидепрессивные свойства 3-метил-7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-8-циклогексиламино-1-этил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(12):3–6. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-12-3-6Khaliullin FA, Shabalina YV, Davlyatova GG, Valeeva LA. Synthesis and antidepressant properties of 3-methyl-7-(1,1-dioxothietan-3-YL)-8-cyclohexylamino-1-ethyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione. Pharm Chem J. 2018;51:1049–52. https://doi.org/10.1007/s11094-018-1738-0Белоусов МВ, Юсубов МС, Халиуллин ФА и др. Способ получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-F]пурин-2,4(1Н,3Н)-диона. Патент Российской Федерации № 2660653; 2018. EDN: ZEIQKDBelousov MV, Yusubov MS, Khaliullin FA, et al. Method for preparing 1,3-dimethyl-7-(piperidin-1-ylmethyl)-6,7-dihydrothiazolo[ 3,2-F]purin-2,4(1H,3H)-dione. Patent of the Russian Federation No. 2660653; 2018 (In Russ.). EDN: ZEIQKDГазизова ИР, Алехин ЕК. Антитоксические свойства нового индуктора микросомальной ферментной системы гепазана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;(5):96–8. EDN: MPITJBGazizova IR, Alekhin EK. Antitoxic properties of the new inducer of the microsomal enzyme system hepazan. Experimental and Clinical Pharmacology. 2001;(5):96–8 (In Russ.). EDN: MPITJBНикитин НА, Халиуллин ФА, Алехин ЕК и др. Зависимости «структура–активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение II. Исследование индукторов. Химико-фармацевтический журнал. 2001;35(6):35–9. EDN: VMPGRN https://doi.org/10.1023/A:1012397722001Nikitin NA, Khaliullin FA, Alekhin EK, et al. Quantitative structure — Activity relationships for microsomal enzymatic system modulants. Part II: Inductors. Pharm Chem J. 2001;35:328–32. EDN: VMPGRN. https://doi.org/10.1023/A:1012397722001Меркулов ВА, Саканян ЕИ, Климов ВИ и др. Современные подходы к разработке стандартных образцов для оценки качества фармацевтических субстанций. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(11):54–6. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2015-49-11-54-56Merkulov VA, Sakanyan EI, Klimov VI, et al. Modern approaches to the development of reference standards for quality assessment of drug substances. Pharm Chem J. 2016; 49:776–8. https://doi.org/10.1007/s11094-016-1369-2Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Лутцева АИ. Метод ЯМР в отечественной и зарубежных фармакопеях для оценки качества лекарственных средств. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2022;12(1):8–23. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-1-8-23Moiseev SV, Kuz’mina NE, Luttseva AI. NMR as used in the Russian and foreign pharmacopoeias for quality control of medicinal products. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2022;12(1):8–23 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-1-8-23Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Яшкир ВА, Осинцева ЕВ. Возможности использования метода ядерного магнитного резонанса при аттестации стандартных образцов. Эталоны. Стандартные образцы. 2014;(2):19–25. EDN: SIWAVZKuzmina NE, Moiseev SV, Yashkir VA, Osintseva EV. The possibility of the nuclear magnetic resonance methods using for reference standards certification. Measurement Standards. Reference Materials. 2014;(2):19–25 (In Russ.). EDN: SIWAVZКрылов ВИ, Яшкир ВА, Браун АВ, и др. Разработка методов синтеза малатиона-D6, хлорофоса-D6 и дихлофоса-D6 для использования в качестве внутренних стандартов при анализе лекарственного растительного сырья и фитопрепаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(3):411–8. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2023-517Krylov VI, Yashkir VA, Braun AV, et al. Development of methods for the synthesis of malathion-D6, chlorophos-D6, and dichlorophos-D6 for use as internal standards in the analysis of medicinal plant raw materials and herbal medicinal products. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2023;13(3):411–8 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2023-517Эпштейн НА. Об аттестации стандартных образцов в фармации: метод баланса масс. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(10):48–57. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-10-48-57Epshtein NA. Certification of reference samples in pharmacy: Mass balance method. Pharm Chem J. 2018;51:928–37. https://doi.org/10.1007/s11094-018-1718-4Халиуллин ФА, Алехин ЕК, Красилова ИЛ и др. Способ получения 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина. Патент Российской Федерации № 2161160; 1999. EDN: TZFMCIKhaliullin FA, Alekhin EK, Krasilova IL, et al. Method of preparing 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine. Patent of the Russian Federation No. 2161160; 1999. EDN: TZFMCIУразбаев МА, Халиуллин ФА, Самородов АВ, Камилов ФХ. Синтез новых солей 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3) ксантинил-8-тио] уксусной кислоты и их влияние на систему гемостаза. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2017;19(10):374–8. EDN: ZATPLTUrazbaev MA, Khaliullin FA, Samorodov AV, Kamilov FKh. Synthesis of salts 2-[1-benzyl-3-methyl-7-(thietan-3-yl) xanthinyl-8-thio] acetic acid and their impact on the hemostasis system. Journal of Scientific Articles «Health and Education Millennium». 2017;19(10):374–8 (In Russ.). EDN: ZATPLT

The authors declare that there are no conflicts of interest present.