Молекулярный поиск перспективных молекул-кандидатов в селективные антагонисты ионного канала TRPA₁

Проведен анализ ряда молекул-кандидатов в селективные антагонисты ионного канала TRPA₁ с помощью методов молекулярного моделирования в высокопроизводительном скрининге. Определены их механизмы действия и специфическая активность на клетках с суперэкспрессией ионного канала TRPA₁. Подтверждена антагонистическая активность изученных субстанций в отношении ионного канала TRPA₁ в результате молекулярного скрининга биологически активных молекул в сравнении с контрольным антагонистом. Установлено, что наибольшая активность проявлена веществом под шифром ZC02-0012, которое является основным кандидатом и может быть рекомендовано для проведения дальнейших исследований безопасности и селективности в тестах in vitro с последующим рядом экспериментов in vivo для определения его активности и безопасности применительно к живым системам.

ионный канал TRPA₁, боль, ноцицепция, воспаление, высокопроизводительный молекулярный скрининг, молекулы-кандидаты в селективные антагонисты ионного канала TRPA₁, TRPA₁ ion channel, pain, nociception, inflammation, high throughput screening, candidate molecules for selective antagonists of TRPA₁ ion channel

1. Тактика и неотложная терапия болевого синдрома. Научно-информационный материал. М.: Ассоциация московских ВУЗов; 2010.

2. Jordt SE, Bautista DM, Chuang HH, McKemy DD, Zygmunt PM, Hogestatt ED, et al. Mustard oils and cannabinoids excite sensory nerve fibres through the TRP channel ANKTM1. Nature 2004; 427(6971): 260-5.

3. Trevisani M, Siemens J, Materazzi S, Bautista DM, Nassini R, Campi B, et al. 4-Hydroxynonenal, an endogenous aldehyde, causes pain and neurogenic inflammation through activation of the irritant receptor TRPA1. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104(33): 13519-24.

4. Shelukhina I, Mikhailov N, Abushik P, Nurulin L, Nikolsky EE, Giniatullin R. Cholinergic Nociceptive Mechanisms in Rat Meninges and Trigeminal Ganglia: Potential Implications for Migraine Pain. Front Neurol. 2017; (8): 163.

5. Bohonyi N, Pohoczky K, Szalontai B, Perkecz A, Kovacs K, Kajtar B, et al. Local upregulation of transient receptor potential ankyrin 1 and transient receptor potential vanilloid 1 ion channels in rectosigmoid deep infiltrating endometriosis. Mol Pain 2017; (13): 1744806917705564.

6. Asai Y, Holt JR, Geleoc GS. A quantitative analysis of the spatiotemporal pattern of transient receptor potential gene expression in the developing mouse cochlea. J Assoc Res Otolaryngol. 2010; 11(1): 27-37.

7. Matta JA, Cornett PM, Miyares RL, Abe K, Sahibzada N, Ahern GP. General anesthetics activate a nociceptive ion channel to enhance pain and inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(25): 8784-9.

8. Бесхмельницына ЕА, Покровский МВ, Корокин МВ, Якушев ВИ, Гудырев ОС. Биологическая роль ионного канала TRPA1 при различных патологических состояниях. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация 2012; 20(22-3): 30-5.

9. Nie Y, Huang C, Zhong C, Wortley MA, Luo Y, Luo W, et al. Cigarette smoke extract (CSE) induces transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) expression via activation of HIF1α in A549 cells. Free Radic Biol Med. 2016; (99): 498-507.

10. Nakao S, Mabuchi M, Wang S, Koqure Y, Shimizu T, Noguchi K, et al. Synthesis of resveratrol derivatives as new analgesic drugs through desensitization of the TRPA1 receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2017; 27(14): 3167-72.

11. Pryde DC, Marron BE, West CW, Reister S, Amato G, Yoger K, et al. Discovery of a Series of Indazole TRPA1 Antagonists. ACS Med Chem Lett. 2017; 8(6): 666-71.

12. Kravchenko DV, Beskhmelnitsyna EA, Korokin MV, Avtina TV, Sernov LN, Tishin AN, Kostina DA. Molecular screening of prospective candidates for TRPA1 ion channel selective antagonists. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology 2016; 2(1): 63-6.

13. Skerratt S. Recent Progress in the Discovery and Development of TRPA1 Modulators. Prog Med Chem. 2017; (56): 81-115.

14. Mukhopadhyay I, Kulkarni A, Aranake S, Karnik P, Shetty M, Thorat S, et al. Transient receptor potential ankyrin 1 receptor activation in vitro and in vivo by pro-tussive agents: GRC 17536 as a promising anti-tussive therapeutic. PLoS One 2014; 9(5): e97005.