Руководство ICH Q12: перспективы внедрения в законодательство ЕАЭС

ВВЕДЕНИЕ

Руководство по управлению жизненным циклом фармацевтического продукта Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным средствам ICH Q12 (Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management, далее Q12) было разработано с целью гармонизации процедур по управлению пострегистрационными изменениями в отношении качества продукта и его производства, повышению ясности и прогнозируемости регуляторных решений. Оно охватывает все категории изменений, включая изменения, касающиеся активных фармацевтических субстанций, и применимо к внесению изменений как в регистрационное досье на лекарственный препарат, так и в мастер-файл фармацевтической субстанции и другие мастер-файлы, используемые в системах регистрации лекарственных средств¹.

Изменения в условия регистрации (одобрения) лекарственных средств вносятся постоянно во всех странах мира для оптимизации технологических процессов и совершенствования аналитических методов, увеличения объемов серий, выпуска продукта в новых презентациях, введения в эксплуатацию новых производственных площадок, расширения перечня поставщиков сырья и исходных материалов, адаптации к новым регуляторным требованиям, внедрения на производстве инновационных технологий и материалов² [1]. Очевидно, что подобные изменения могут нести значительный риск негативного влияния на качество продукции и потому вносятся регулируемым способом согласно правилам внесения изменений в параметры производства и контроля качества продукции, установленным национальными системами регистрации лекарственных препаратов. Однако существуют значительные различия между странами и юрисдикциями в части требований к документации, представляемой в обоснование предлагаемых изменений, и сроков согласования. Эти процедуры могут быть весьма длительными. Например, одобрение изменений, касающихся добавления или переноса производственной площадки, в некоторых случаях может занимать несколько лет³ [2]. Также регуляторные органы разных стран могут принять различающиеся решения.

Существующая ситуация оказывает крайне негативное влияние на деятельность производителей лекарственных средств и несет риски для потребителей. В наибольшей степени это касается компаний, ориентированных на глобальный рынок. В их практике нередко возникает необходимость сохранять в течение длительного периода времени обе версии производства: до и после изменения. В ряде случаев задержки в одобрении заявок могут приводить к остановкам производства и, соответственно, к перебоям в системе поставок, включая дефектуру по отдельным препаратам.

Проблема гармонизации регуляторных систем разных стран в отношении «пострегистрационных изменений» была поднята еще в Руководстве ICH Q10⁴, но не была решена. Необходимость принятия Q12 была обусловлена ускорением клинической разработки, что потребовало продолжения фармацевтической разработки и после регистрации лекарственного препарата. Вследствие этого количество пострегистрационных изменений в отношении качества продукта и его производства существенно возросло⁵. Ожидается, что применение регуляторными органами и производителями лекарственных средств инструментов и механизмов, описанных в Q12, поможет оптимизировать управление изменениями, уменьшить время их согласования и реализации, снизить риски для пациентов [2–6].

Проблема управления пострегистрационными изменениями в отношении качества и производства лекарственных средств актуальна и для государств — участников ЕАЭС⁶.

Цель работы — оценка перспективы внедрения Руководства ICH Q12 в законодательство ЕАЭС.

Поиск источников литературы проводился посредством общих поисковых систем (Yandex, Google) в сети Интернет, специализированных поисковых систем Pubmed®, Google Scholar и в электронной библиотеке eLIBRARY.RU за период публикации 2015–2025 годы по ключевым словам: Руководство ICH Q12; управление жизненным циклом лекарственного препарата; внесение пострегистрационных изменений в области качества; опыт внедрения Руководства ICH Q12 (ICH Guideline Q12, drug life-circle management; post-approval changes of CMC; СМС changes/variations regulation, Q12 implementation).

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Основные положения руководства ICH Q12

При управлении пострегистрационными изменениями Q12 рекомендуется использовать 8 инструментов и механизмов:

• классификация изменений в области качества;
• установленные условия;
• протокол управления изменением (пострегистрационный протокол управления изменениями);
• документ по управлению жизненным циклом лекарственного препарата;
• фармацевтическая система качества (ФСК) и управление изменениями;
• взаимосвязь между регуляторными процедурами: экспертизой материалов, прилагаемых к заявлению на внесение изменений, и инспектированием;
• структурированный подход к частым изменениям в области качества;
• подходы к данным о стабильности в поддержку оценки изменений в области качества.

Классификация изменений в области качества, используемая в Q12, аналогична классификации, установленной в Решении Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (табл. 1).

Сроки рассмотрения изменений регуляторным органом соответствуют типу изменений. Всемирная организация здравоохранения рекомендует устанавливать срок рассмотрения не более 6 мес. для изменений, требующих экспертизы и одобрения до внедрения (тип 2 в странах ЕАЭС), и не более 3 мес. для изменений уведомительного типа (тип 1В и 1А в странах ЕАЭС)⁷.

Риск-ориентированная классификация изменений в области качества и возможные подходы к гармонизации условий реализации изменений с применением механизма регуляторного доверия ВОЗ тестируются в настоящее время более чем в 100 странах в 10 пилотных проектах, организованных EMA вместе с ВОЗ⁸ [7][8].

Установленные условия (УУ) — являются юридически обязательной информацией, они считаются необходимыми для обеспечения качества лекарственного препарата и представляют собой регуляторные обязательства заявителя. Этот критерий был введен в Q12 для обозначения данных (по сути разделов Модуля 3 регистрационного досье в формате Общего технического документа (ОТД)), изменение которых должно быть проведено согласно установленной регуляторной процедуре. В УУ входят критические и существенные характеристики материалов, а также критические и существенные параметры технологических процессов и аналитических методик. Другие разделы Модуля 3 ОTД, например описание фармацевтических исследований, результаты валидационных работ и др., считаются вспомогательной информацией; в случае изменения данных в этих разделах досье не требуется согласования с регулятором. Такие изменения управляются через фармацевтическую систему качества (ФСК) производителя, например отражаются в периодических обзорах качества продукции. В Q12 отмечается, что дополнительно они могут контролироваться в ходе инспектирования производственной площадки.

Протокол управления пострегистрационными изменениями (пострегистрационный протокол управления изменениями) использовался регуляторными органами США и ЕС и до издания Q12: в США с 2003 г. (протоколы сравнения), в ЕС — с 2013 г. В руководстве ЕС по пострегистрационным изменениям процедура описана в разделах B.I.e) Design Space and post-approval change management protocols и B.II.g) Design Space and post approval change management protocol⁹. Процедура с использованием протокола управления изменениями отличается от стандартной наличием двух этапов подачи изменений и снижением риска и соответствующего типа изменения (рис. 1). Руководство конкретизирует содержание протокола, устанавливает раздел, в который вкладывается протокол — 3.2.R Модуля 3 регистрационного досье. В Q12 предусматривается два типа протоколов: для конкретного препарата и (расширенные) для группы препаратов. Каждый из типов протоколов может быть одноразовым (только под конкретное изменение) и многоразовым (под многократные изменения, указанные в протоколе).

Следует отметить, что с 2023 г. Международная коалиция регуляторных органов по лекарственным средствам (International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, ICMRA) проводила пилотные проекты по совместному рассмотрению протоколов управления изменениями регуляторными органами нескольких стран¹⁰. Так, компания Gilead подавала протокол относительно изменения производственной площадки по производству промежуточного продукта конъюгата моноклональных антител одинакового содержания одновременно в Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (Food and Drug Administration, FDA), Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов здравоохранения Великобритании (Medicines & Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) и Агентство по продуктам медицинского применения Швейцарии (Swiss Agency for Therapeutic Products, Swissmedic) (наблюдателями в эксперименте также были Бразилия и Канада)¹¹. Запросы от регуляторных органов поступали независимо и содержали общие (согласованные регуляторными органами между собой) и региональные специальные вопросы; ответы также подавались во все регуляторные органы, участвовавшие в пилотном проекте. Решения регуляторных органов одобрить протокол были получены практически одновременно. И, хотя этап 2 внесения изменения не входил в пилотный проект ICMRA, регуляторные органы договорились сотрудничать и при оценке изменения на этом этапе.

Документ по управлению жизненным циклом лекарственного препарата представляет собой план действий при управлении изменениями в области качества на этапе промышленного производства. В документе, как правило, в табличной форме указывают установленные условия (с указанием разделов ОТД, в которых они описаны), планируемые для них типы изменений (если они отличаются от типовых изменений, описанных в соответствующем нормативном акте), ссылки на протоколы управления изменениями и пострегистрационные обязательства в области качества (с указанием разделов ОТД, которых они касаются). Документ, согласно Q12, может быть подан в регуляторный орган в составе регистрационного досье или в виде изменения и должен обновляться в течение жизненного цикла препарата.

Фармацевтическая система качества и управление изменениями. Учитывая разграничение в Q12 информации о качестве, представляемой в регистрационном досье, на УУ и поддерживающую информацию, часть изменений будет реализовываться в рамках эффективной фармацевтической системы качества. Q12 достаточно подробно описывает подходы к управлению изменениями внутри организации и взаимодействие при реализации изменений между участниками цепочек поставок, включая требования к содержанию контрактов. Также Q12 устанавливает требования об информировании уполномоченного органа о сбоях ФСК в части управления изменениями. В приложении 2 руководства описываются принципы управления изменениями, включая взаимосвязь с системой управления знаниями; предложены критерии оценки системы управления изменениями (рис. 2). По всей видимости, в поддержку Q12 в 2021 г. были изданы Рекомендации PIC/S PI 054-1 по оценке и подтверждению эффективности ФСК в отношении риск-ориентированного управления изменениями¹². Следует отметить, что управление знаниями — тоже относительно новый и недостаточно развитый инструмент в фармацевтической отрасли. Его применение в ФСК способствует эффективности управления изменениями согласно Q12 [9].

Взаимосвязь между регуляторными процедурами: экспертизой материалов, прилагаемых к заявлению на внесение изменений, и инспектированием Q12 определяет необходимость обмена информацией между экспертами уполномоченного органа и инспекторатом в виде доступа одних к инспекторским отчетам, а других — к регистрационному досье. Также подчеркивается необходимость обмена информацией между уполномоченными органами стран в рамках соответствующих двусторонних и многосторонних соглашений, в частности информацией о сбоях ФСК, негативно влияющих на способность ДРУ управлять изменениями в цепи поставок.

Структурированный подход к часто встречающимся изменениям в области качества. Руководство (в приложениях) содержит описание 10-этапной процедуры внедрения изменений уведомительного типа на примере изменений аналитических методик (рис. 3) и набор условий, при которых такие изменения могут быть реализованы.

Подходы к получению данных о стабильности, представляемых для оценки изменений в области качества. Важной новеллой Q12 является возможность представления данных исследований долгосрочной стабильности продукта после внесения изменений не в рамках комплекта документов, подаваемых в регуляторный орган вместе с заявлением о внесении изменений в области качества, а потом, в рамках выполнения пострегистрационных обязательств. Также для оценки влияния изменения на стабильность допускается проводить исследования стабильности в стрессовых и ускоренных условиях на образцах пилотных и лабораторных серий. Планируемые изменения в руководствах ICH Q1A-F учитывают положения Q12¹³.

Опыт внедрения Руководства Q12

Разработка документа пришлась на период реорганизации ICH и расширения представительства стран-участников. Окончательный текст был принят в 2019 г. новой структурой ICH, т.е. расширенным составом организации.

В дальнейшем выявились факты неполного соответствия ряда положений руководства национальному законодательству многих стран — участниц ICH, что является основной причиной трудностей в его внедрении [10].

Вслед за принятием текста руководства в 2019 г. (этап 4 процедуры разработки и принятия документов ICH) начался 5-й этап этой процедуры: официальное принятие документа регуляторными системами отдельных стран или юрисдикций. По состоянию на 01.08.2025 документ считается внедренным в США и Японии (2021 г.), а также в Китае (2023 г.)¹⁴. В ряде стран/юрисдикций руководство находится в стадии внедрения: Евросоюз, Бразилия, Великобритания, Канада, Южная Корея, Мексика, Тайвань, Швейцария и Сингапур. В остальных странах — участницах ICH (Аргентина, Египет, Иордания, Саудовская Аравия и Турция) документ не внедрен.

Китай. Руководство считается внедренным, поскольку оно включено в национальную регуляторную систему¹⁵. Объявлено, что с 25.08.2023 действует двухлетний переходный период, по завершении которого возможно принятие решения о его продлении с учетом полученного опыта. Заявителям рекомендовано заблаговременно информировать экспертную структуру регуляторного органа о намерении вносить заявки с использованием руководства.

Канада. Подготовка к внедрению Q12 была начата в 2021 г. с консультаций с заинтересованными сторонами, в 2022 г. было проведено обучение для экспертов и весной была запущена пилотная программа по применению установленных условий и протоколов управления изменениями. В 2023 г. был разработан проект руководства по пострегистрационным изменениям¹⁶. По состоянию на 01.08.2025 изменения в Руководство по внесению изменений (Post-Notice of Compliance (NOC) Changes — Quality Guidance) не внесены, так как Министерство здравоохранения Канады считает необходимым внести все требуемые изменения для внедрения Q12 в полном объеме¹⁷.

Интересен опыт канадского регуляторного органа, полученный в ходе пилотных проектов, в части управления версиями данных для каждого УУ в документе по управлению жизненным циклом лекарственного препарата (ЖЦЛП) в e-CTD, а не версиями документа в целом¹⁸.

США. В США окончательная версия руководства с некоторыми разъяснительными материалами опубликована в 2021 г. на сайте FDA. Руководство встроено в нормативные правовые акты и Структуру системы качества внутренней деятельности (Quality System Framework for Internal Activities) регуляторного органа (процедура CDER MAPP 5018.3¹⁹). Внедрение проводилось поэтапно: сначала была внедрена в нормативные правовые акты концепция «Установленные условия», потом осуществлен пилотный проект по представлению протоколов в регистрационном досье. Большая работа была проведена по перестройке работы экспертов регистрационного органа и инспектората и их обучению²⁰. Много информации было получено из пилотного проекта по использованию УУ и FDA, и заявителями. На вебинаре, организованном Международным обществом по фармацевтическому инжинирингу (International Society of Pharmaceutical Engineering, ISPE), заявители, участвовавшие в пилотном проекте FDA, поддержали внедрение руководства Q12 [11].

Растет число поступающих заявок на регистрацию препаратов. В первую очередь это касается биологических средств, но есть и заявления по регистрации химико-синтетических лекарственных препаратов [11].

Опыт компаний, составлявших документ по управлению ЖЦЛП, показал, что эксперты регуляторного органа и производители не одинаково оценивали, какие параметры относятся к УУ, а какие — к вспомогательной информации. Например, компания Sandoz при регистрации биологического препарата с использованием УУ получила достаточно много запросов по УУ — часть на стадии досье на исследуемый препарат (клиническая разработка), большинство — в ходе регистрации. УУ менялись 7 раз, количество оцениваемых параметров возросло на 15% в сравнении с традиционным досье, количество УУ сократилось на 19%, подготовка и экспертиза были более сложными²¹.

Компания F. Hoffmann — La Roche Ltd. участвовала в пилотных проектах в США и Канаде по представлению документа по управлению ЖЦЛП в виде изменения в регистрационное досье, и в США, и в других странах (не указано) — в виде части начального регистрационного досье. В первом случае в документе описывались все УУ и типы изменений с разным риском, во втором — все УУ, но типы изменения приводились только для изменений с низким риском (все остальные — согласно общим правилам)²². Наряду с самим документом компания прикладывала приложение, в котором подробно разъясняла логику определения УУ и не УУ; часть этих обоснований в ходе экспертизы была перенесена в сам документ в виде условий и (или) мини-протоколов, чтобы изменению была присвоена категория 1А. Была отмечена сложность в ведении регуляторной документации (дополнения, версионность, одновременные изменения), также компания отмечала, что критичным было поддержание и демонстрация эффективной ФСК, не хватало опыта определения УУ.

Япония. Для внедрения руководства в 2018 г. при PMDA была создана внутренняя рабочая группа для содействия внедрению документа²³, которая оказывала также консультации ДРУ при проведении пилотного проекта по внедрению с 2018 до 2021 г.²⁴ При этом только в случае незначительных изменений использовались уведомительные изменения, соответствующие типу 1В, а в остальных — проводилась фармацевтическая инспекция. В 2019–2021 гг. изменения, связанные с внедрением Q12, были внесены в Закон о лекарственных средствах Японии, Правила регистрации лекарственных средств (типы изменений) законодательства, также издано руководство Q14 и связанные с ним Вопросы–Ответы, положения о ФСК внесены в японские Правила надлежащей производственной практики²⁵. Однако реформы были признаны неудачными вследствие их фрагментарности, и в 2025 г. в пилотном режиме тестируется новая классификация изменений (более близкая к Q12 по существу, с назначением для незначительных изменений процедуры, аналогичной используемой в ЕС для изменений типа 1А)²⁶.

Европейский союз. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) начало работу по переходу на новый порядок внесения изменений в январе 2020 г. В марте того же года была принята методика по внедрению документа²⁷. Вместе с тем следует отметить, что ряд положений руководства Q12 не в полной мере совместимы с действующим законодательством ЕС, а высший отраслевой регуляторный орган региона — Еврокомиссия — слишком поздно выявил эти несоответствия.

Сама процедура по внесению изменений по предлагаемому в руководстве механизму в странах ЕС уже имеется в Руководстве по изменениям — разделы B.I.e) и B.II.g) (Design Space and post-approval change management protocols); Руководство по протоколам было введено в 2012 г.²⁸

Процедура используется большим количеством производителей (до 100 заявлений в год)²⁹ для предварительного согласования с регуляторным органом объемных изменений, в частности изменения производственной площадки, изменения в процесс производства биологических препаратов и получения права на подачу изменения уведомительного типа на 2 этапе процедуры. Например, компания Novo Nordisk A/S³⁰ использовала протокол управления изменениями для внесения изменений в процесс очистки фармацевтической субстанции. Протокол подавался в три регуляторных органа (FDA, EMA и Swissmedic), и после одобрения процедура представления выполненного протокола была признана изменением типа 1В (B.1.e.5.c) в отличие от традиционного подхода, при котором такое изменение является изменением типа 2.

Однако другие положения Q12 не соответствуют действующему законодательству согласно комментариям ЕМА от 04.03.2020 EMA/CHMP/ICH/78332/2020³¹ (положения п. 3.2.3 раздела 5); требуется уточнение разделов 6 и 7. ЕС планирует внедрить данное руководство при пересмотре существующего законодательства по управлению пострегистрационными изменениями (возможно, в рамках идущей регуляторной реформы). Например, в руководстве по изменениям ЕС планируется новый пункт изменений В.I.e.6 Подача документа по управлению жизненным циклом (изменение 2 типа)³².

Бразилия. Q12 в стране планируется полностью внедрить в 2029 г. Изменения в законодательство вносятся поэтапно³³: вначале для химико-фармацевтических лекарственных препаратов: в 2020 г. — изменения аналитических методик; в 2022 г. — протокол управления изменениями. Регуляторный орган Бразилии по лекарственным средствам (Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA) участвует в пилотных проектах IMCRA и EMA+WHO³⁴ по совместному рассмотрению или с применением регуляторного доверия пострегистрационных изменений качества. ISPE проводило обучение сотрудников ANVISA в 2022 г. Совместно с внедрением Q12 Бразилия вводит процедуру регуляторного доверия ВОЗ³⁵ как для регистрации, так и для внесения изменений. В 2025 г. введено одобрение на условиях для пострегистрационных изменений качества биотехнологических препаратов на основании заключений заслуживающих доверия (референтных) зарубежных регуляторных органов³⁶.

Перспективы внедрения Руководства ICH в странах ЕАЭС

Нами был проведен предварительный анализ необходимых изменений и дополнений евразийского регулирования лекарственных средств для эффективного использования предлагаемых в Q12 регуляторных механизмов и инструментов (табл. 2). Как видно из приведенных в таблице 2 данных, введение Руководства в законодательство ЕАЭС потребует внесения ряда принципиальных изменений в действующие нормативные правовые акты ЕАЭС и перестройки ряда внутренних процедур заявителей и регуляторных органов. При этом основные условия для внедрения Q12 в странах ЕАЭС имеются.

Первым шагом могло бы стать создание рабочей группы из представителей уполномоченных органов государств — членов ЕАЭС и ассоциации производителей с задачей провести глубокий предметный анализ всех изменений, необходимых к переходу на принципы Q12, и времени систем на адаптацию.

Затем, вероятно, потребуется проведение достаточно долгосрочного (2–3 года) пилотного проекта по применению Q12 на практике, и только потом изменение законодательства, которое также займет достаточно много времени.

Таким образом, вероятный срок внедрения Q12 в законодательство ЕАЭС составляет 5–6 лет, то есть 2030 г.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Руководство Q12 сокращает разрыв между представлением фармацевтической промышленности об эффективном изменении условий производства серийной продукции и существующей регуляторной практикой, нередко отличающейся формализмом и излишней детализацией требований. В данном случае можно говорить о сломе парадигмы в части перехода от принципа «Доложи и делай» к более гибкому и динамичному подходу «Сделай и доложи» управляемым способом.

Руководство Q12 является частью обновленной стратегии руководств ICH по качеству, его положения и терминология используются в ICH Q14 по разработке аналитических методик и измененных ICH Q2 по валидации аналитических методик, ICH Q9 (управления рисками для качества), и будет учитываться при пересмотре действующих руководств ICH M4Q(R2) (Модуль Качество), ICH Q1A-F (по стабильности), ICH Q6A и Q6B (спецификации) и разработке новых руководств³⁷.

Внедрение Q12 в национальные регуляторные системы позволит трансформировать внесение изменений в области качества в зарегистрированные лекарственные препараты из времязатратных и иногда труднопреодолимых административных барьеров, угрожающих устойчивому производству, к использованию их в качестве механизма, позволяющего осуществлять постоянное, перспективное, т.е. упреждающее совершенствование условий производства, сократить сроки их внедрения. Также применение Q12 будет способствовать внедрению прогрессивных подходов к разработке препаратов, дальнейшей цифровизации, структурированному управлению контентом и данными не только в фармацевтической отрасли, но и в регуляторных органах.

Однако положения и принципы Q12 оказались настолько революционными, что полноценное его внедрение смогла осуществить только одна страна — США, хотя FDA тоже потребовалось провести достаточно значительные изменения ряда внутренних процедур и обучение сотрудников. Фармацевтические компании, подававшие документы в соответствии с Q12, также сообщали о реорганизации собственных внутренних процессов ФСК, изменениях в подразделениях по регуляторным вопросам.

Практически во всех странах, внедривших или внедряющих Q12, были инициированы пилотные проекты в целях выбора наиболее оптимальных путей перехода к использованию новых подходов к внесению изменений в области качества. Наиболее успешным было внедрение протоколов управления изменениями, наиболее сложным — внедрение концепции установленных условий и связанных с ней аспектов. Объединение подходов Q12 и регуляторного доверия ВОЗ может существенно облегчить бремя по управлению изменениями в глобальных фармацевтических компаниях и всех компаниях, осуществляющих экспорт лекарственных препаратов, и улучшить доступ населения к лекарственным препаратам по всему миру.

Рекомендуемая в Q12 система управления изменениями на основе риск-ориентированного подхода уже создана в государствах — участниках ЕАЭС; в законодательство уже введены протоколы управления изменениями. При этом требуется решение целого ряда принципиальных и технических вопросов, которые будут затрагивать национальные системы регулирования лекарственных средств государств — участников ЕАЭС.

Таким образом, для продолжения работы с Ру-ководством Q12 необходимо принципиальное решение регуляторных органов ЕАЭС о возможности его внедрения и подготовки, например пятилетнего плана по внесению соответствующих изменений в ряд документов ЕАЭС, проведению пилотного проекта и т.п. В связи с этим желательно продолжить обсуждение этой темы в отраслевых СМИ с участием специалистов других стран ЕАЭС, помимо России, и, возможно, на площадке БРИКС.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Ж.И. Аладышева, А.П. Мешковский — разработка концепции, поиск и анализ литературных источников, написание текста рукописи, редактирование, подготовка окончательного варианта статьи для публикации; Н.В. Пятигорская — критический анализ концепции и текста рукописи, редактирование и утверждение окончательного варианта рукописи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Zhanna I. Aladysheva, Andrei P. Meshkovskiy conceptualised the study, analysed literature data, drafted and edited the manuscript, and preparated the final version for publication. Nathalia V. Pyatigorskaya critically revised the concept and the manuscript, corrected and approved the final version for publication.