Влияние изофермента CYP2D6 на метаболизм лекарственных препаратов и методы определения его активности

В статье приведена актуальная информация об особенностях функционирования изофермента цитохрома Р450 CYP2D6. Метаболизм 20-25% лекарственных препаратов происходит под действием изофермента CYP2D6. Определение его активности позволяет скорректировать фармакотерапию с увеличением эффективности и безопасности препарата или комбинации препаратов. Методы генотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р450 позволяют индивидуально для пациента подбирать дозировку, режим дозирования. В статье описаны генетические особенности, которые оказывают воздействие на изофермент CYP2D6. Полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает существенное влияние на метаболизм и фармакокинетику лекарственного препарата, что может привести кпобочным эффектом или снижению фармакологического действия препарата. Рассмотрены случаи изменения клинического ответа на прием β-блокаторов (метопролол), антидепрессантов (венфлаксин) и опиоидов (кодеин). Данные изменения происходили при наличии определенных аллелей CYP2D6, которые ускоряют или замедляют метаболизм. Также представлена информация о межлекарственном взаимодействиях, при которых происходит ингибирование изофермента цитохрома Р450 CYP2D6. Для определения потенциальной активности изофермента CYP2D6 используются методы генотипирования. На основании полученных результатов, проводится корректировка дозы. Текущий статус изофермента определяется методами фенотипирования. Определение соотношения субстрата и его метаболита методом высокоэффективной жидкостной хроматографии позволяют произвести оценку активности изофермента. Эндогенным субстратом для определения активности изофермента CYP2D6 является пинолин, метаболитом которого является 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин.

рациональная фармакотерапия, генотипирование, фенотипирование CTD2D6, ВЭЖХ, полиморфизм, rational pharmacotherapy, genotyping, phenotyping, CYP2D6, HPLC, polymorphism

1. Kukes VG. Metabolism of drugs: clinical and pharmacological aspects. Moscow: Reafarm; 2004 (in Russian).

2. Caldwell J. Drug metabolism and pharmacogenetics: the British contribution to fields of international significance. Br J Pharmacol. 2006; 147: 89-99.

3. Verschuren JJ., Trompet S., Wessels JA., Guchelaar HJ., de Maat MP., Simoons ML., Jukema JW. A systematic review on pharmacogenetics in cardiovascular disease: is it ready for clinical application? Eur Heart J. 2012; 33(2): 165-75.

4. Fux R., Morike K., Prohmer A.M., Delabar U., Schwab M., Schaeffeler E., et al. Impact of CYP2D6 genotype on adverse effects during treatment with metoprolol: a prospective clinical study. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 378-87.

5. Nagele P., Liggett S.B. Genetic variation, β-blockers, and perioperativemyocardial infarction. Anesthesiology 2011; 115: 1316-27.

6. Shams M.E., Arneth B., Hiemke C. CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine. J Clin Pharm Ther. 2006; 31: 493-502.

7. Gasche Y., Daali Y., Fathi M., Chiappe A., Cottini S., Dayer P., Desmeules J. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med. 2004; 351: 2827-31.

8. Schwartz J.B. The current state of knowledge on age, sex, and their interactions on clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2007; 82: 87-96.

9. Lynch T., Price A. The effect of cytochrome P 450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician 2007; 76(3): 391-6.

10. de Leon J., Armstrong S.C., Cozza K.L. Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics 2006; 47: 75-85.

11. Eichelbaum M., Ingelman-Sundberg M., Evans W.E. Pharmacogenomics and individualized drug therapy. Annu Rev Med. 2006; 57: 119-37.

12. Jiang X.L., Shen H.W., Yu A.M. Pinoline may be used as a probe for CYP2D6 activity. Drug Metab Dispos. 2009; 37(3): 443-6.