Высокотехнологические лекарственные препараты на основе онколитических вирусов (часть 2: разработка и регистрация препарата IMLYGIC®)

Единственный зарегистрированный в США и Европейском союзе препарат на основе онколитического вируса (ОЛВ) генетически модифицированный вирус простого герпеса 1 типа — IMLYGIC^® (BioVex, Inc. — Amgen, Inc.) — был разработан и разрешен для применения в медицинской практике в виде монотерапии рецидивирующей нерезектабельной меланомы кожи. Цель работы — анализ материалов, касающихся разработки и регистрации препарата IMLYGIC^®, для дальнейшего использования полученных данных об особенностях проведения доклинических (ДКИ) и клинических исследований (КИ) препаратов на основе онколитических вирусов в национальной регуляторной практике и в регуляторной практике Евразийского экономического союза. Анализ результатов ДКИ и КИ, опубликованных в открытых источниках, показал, что уменьшение размеров как инъецированных, так и удаленных от места введения препарата опухолей / поражений кожи свидетельствует о местном и системном эффектах IMLYGIC^®, достигаемых в результате лизирующего действия вируса на клетки опухоли. Отмечено, что впервые при проведении КИ препарата IMLYGIC^® для оценки эффективности противоопухолевого препарата в качестве первичной точки была использована частота устойчивого ответа на терапию, а не общая выживаемость. Преимущества терапии IMLYGIC^® были выявлены во всех вторичных конечных точках, кроме общей выживаемости. Значимая эффективность использования препарата была продемонстрирована только у пациентов без висцеральных поражений, что отразилось на ограничении показаний к применению. Серьезных или тяжелых побочных эффектов, связанных с применением IMLYGIC^®, не выявлено. Показано, что при возникновении симптомов вирусной инфекции существует возможность нейтрализовать ОЛВ за счет чувствительности препарата к ацикловиру. В России в настоящее время высокотехнологические лекарственные препараты на основе ОЛВ для применения в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии могут быть зарегистрированы по правилам Евразийского экономического союза.

1. Мельникова ЕВ, Рачинская ОА, Меркулов ВА. Высокотехнологические лекарственные препараты на основе онколитических вирусов (часть 1: разработка и регистрация в КНР). Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2021;11(3):148–59. [Melnikova EV, Rachinskaya OA, Merkulov VA. Advanced therapy medicines based on oncolytic viruses (part I: development and authorisation of products in China). Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2021;11(3):148–59 (In Russ.)] https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-148-159

2. Cybulska-Stopa B, Skoczek M, Ziobro M, Świtaj T, Falkowski S, Morysiński T, et al. Results of systemic treatment of cutaneous melanoma in inoperable stage III and IV. Contemp Oncol (Pozn). 2012;16(6):532–45. https://doi.org/10.5114/wo.2012.32487

3. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2015;33(25):2780–8. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.58.3377

4. Andtbacka RHI, Collichio F, Harrington KJ, Middleton MR, Downey G, Ӧhrling K, Kaufman HL. Final analyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III-IV melanoma. J Immunother Cancer. 2019;7(1):145. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0623-z

5. Harrington KJ, Kong A, Mach N, Chesney JA, Fernandez BC, Rischin D, et al. Talimogene laherparepvec and Pembrolizumab in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (MASTERKEY-232): a multicenter, phase 1b study. Clin Cancer Res. 2020;26(19):5153–61. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1170

6. Kelly CM, Antonescu CR, Bowler T, Munhoz R, Chi P, Dickson MA, et al. Objective response rate among patients with locally advanced or metastatic sarcoma treated with Talimogene laherparepvec in combination with Pembrolizumab: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(3):402–8. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.6152

7. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, VanderWalde A, Andtbacka RHI, Michielin O, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cell. 2017;170(6):1109–19.e10. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.027

8. Chesney J, Puzanov I, Collichio F, Singh P, Milhem MM, Glaspy J, et al. Randomized, open-label phase II study evaluating the efficacy and safety of Talimogene laherparepvec in combination with Ipilimumab versus Ipilimumab alone in patients with advanced, unresectable melanoma. J Clin Oncol. 2018;36(17):1658–67. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7379

9. Chesney J, Puzanov I, Collichio F, Milhem MM, Hauschild A, Chen L, et al. Patterns of response with Talimogene laherparepvec in combination with Ipilimumab or Ipilimumab alone in metastatic unresectable melanoma. Br J Cancer. 2019;121(5):417–20. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0530-6

10. Меркулов ВА, Мельникова ЕВ. Биомедицинские клеточные продукты или высокотехнологические лекарственные препараты. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2019;19(2):94–8 [Merkulov VA, Melnikova EV. Biomedical cell products or high-tech drugs? BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie = BIOpreperations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2019;19(2):94–8 (In Russ.)] https://doi.org/10.30895/2221-996X-2019-19-2-94-98