Лекарственный суверенитет Китая в терапии серьезных или угрожающих жизни заболеваний: анализ номенклатуры препаратов, зарегистрированных в 2024 году

ВВЕДЕНИЕ

В свете развивающегося сотрудничества Российской Федерации с Китайской Народной Республикой (КНР) достигнуты договоренности об укреплении взаимодействия в сфере здравоохранения, в том числе в области лечения и профилактики инфекционных и онкологических заболеваний¹. В этой связи представляется целесообразным рассмотреть разработанные и зарегистрированные в недавней ретроспективе в КНР лекарственные препараты для терапии серьезных или угрожающих жизни заболеваний, отнесенные к 1 классу по классификации Национального управления по медицинской продукции КНР (National Medical Products Administration, NMPA), на предмет их потенциала для возможного отнесения к first-in-class medicine — первым в классе препаратам, наличия ключевых технологических решений и потенциальной клинической значимости в сравнении с применяемыми в мировой практике аналогами.

В 2015 г. в Китае была анонсирована программа «Сделано в Китае 2025», направленная на стратегию развития страны в качестве ведущей мировой технологической державы. Стратегия предусматривала 10 ключевых отраслей развития, в числе которых определены биотехнология и высокопроизводительное медицинское оборудование². В 2020 г. были введены в практику четыре пути регистрации лекарственных препаратов, включающие программу «прорывной терапии» для ускорения разработки препаратов, предназначенных для терапии серьезных или угрожающих жизни заболеваний³.

Программа прорывной терапии (Breakthrough Therapy Designation, BTD) была запущена в Китае в 2015 г. как пилотная⁴. В июле 2020 г. NMPA выпустила документ “Announcement No. 24, 2020”, который официально закрепил три отдельные категории препаратов ускоренного вывода на рынок, в том числе препараты терапии прорыва. В 2022 г. в «Положениях о регистрации лекарственных средств» описана процедура BTD⁵. В 2024 г. Центр оценки лекарственных препаратов NMPA (Center for Drug Evaluation, CDE) принял и опубликовал консультативные документы и проекты руководств, уточняющие требования к суррогатным конечным точкам и качеству данных для BTD, особенно в области клеточной и генной терапии⁶. Статус прорывной терапии присуждается химическим и биологическим лекарственным препаратам классов 1 и 2 (по классификации NMPA). Главная цель — улучшить терапию и профилактику серьезных и угрожающих жизни заболеваний, для которых нет эффективной терапии, либо когда разрабатываемые лекарственные препараты демонстрируют явные клинические преимущества на основании данных клинических исследований I–II фазы. Программа предусматривает ряд преимуществ, направленных на ускорение регистрации инновационных лекарственных препаратов и снижение издержек при их разработке.

Анализ практики разработки и внедрения таких препаратов может представлять интерес как для дальнейшей оценки стратегии создания российских аналогов, так и для разработки препаратов, направленных на обеспечение импортоопережения.

Цель работы — анализ номенклатуры лекарственных препаратов 1 класса по классификации Национального управления по медицинской продукции КНР, разработанных китайскими компаниями для терапии серьезных или угрожающих жизни заболеваний и зарегистрированных в Китае в 2024 г., для оценки их потенциала отнесения к first-in-class medicine, наличия ключевых технологических решений и потенциальной клинической значимости.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для реализации поставленной цели проведена оценка лекарственных препаратов, разрабатываемых в Китае по программе «прорывной терапии» и зарегистрированных в 2024 г. по данным отчета Национального управления по медицинской продукции КНР за 2024 г., опубликованного в марте 2025 г.⁷ По состоянию на актуальную дату отчет китайского регуляторного органа о зарегистрированных в Китае лекарственных препаратах в 2025 г. недоступен⁸, что обусловило выбор указанного массива данных в качестве основной базы для анализа.

Сформирован перечень зарегистрированных в Китае в 2024 г. препаратов, разработанных по программе «прорывной терапии» и отнесенных к 1 классу по классификации NMPA. Из указанного перечня выбраны лекарственные препараты, разработанные китайскими компаниями. Принадлежность к китайским разработкам была установлена на основании опубликованных данных [1]. Проанализированы клинико-фармакологические характеристики выделенных препаратов, проведена оценка наличия зарегистрированных аналогов за рубежом, определены ключевые характеристики каждого препарата, выделяющие его среди остальных представителей данной группы (при наличии). На основе полученных результатов оценена возможность отнесения данных препаратов к категориям «первый в классе» (first-in-class), «следующий в классе» (next-in-class).

Под «первыми в классе» понимали лекарственные препараты, обладающие фармакологически новыми свойствами (действующие на новую мишень или новую комбинацию мишеней либо обладающие новым механизмом действия). Под «следующими в классе» понимали препараты, действующие аналогично препаратам своего класса (действующие на аналогичную мишень и имеющие аналогичный механизм действия), для которых затруднено выделение очевидных преимуществ в сравнении с применяемыми препаратами внутри своего класса [2]. Оценку возможности отнесения к категории «лучший в классе» не проводили в связи с отсутствием прямых сравнительных исследований в рамках регистрационных исследований препаратов внутри своего класса.

Для отдельных препаратов был отмечен потенциал для отнесения к категории «лучший в своем классе» на основании данных, полученных в пострегистрационный период в течение 2025 г., связанных с продолжающейся клинической разработкой.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Таргетные лекарственные препараты

Таргетную терапию немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) относят к одному из наиболее обнадеживающих прорывов в онкологии. Выявление мутаций у пациентов с распространенным НМРЛ привело к изменению тактики терапии, а внедрение таргетных препаратов, нацеленных на эти мутации, способствовало значительному снижению смертности [3].

Ингибитор ROS1 (транслокация (реаранжировка) генов протоонкогена тирозинкиназы 1) представляет собой онкогенные молекулярные изменения, вызывающие передачу сигналов и нарушение регуляции дифференцировки, пролиферации и выживаемости клеток. Эти мутации возникают редко, характерны для множества солидных опухолей, включая НМРЛ. Распространенность НМРЛ с ROS1 составляет в среднем 1,7% среди всех пациентов с НМРЛ [4]. Большинство таких пациентов женского пола, без курения в анамнезе, более молодого возраста в сравнении с общей популяцией пациентов с НМРЛ, патология диагностируется на поздней стадии (III–IV). Примерно у трети пациентов при выявлении такого вида НМРЛ отмечается метастазирование в головной мозг, которое может достигать 50% у ранее леченных пациентов [5].

Ингибиторы тирозинкиназы ROS1 (ИТК1) позволили улучшить клинические исходы при НМРЛ с ROS1. В настоящее время в мире одобрено несколько лекарственных препаратов ИТК1, предназначенных для лечения НМРЛ с ROS1 (табл. 1. Сведения о регистрационных данных и основных параметрах эффективности и безопасности препаратов группы ИТК1, одобренных для терапии ROS1-положительного немелкоклеточного рака легких. Опубликована на сайте журнала⁹). К основной проблеме, связанной с данной группой препаратов, можно отнести развитие рефрактерности из-за приобретенной резистентности, неизбежно наступающей у пациентов [6].

В 2024 г. в Китае был зарегистрирован ИТК1 — талетректиниб. Разработка талетректиниба была направлена на снижение формирования резистентности, повышение профиля безопасности, а также обеспечение оптимального проникновения действующего вещества через гематоэнцефалический барьер. Талетректиниб относится к низкомолекулярным рецепторным ИТК 1, 2, 3, представляет собой пероральный селективный ингибитор ROS1, полученный методом химического синтеза. При его разработке применялись технологии структурно-ориентированного дизайна малых молекул, направленные на разработку высокоаффинного ингибитора ROS1 и пан-NTRK (ингибирующая активность в отношении всех нейротрофических рецепторных тирозинкиназ — 1, 2, 3) с активностью в отношении ключевых мутаций резистентности, прежде всего мутации ROS1 G2032R, при которой ранее зарегистрированные ИТК демонстрируют выраженное снижение эффективности [6][7].

При разработке талетректиниба одной из ключевых задач была оптимизация молекулы для обеспечения высокой проницаемости через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и достижения достаточной концентрации в центральной нервной системе (ЦНС) [8]. Более высокая селективность талетректиниба к ROS1 при относительно низком ингибировании рецептора тирозинкиназы TrkB (рецепторной тирозинкиназы B — Tyrosine Receptor Kinase B) может быть одним из факторов, обусловливающих потенциально более благоприятный неврологический профиль препарата. TrkB кодируется геном NTRK2, который играет ключевую роль в регуляции нейрональной пластичности и сигнального каскада BDNF [9]. Согласно опубликованным данным, талетректиниб обладает 11–20-кратной селективностью в отношении ROS1 по сравнению с TrkB, что потенциально может обеспечить более низкую частоту, меньшую выраженность и более ограниченный спектр нежелательных реакций со стороны ЦНС при клиническом применении препарата [10].

В регистрационном исследовании была продемонстрирована высокая эффективность препарата по показателям общего ответа, а также активность в отношении приобретенных мутаций резистентности G2032R, что делает его потенциально лучшим в своем классе ИТК ROS1 для пациентов с распространенным ROS1-положительным НМРЛ [10].

Талетректиниб был одобрен в США в 2025 г., получив во время клинической разработки статус «прорывной терапии»¹⁰. Компания-разработчик отметила, что вывод на мировой рынок талетректиниба можно рассматривать в качестве важной вехи в развитии таргетной терапии пациентов с ROS1-положительным НМРЛ: препарат характеризуется высокой эффективностью и продолжительным устойчивым действием. Это позволяет рассматривать талетректиниб в качестве потенциально нового стандарта таргетной терапии при данном типе НМРЛ¹¹.

Необходимо отметить, что сама молекула не является исключительно китайской разработкой. Талетректиниб был синтезирован японской компанией Daiichi Sankyo, которая провела ранние доклинические исследования, продемонстрировавшие потенциал препарата, в том числе в сравнении с ИТК1 первого поколения кризотинибом [7], после чего эксклюзивные права на разработку, производство и коммерциализацию по всему миру были переданы китайской компании AnHeart Therapeutics¹², продолжившей клинические исследования на территории Китая.

Первую регистрацию в мире ИТК1 следующего поколения на территории Китая можно рассматривать в качестве одного из пока немногих случаев, когда Китай стал страной первого выхода на мировой рынок препарата, имеющего глобальный потенциал для онкологии.

Ингибиторы KRAS G12C. Мутации в онкогенах KRAS относятся к наиболее распространенным факторам развития НМРЛ и напрямую связаны с плохим прогнозом для пациента. По опубликованным данным, доля НМРЛ с мутацией KRAS составляет примерно 25% случаев [15], при этом точечная миссенс-замена KRAS G12C представляет собой самую большую подгруппу, на которую приходится примерно 30% [16].

Исторически химиотерапия была основным методом лечения пациентов с мутациями гена KRAS, хотя и с неоптимальными результатами. В 2013 г. ситуация изменилась с открытием нового сайта аллостерического связывания Switch II в мутировавшем белке KRAS G12C. Способность этого гидрофобного слоя связывать низкомолекулярные соединения привела к разработке первого ингибитора KRAS G12C, соторасиба, что стало важной вехой в борьбе с онкологическими заболеваниями с мутациями гена KRAS [16]. В 2022 г. в США был зарегистрирован адаграсиб, первый ингибитор KRAS G12C, продемонстрировавший в регистрационном исследовании противоопухолевую активность у пациентов с НМРЛ и метастазами в ЦНС [17], что выделило данный препарат в сравнении с уже присутствующим на рынке соторасибом (табл. 2. Сведения о регистрационных данных и основных параметрах эффективности и безопасности препаратов ингибиторов KRAS G12C, одобренных для терапии KRAS G12C-положительного НМРЛ. Опубликована на сайте журнала¹³).

В 2024 г. в Китае было зарегистрировано сразу два препарата — ингибитора KRAS G12C: фулзерасиб и гарсорасиб, разработанные китайскими компаниями. Оба препарата были зарегистрированы на основании результатов клинических исследований II фазы, проведенных на китайской популяции пациентов [18][19]. Доступная информация не позволяет выделить явные клинические преимущества китайских ингибиторов KRAS, в связи с чем представляется, что при оценке инновационности и значимости с точки зрения клинического применения данные препараты можно отнести к категории «следующий в классе» и рассматривать в качестве потенциальных препаратов выбора внутри своей группы препаратов.

Все четыре препарата относятся к одному классу низкомолекулярных ковалентных ингибиторов KRAS G12C, которые аллостерически связываются с участком Switch II гуанозиндифосфат-связанной (ГДФ-связанной) формы белка KRAS и образуют ковалентную связь с остатком Cys12, стабилизируя неактивное состояние белка и блокируя сигнализацию по RAS/MAPK-каскаду.

В отличие от ингибиторов KRAS первого и второго поколения, китайские ингибиторы KRAS характеризуются более высокой специфичностью, меньшей токсичностью, в том числе при длительном применении, более предсказуемой фармакокинетикой и лучшей переносимостью комбинаций.

Гарсорасиб был разработан как ковалентный ингибитор KRAS G12C, взаимодействующий с KRAS G12C в состоянии, связанном с ГДФ, и не обладающий аксиальной хиральностью. По данным разработчиков, расположение метильных групп препарата формирует более благоприятную конформацию связывания по сравнению с соторасибом и имеет более стабильную конформацию [20]. Липофильность гарсорасиба значительно ниже, чем у других ингибиторов KRAS G12C, что способствует увеличению свободной концентрации препарата в плазме и потенциально улучшает проникновение через ГЭБ [20].

Фулзерасиб также относится к пероральным ковалентным ингибиторам KRAS G12C, однако основан на структурно отличной химической платформе и характеризуется новым лактам-содержащим тетрациклическим нафтирадиноновым скэффолдом, что заметно отличает его от химических каркасов соторасиба и адаграсиба. Структурные особенности фулзерасиба, включая относительно низкую липофильность молекулы и наличие закрытого пиперазинового кольца, ассоциированы с улучшенной растворимостью, метаболической стабильностью, сниженным связыванием с белками плазмы и кислотоустойчивостью препарата. По данным разработчиков, это способствует более высокой концентрации препарата в очаге поражения и, вероятно, объясняет сочетание выраженной противоопухолевой активности с ожидаемо более низкой частотой желудочно-кишечных нежелательных явлений по сравнению с ранее разработанными ингибиторами KRAS G12C, при терапии которыми диарея и тошнота являются ведущими по частоте нежелательными реакциями. При этом фулзерасиб сохраняет профиль управляемой гематологической токсичности (анемия, нейтропения), что в совокупности позволяет рассматривать реализованные молекулярные решения как направленные на улучшение соотношения «эффективность — безопасность» в пределах класса KRAS G12C-ингибиторов [21].

Иммунотерапевтический агент с антиангиогенной активностью: ингибитор PD-1/VEGF. Мутации в тирозинкиназном домене EGFR представляют собой одно из наиболее распространенных поддающихся лекарственному воздействию изменений при НМРЛ. Данный вид мутаций встречается почти исключительно при аденокарциноме легкого и составляет от 15 до 50% внутри данной группы в зависимости от этнической принадлежности [28].

Стандартной терапией первой линии для пациентов с НМРЛ с чувствительностью к EGFR являются ИТК. К основной проблеме терапии данной группой препаратов можно отнести неизбежно развивающуюся приобретенную резистентность, в том числе к ИТК последнего поколения [29]. Для таких пациентов варианты терапии остаются ограниченными.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) являются мишенями для различных противоопухолевых препаратов, так как способствуют ангиогенезу в опухоли и изменяют опухолевую среду соответственно. Сочетание иммунотерапевтического и антиангиогенного эффектов было заложено в разработку ивонесцимаба, зарегистрированного в 2024 г. в Китае.

Ивонесцимаб — гуманизированное биспецифическое моноклональное антитело, нацеленное на PD-1 и VEGF. Препарат имеет тетравалентную структуру, которая позволяет образовывать крупные комплексы с димерным VEGF, что обеспечивает высокую аффинность к PD-1. Это приводит к кооперативному связыванию, которое повышает сродство VEGF и PD-1 к опухолевым клеткам. К потенциальным ожидаемым преимуществам ивонесцимаба можно отнести одновременное воздействие на иммунную и ангиогенную оси с, возможно, более высокой безопасностью, чем классические комбинации ИТК и анти-VEGF препаратов.

В регистрационном клиническом исследовании проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности ивонесцимаба в комбинации с химиотерапевтическими препаратами — антифолатом пеметрекседом и препаратом платины карбоплатином¹⁴ в сравнении с той же комбинацией и плацебо. При медиане наблюдения 7,89 мес. разница в медиане выживаемости без прогрессирования составила 2,3 мес. в пользу пациентов, получавших ивонесцимаб (7,1 мес. в группе ивонесцимаба и 4,8 мес. в группе плацебо). Разработчики отметили, что в ходе анализа подгрупп пациентов было показано, что применение ивонесцимаба в сочетании с химиотерапией позволило значительно улучшить показатели выживаемости без прогрессирования независимо от того, применялись ли ИТК последнего поколения в качестве препаратов первой или второй линии [30].

Препарат разработан китайской компанией Akeso Biopharma и одобрен в Китае для лечения НМРЛ с EGFR-мутацией в составе комбинированного применения с химиотерапией у пациентов с прогрессированием после терапии ИТК [31]. За счет воздействия на две мишени и отсутствия прямых аналогов по механизму действия препарат можно отнести к первому в своем классе [32].

В настоящее время продолжается разработка ивонесцимаба в направлении расширения показаний как на национальном, так и на международном уровне с участием различных подгрупп пациентов с раком легких. В 2025 г. ивонесцимаб получил одобрение NMPA в качестве препарата первой линии PD-L1-положительного НМРЛ на основании показанного превосходства в сравнении с пембролизумабом у китайской популяции пациентов. Разработчики отметили, что ивонесцимаб — первый препарат в мире, для которого было продемонстрировано статистически значимое превосходство в выживаемости без прогрессирования в сравнении с пембролизумабом в сравнительном исследовании III фазы, в связи с чем препарат может стать новым стандартом лечения НМРЛ первой линии без химиотерапии¹⁵.

TROP2-таргетный конъюгат антитело — лекарственное средство. Конъюгаты антитело — лекарственное средство (antibody—drug conjugates, ADC) относятся к классу препаратов, сочетающих эффективность цитотоксических агентов и избирательность моноклональных антител, что позволяет относить их к таргетной терапии [33].

Антиген 2 поверхности клеток трофобласта человека (TROP-2) экспрессируется на поверхности клеток при различных типах опухолей, способствуя их пролиферации, инвазии и метастазированию. Наиболее высокий уровень TROP-2 характерен для трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), что делает его привлекательной терапевтической мишенью при данном виде патологии [34]. Первым ингибитором TROP-2 стал сацитузумаб говитекан (СГТ), зарегистрированный в 2020 г. в США и представляющий собой конъюгат из гуманизированного моноклонального антитела (сацитузумаб), цитотоксического агента — ингибитора топоизомеразы иринотекана и линкера, который связывает оба компонента¹⁶. Препарат одобрен во многих странах мира для применения у пациентов с ТНРМЖ в качестве 3 линии терапии.

В 2024 г. в Китае был зарегистрирован препарат сацитузумаб тирумотекан (СТТ), клиническая разработка которого велась по программе «прорывной терапии». Так же как и американский аналог, препарат представляет собой ADC и содержит в своем составе антитело, нацеленное на TROP-2, — сацитузумаб. К ключевым отличиям китайского препарата от СТГ можно отнести запатентованный линкер (пиримидин-тиол) и цитотоксический агент — ингибитор топоизомеразы белотекан. Несмотря на общую группу по механизму действия (оба цитотоксических компонента относятся к ингибиторам топоизомеразы и являются дериватами каптотецина), иринотекан является пролекарством [35], белотекан представляет собой непосредственно активное соединение.

На этапе доклинической разработки разработчиками СТТ были проведены сравнительные фармакологические исследования с СГТ, в ходе которых были отмечены более высокий период полувыведения, более выраженный таргетный эффект и противоопухолевая активность, а также благоприятные показатели стабильности и безопасности, что послужило основанием для ожидания возможных преимуществ при применении в клинической практике [36]. Прямых сравнительных клинических исследований СТТ с СГТ не проводилось, доступны опубликованные данные об основных показателях эффективности и безопасности, полученные в ходе регистрационных исследований обоих препаратов (табл. 3. Сведения о регистрационных данных и основных параметрах эффективности и безопасности сацитузумаба говитекана и сацитузумаба тирумотекана. Опубликована на сайте журнала¹⁷).

Представляется, что в настоящее время СТТ может быть отнесен к категории препаратов «следующие в своем классе». СТТ был разработан китайской биофармацевтической компанией Kelun-Biotech, занимающейся исследованиями и разработкой инновационных биологических и низкомолекулярных лекарственных препаратов. Компания обладает собственной интегрированной платформой OptiDC™, предназначенной для разработки ADC, и позиционирует себя в качестве одной из первых в Китае и одной среди немногих в мире, позволяющих системно создавать, оптимизировать и масштабировать производство ADC и новые классы лекарственных конъюгатов¹⁸.

В конце 2025 г. компания Merck объявила о начале разработке СТТ за пределами Китая для лечения 6 типов злокачественных новообразований, включая рак молочной железы, эндометрия и легких¹⁹.

Адоптивная клеточная иммунотерапия

Внедрение аутологичной трансплантации стволовых клеток в конце XX в. существенно улучшило прогноз пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями. Адоптивная клеточная иммунотерапия с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR) для терапии Т-клетками позволила значимо улучшить терапевтические результаты [39]. В настоящее время в мире зарегистрировано несколько CAR-T препаратов, направленных против BCMA (B-cell maturation antigen, антиген созревания B-клеток, также CD269).

CAR-T на основе аутологичных Т-лимфоцитов. Множественная миелома (ММ) — злокачественное гетерогенное заболевание плазматических клеток, характеризующееся необратимым прогрессированием. У большинства пациентов с ММ в конечном итоге происходит рецидив заболевания, которое становится рефрактерным к применяемой терапии, с чем связан неблагоприятный прогноз.

Сконструированные химерные антигенные Т-клеточные рецепторы (CAR-T) представляют собой один из новейших видов терапии рефрактерной рецидивирующей множественной миеломы (РРММ). На сегодняшний день в США и Европейском союзе (ЕС) зарегистрировано два CAR-T препарата, предназначенных для терапии РРММ: Abecma и Carvykti (табл. 4. Сведения о регистрационных данных и основных параметрах эффективности и безопасности зарегистрированных в США, ЕС и Китае CAR-T препаратов для терапии рефрактерной рецидивирующей множественной миеломы. Опубликована на сайте журнала²⁰).

В 2024 г. в Китае было зарегистрировано сразу два CAR-T препарата для лечения РРММ, имеющих статус «прорывной терапии» и разработанных китайскими компаниями: зеворкабтаген аутолейцел (торговое наименование Zevor-cel) и цилтакабтаген аутолейцел (торговое наименование Carvykti). Необходимо отметить, что из двух этих препаратов Zevor-cel был зарегистрирован впервые в мире, а Carvykti к моменту своей регистрации в Китае уже был зарегистрирован в США и ЕС. При этом для целей регистрации в США и ЕС доклиническая разработка осуществлялась китайской биотехнологической компанией с глобальной экспансией Legend Biotech, а клиническая часть разработки — крупнейшей транснациональной компанией Janssen Biotech, Inc. При регистрации Carvykti в Китае владельцем маркетинговой авторизации стал Legend Biotech. Примечательно, что в Китае Carvykti был одобрен для применения по аналогичному показанию, что и Zevor-cel: для лечения пациентов с РРММ после ≥3 линий терапии²¹, в то время как в США данный препарат был первично одобрен для применения ≥4 линий терапии, а в 2024 г. перечень показаний был расширен, и в настоящее время препарат одобрен для применения ≥1 линии терапии²². Это позволяет сделать вывод о том, что, несмотря на различия в регистрационном статусе и более узкие показания для применения Carvykti, в Китае позволяют рассматривать его в качестве возможной альтернативы Zevor-cel.

В октябре 2025 г. практически одновременно были опубликованы результаты оценки 60-месячной общей выживаемости пациентов с РРММ и с ≥3 предшествующими линиями терапии по результатам продолжающихся исследований при применении Carvykti (76,9% [40]) и Zevor-cel (46,0% [41]). Эти данные не подлежат прямому сопоставлению, так как в КИ с Zevor-cel получены на очень маленькой выборке пациентов, но тем не менее заслуживают внимания. Нельзя не отметить беспрецедентный ранее для данной популяции пациентов результат, заявленный разработчиками для Carvykti: впервые в практике обозначен потенциальный терапевтический эффект у пациентов с РРММ, относящихся к группе, наиболее рефрактерной к терапии другими линиями препаратов [41].

Представляется, что Carvykti можно рассматривать в качестве «первого в своем классе» (более ранняя дата регистрации в сравнении с Zevor-cel) на территории Китая и обозначившего потенциал «лучшего в своем классе» в случае подтверждения заявленного разработчиками потенциального терапевтического эффекта у пациентов с РРММ.

Abecma и Carvykti отличаются структурой химерного антигенного рецептора: Abecma содержит один мышиный scFv-домен распознавания BCMA, тогда как Carvykti разработан на основе двух верблюжьих VHH-доменов [60], обеспечивающих биэпитопное связывание, более высокую авидность и потенциально меньшую иммуногенность. Эти конструкционные различия согласуются с наблюдаемыми клиническими данными. По результатам непрямого сравнения двух препаратов, применение Carvykti было связано со статистически значимым улучшением частоты объективного ответа (отношение шансов [ОШ]: 94,93 [ 95% доверительный интервал [ДИ]: 21,86, 412,25; p<0,0001]; относительный риск [ОР]: 1,34), частоты полной ремиссии (ОШ: 5,65 [ 95% ДИ: 2,51, 12,69; p<0,0001]; ОР: 2,23), длительности ответа (отношение рисков [ОР]: 0,52 [ 95% ДИ: 0,30, 0,88; p=0,0152]), выживаемости без прогрессирования (ВБП) (ОР: 0,38 [ 95% ДИ: 0,24, 0,62; p<0,0001]) и общей выживаемости (ОВ) (ОР: 0,43 [ 95% ДИ: 0,22, 0,88; p=0,0200]) по сравнению с Abecma [42].

Zevor-cel разрабатывается на принципиально иной технологической платформе, что не позволяет рассматривать его как полный биологический аналог Abecma и Carvykti и одновременно обосновывает его потенциальные клинические преимущества. Zevor-cel представляет собой аутологичную BCMA-направленную CAR-T-терапию 2 поколения, в конструкции которой используется полностью человеческий BCMA-специфический scFv (25C2) вариабельный фрагмент, характеризующийся высокой аффинностью связывания и повышенной стабильностью²³, последовательно соединенный с шарнирным и трансмембранным доменами CD8α, а также внутриклеточными доменами 4-1BB и CD3ζ. Дополнительно при разработке Zevor-cel использована самоинактивирующаяся лентивирусная система третьего поколения [43], что, по данным разработчиков, повышает биобезопасность по сравнению с векторами 1–2 поколения, традиционно применяемыми при подготовке CAR-T-клеток и ассоциированными с более высоким теоретическим риском рекомбинации и генотоксичности [44].

Оптимизация полностью человеческого scFv 25C2 (высокая аффинность, высокая доля мономера)²⁴ ассоциируется с высокой частотой и глубиной ответов при приемлемом и управляемом профиле безопасности у пациентов с РРMM [40]. При этом прямых сравнений Zevor-cel с Abecma или Carvykti не проводилось, однако совокупность данных указывает на уникальность Zevor-cel как полностью человеческой BCMA-CAR-T-платформы с усовершенствованной конструкцией CAR и более современной векторной системой, что потенциально может транслироваться в улучшенный баланс эффективности и безопасности по сравнению с более ранними BCMA-CAR-T-препаратами. Zevor-cel — следующий в своем классе, является терапевтическим биопрепаратом первого класса по классификации NMPA и препаратом CAR-T второго поколения.

Иммунная терапия

Гуманизация терапевтических антител позволила устранить основные недостатки мышиных антител в качестве биологических терапевтических агентов. Длительный период полувыведения и обширные области применения открывают широкий перечень возможностей для терапии. В 2024 г. в Китае были зарегистрированы два лекарственных препарата, представляющих собой моноклональные антитела, разработанные китайскими разработчиками по программе «прорывной терапии»: бенмелстобарт — терапевтическое антитело, направленное на PD-L1 и одобренное для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМЛР) в составе терапии 1 линии в комбинации с анлотинибом, и стапокибарт — терапевтическое антитело, направленное на IL-4Rα и одобренное для лечения пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени при недостаточной эффективности топической терапии или при невозможности ее проведения.

Бенмелстобарт — терапевтическое антитело, направленное на PD-L1. Пятилетняя выживаемость пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) на распространенной стадии составляет около 5% [46]. Химиотерапия препаратами платины в комбинации с ингибитором топоизомеразы II длительное время оставалась стандартным методом терапии²⁵, медиана выживаемости составляла ~10 мес. [47].

Добавление к химиотерапии препаратов-ингибиторов PD-L1 позволило увеличить медиану выживаемости [48] и стало новым направлением для терапии пациентов с распространенным МРЛ — химиоиммунотерапией²⁶. В качестве первой линии терапии в комбинации с препаратом платины карбоплатином и ингибитором топоизомеразы II этопозидом в США и ЕС были одобрены ингибиторы PD-L1 атезолизумаб²⁷ и чуть позже — дурвалумаб (табл. 5. Сведения о регистрационных данных и основных параметрах эффективности и безопасности зарегистрированных в США, ЕС и Китае ингибиторов PD-L1, одобренных для применения в качестве терапии первой линии распространенного МРЛ. Опубликована на сайте журнала²⁸).

В 2024 г. в Китае был зарегистрирован бенмелстобарт, представляющий собой новый ингибитор PD-L1. Данный препарат был одобрен для применения в качестве первой линии терапии МРЛ в составе с антиангиогенным низкомолекулярным препаратом анлотинибом и стандартной химиотерапией (препарат платины + ингибитор топоизомеразы II) при впервые выявленном распространенном МРЛ. На момент утверждения протокола регистрационного исследования бенмелстобарта в Китае не были зарегистрированы ингибиторы PD-L1 ателизумаб и дурвалумаб, одобренные в США и других странах для лечения распространенного МРЛ, в связи с чем сравнительная оценка с этими препаратами в данном исследовании не проводилась (табл. 5) [49].

Бенмелстобарт нарушает взаимодействие PD-L1 с его рецепторами PD-1 и CD80 и отличается от других ингибиторов PD-L1 аминокислотными последовательностями в участках вариабельности, определяющих комплементарность. Препарат содержит генетически модифицированный Fc-фрагмент, предназначенный для снижения связывания с рецепторами Fcγ, что исключает антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность и комплемент-опосредованную цитотоксичность (ADCC/CDC) [50]. Доклинические и косвенные клинические данные (полученные вне рамок прямых сравнительных исследований) свидетельствуют о том, что бенмелстобарт может обладать более благоприятным профилем безопасности по сравнению с другими ингибиторами PD-L1 [51–53].

На сегодняшний день одобренная в Китае для лечения распространенного МРЛ четырехкомпонентая схема «ингибитор PD-L1 (бенмелстобарт) + антиангиогенный низкомолекулярный препарат (анлотиниб) + химиотерапия: препарат платины (карбоплатин) и ингибитор топоизомеразы II (этопозид)», не имеет прямого аналога в глобальных стандартах терапии МРЛ и применяется исключительно в Китае.

С точки зрения инновационности бенмелстобарт можно отнести к «следующему в классе» ингибитору PD-L1 с локальной (национальной) адаптацией режима терапии относительно принятых глобальных стандартов лечения распространенного МРЛ.

Стапокибарт — терапевтическое антитело, направленное на IL-4Rα. Несмотря на то что топические кортикостероиды в сочетании с эмолентами составляют основу терапии атопического дерматита, данные группы препаратов не обеспечивают достаточный контроль заболевания у пациентов с симптомами атопического дерматита средней и тяжелой степени. Первым в мире препаратом иммунобиологической терапии, одобренным для лечения таких пациентов, стал дупилумаб [56] (табл. 6. Сведения о регистрационных данных и основных параметрах эффективности и безопасности зарегистрированных в США, ЕС и Китае ингибиторах IL-4Rα, одобренных для лечения атопического дерматита. Опубликована на сайте журнала²⁹). Препарат представляет собой гуманизированное моноклональное антитело подкласса IgG4, направленное против альфа-цепи рецептора интерлейкина-4 (ИЛ-4). Блокируя альфа-субъединицу рецептора ИЛ-4, дупилумаб подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов [57].

В 2024 г. в Китае по программе «прорывной терапии» был зарегистрирован препарат стапокибарт, одобренный для применения при АД средней и тяжелой степени³⁰. Так же как и дупилумаб, стапокибарт представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса IgG4κ, нацеленное на α-субъединицу рецептора интерлейкина-4 (IL-4Rα).

В исследованиях in vitro была показана сопоставимая или даже немного более высокая биологическая активность по сравнению с дупилумабом. Прямые сравнительные in vivo фармакодинамические исследования стапокибарта с дупилумабом не проводились, однако разработчики сообщают: картирование эпитопов выявило, что стапокибарт связывается с участками IL-4Rα, отличными от тех, с которыми взаимодействует дупилумаб [58], а это может привести к различным клиническим результатам [58].

С учетом ограниченных доступных данных этот препарат можно рассматривать в качестве «следующего в классе», ориентированного на обеспечение доступности иммунобиологической терапии АД в Китае.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В 2024 г. в Китае по программе «прорывной терапии» было зарегистрировано 30 лекарственных препаратов. Из них впервые на территории Китая было зарегистрировано 9 препаратов (30%), разработанных китайскими компаниями. По видам терапии данные препараты относятся: к таргетной терапии (n=4), иммунной терапии (n=3), включая иммунную терапию с антиангиогенной активностью (n=1), адоптивной клеточной иммунной терапии (n=2) и представляют собой малые молекулы, полученные методом химического синтеза, моно- и биспецифические антитела и высокотехнологичные препараты на основе аутологичных соматических клеток (n=2). Восемь из девяти препаратов предназначены для применения в области онкологии, один — в области аллергологии.

К «первому в своем классе» отнесен препарат ивонесцимаб, представляющий собой биспецифическое антитело с антиангиогенной активностью, действие которого направлено на комбинацию известных по отдельности мишеней, однако в настоящее время отсутствуют зарегистрированные препараты, фармакологическое действие которых направлено на обе мишени одновременно. К «следующим в своем классе» отнесены остальные 8 препаратов.

Для трех препаратов отмечен потенциал для отнесения к «лучшему в классе» в силу наличия данных в пользу возможных не достижимых ранее клинических преимуществ:

1) ивонесцимаб (препарат иммунной терапии) — в части продемонстрированного превосходства в сравнении со стандартом терапии в рамках нового одобренного в 2025 г. показания (в 2025 г. показания для применения ивонесцимаба были расширены на основании продемонстрированного превосходства в сравнительном исследовании с пембролизумабом, входящим в стандарты терапии немелкоклеточного рака легких с экспрессией PD-L1);

2) талетректиниб (препарат таргетной терапии, ингибитор тирозинкиназы 1) — в части потенциального превосходства в сравнении с другими ингибиторами тирозинкиназы 1 по параметру эффективности;

3) цилтакабтаген аутолейцел (препарат адоптивной клеточной терапии CAR-T на основе аутологичных Т-лимфоцитов) — в части получения клинического эффекта, не достижимого ранее у целевой популяции пациентов: в 2025 г. разработчиками заявлен продемонстрированный курабельный эффект у пациентов с рефрактерной рецидивирующей миеломой.

Пять препаратов можно отнести к разработкам, направленным на импортозамещение оригинальных препаратов, разработанных и зарегистрированных ранее за рубежом. При разработке данных препаратов использованы технологии, не позволяющие отнести их к полным аналогам по химической или биологической структуре, а также реализованы решения, направленные на повышение профиля эффективности и безопасности данных препаратов в сравнении с замещаемыми препаратами.

Проанализированные препараты относятся к инновационным препаратам, вышедшим на мировой рынок в относительно недавней ретроспективе. Для большинства из них отмечается относительно невысокая продолжительность времени между выходом на мировой рынок первых представителей своей группы и национальных препаратов следующего класса на рынок Китая. Наиболее короткий период такого выхода можно отметить для препаратов, относящихся к CAR-T на основе аутологичных Т-лимфоцитов и одобренных для лечения рецидивирующей рефрактерной множественной миеломы (РРММ), который составил 4 года.

Анализ опубликованных планов разработки китайских фармацевтических компаний позволяет предположить, что в ближайшие 3–5 лет существует высокая вероятность выхода как на китайский, так и мировой фармацевтические рынки не только «следующих», но и, возможно, «первых» и «лучших в своем классе» препаратов.

Рассмотренные лекарственные препараты, разработанные китайскими компаниями и зарегистрированные в КНР в 2024 г. по программе «прорывной терапии», демонстрируют ускоряющееся развитие национальной фармацевтической индустрии и высокий уровень технологической зрелости. Это развитие во многом отражает стратегическое направление, обозначенное в государственной программе «Сделано в Китае 2025», направленной на формирование собственной научно-технологической базы в высокотехнологичных отраслях, включая биофармацевтику. Сопоставимая логика прослеживается и в современной российской повестке: Стратегия развития здравоохранения на период до 2030 г. подчеркивает необходимость роста доли отечественных лекарственных препаратов и стимулирования инновационных разработок как ключевых факторов обеспечения национальной медицинской безопасности³¹. Таким образом, анализ китайского опыта приобретает дополнительную значимость в контексте задач, стоящих перед российской системой здравоохранения и фармацевтической промышленностью.

Технологические решения, реализованные в изученных китайских препаратах, демонстрируют общую тенденцию смещения в сторону создания более селективных и более безопасных лекарственных средств. Для таргетной терапии ключевым акцентом являлось повышение селективности ингибиторов и их способности преодолевать механизмы лекарственной резистентности при одновременном улучшении проникновения в ЦНС, что потенциально снижает риск нейротоксичности и повышает клиническую эффективность. В разработке ADC применялись усовершенствованные линкеры и новые варианты цитотоксической нагрузки, ориентированные на улучшение фармакокинетики, стабильности и управляемости профиля безопасности. CAR-T-препараты демонстрируют эволюцию платформенных технологий — от конструкции рецептора (полностью человеческие scFv, биэпитопные домены) до более безопасных лентивирусных векторов, что повышает как эффективность, так и потенциальную переносимость терапии. Появление биспецифических иммунных препаратов, сочетающих иммунотерапевтический и антиангиогенный эффекты (например, PD-1/VEGF), расширяет возможности комбинированного воздействия на опухолевую микросреду в рамках одной молекулы.

Совокупность рассмотренных технологических подходов позволяет заключить, что китайские разработки ориентированы на достижение улучшенного баланса эффективности и безопасности по сравнению с ранними представителями соответствующих терапевтических классов. В ряде случаев (ивонесцимаб, талетректиниб, CAR-T-терапия) уже имеются признаки возможного превосходства над существующими аналогами. Для России этот опыт представляет интерес прежде всего с точки зрения реализации задач по достижению технологического суверенитета в области фармацевтических разработок. Как отмечается в «Стратегии развития здравоохранения до 2030 года»³², ключевыми целями являются не только увеличение доли отечественных препаратов, но и развитие биотехнологий и внедрение передовых решений. Изучение факторов успеха китайской модели, обеспечившей ускоренный переход от импортозамещения к импортоопережению, в частности, в направлениях фармацевтических разработок, которые составляют неудовлетворенную медицинскую потребность, может способствовать формированию эффективных национальных стратегий и развитию высокотехнологичной фармацевтической индустрии в России.

Дополнительная информация. Таблицы 1–6 размещены на сайте журнала «Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств».

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-856-tables

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Е.Л. Шпеер — систематизация и оформление результатов анализа, участие в написании текста рукописи; К.И. Зарубина — участие в написании текста рукописи, сбор и анализ источников литературы; Е.А. Куликова — концепция работы, написание текста рукописи, формулирование выводов; А.Б. Гусев — критический пересмотр текста и утверждение окончательного варианта статьи для публикации.

Supplementary information. Tables 1–6 are available on the website of Regulatory Research and Medicine Evaluation.

https://doi.org/10.30895/1991-2919-2026-856-tables

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Evgeny L. Shpeer analyzed the data obtained, collated the analysis results, and drafted the manuscript. Kseniia I. Zarubina drafted the manuscript, collected and analyzed literature data. Ekaterina A. Kulikova conceptualized the study, drafted the manuscript, and formulated the conclusions. Alexander B. Gusev critically revised the manuscript and approved the final version of the manuscript for publication.