Методические подходы к доклиническому изучению общетоксического действия терапевтических радиофармпрепаратов

Основные отличия радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) от других лекарственных препаратов заключаются в особой природе их фармакологического действия, реализующегося за счет радиоактивного излучения, а также в отсутствии курсового введения и ничтожно малой концентрации фармацевтической субстанции (10^–9–10^–12 моль/л). При этом особые требования к проведению доклинических исследований РФЛП в регуляторных документах не описаны. Цель работы: обобщение опыта доклинического изучения общетоксического действия радиофармацевтических препаратов терапевтического назначения, накопленного в лаборатории доклинических и клинических исследований радиофармпрепаратов ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ имени А.И. Бурназяна» ФМБА России. Результаты: рассмотрены критерии выбора дизайна исследования в зависимости от физико-химической природы основного действующего вещества РФЛП; расчета доз и выбора режима дозирования препаратов с различным путем введения; радиационной безопасности для персонала при выполнении исследований. На примере трех радиофармпрепаратов терапевтического назначения представлены методические подходы к доклиническому исследованию их общетоксических свойств. Проанализирован многолетний опыт доклинических исследований радиофармпрепаратов терапевтического назначения, который показал необходимость взвешенного и индивидуального подхода при разработке дизайна доклинических исследований. Предложены методические подходы к доклиническому изучению общетоксических свойств РФЛП терапевтического назначения, позволяющие адекватно оценить возможные токсические эффекты и получить информативные результаты. Выводы: существует необходимость разработки методических рекомендаций по проведению доклинических исследований РФЛП терапевтического назначения с учетом особенностей их фармакологического действия и ядерно-физических характеристик радионуклидов.

1. Sharma S, Baldi A, Sharma RK. Radiopharmaceuticals regulations on bioavailability and bioequivalence: present status and future requirements. Mod Appl Bioequiv Availab. 2017;1(4):555567. https://doi.org/10.19080/MABB.2017.01.555567

2. Волознев ЛВ, Клементьева ОЕ, Корсунский ВН, Лысенко НП. Доклиническая оценка токсичности радиофармацевтического препарата 188Re-золедроновая кислота. Ветеринарная медицина. 2013;(1–2):45–7. [Voloznev LV, Klementyeva OE, Korsunsky VN, Lysenko NP. Preclinical toxicity assessment of the radiopharmaceutical 188Re-zoledronic acid. Veterinarnaya meditsina = Veterinary Medicine; 2013;(1–2):45–7 (In Russ.)]

3. Волознев ЛВ, Лысенко НП, Перова НВ. Токсикологическая оценка лиофилизата для приготовления радиофармацевтического препарата 188Re-Золедроновая кислота. Прикладная токсикология. 2013;4(1):17–24. [Voloznev LV, Lysenko NP, Perova NV. The toxicological estimation of lyophilisate for preparing of radiopharmaceutical 188Re-Zoledronic acid. Prikladnaya toksikologiya = Applied Toxicology. 2013;4(1):17–24 (In Russ.)]

4. Лиепе К, Лимурис Г, Крылов ВВ, Кочетова ТЮ. Радионуклидная терапия препаратами 188Re в онкологии. Онкологический журнал. 2018;1(4):34–42. [Liepe K, Lymouris G, Krylov VV, Kochetova TYu. Nuclear therapy with 188Re based radiopharmaceuticals in oncology. Onkologicheskiy zhurnal = Journal of Oncology. 2018;1(4):34–42 (In Russ.)]

5. Калистратова ВС, ред. Радиобиология инкорпорированных радионуклидов. М.: ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России; 2012. [Kalistratova VS, ed. Radiobiology of incorporated radionuclides. Moscow: Burnasyan FMBC of Russia; 2012 (In Russ.)]

6. Клементьева ОЕ, Власова ОП, Степченков ДВ, Лунёва КА, Терновская КЭ, Петриев ВМ и др. Результаты доклинических исследований безопасности радиофармпрепарата с 90Y для внутриартериальной радиоэмболизации злокачественных новообразований печени. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2020;(5):51–9. [Klementyeva OE, Vlasova OP, Stepchenkov DV, Luneva KA, Ternovskaya KE, Petriev VM, et al. Results of preclinical safety tests of radiopharmaceutical with 90Y for intra-arterial radioembolization of liver cancer. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety. 2020;(5):51–9 (In Russ.)] https://doi.org/10.12737/1024-6177-2020-65-5-51-59