Противоопухолевые лекарственные препараты: планирование доклинических исследований по оценке эффективности и безопасности

Расшифровка структуры ДНК и разработка новых молекулярных методов ее анализа, идентификация специфических геномных изменений, ответственных за неопластическую трансформацию, стали поворотными моментами в разработке инновационных лекарственных средств — таргетных противоопухолевых агентов, направленных на молекулярные и генетические мишени опухолевого роста. Переход от эмпирического скрининга агентов, механизм действия которых основан на ингибировании пролиферации опухолевых клеток, к молекулярно-нацеленным методам анализа привел к возникновению ряда важных методологических вопросов, связанных с доклинической разработкой инновационных лекарственных средств. Цель работы — анализ общих принципов и особенностей доклинических исследований эффективности и безопасности современных противоопухолевых препаратов различных классов для усовершенствования существующих национальных методических рекомендаций. В работе рассмотрены вопросы доклинических исследований различных классов противоопухолевых лекарственных средств (синтетических химиотерапевтических препаратов, гормонов и антагонистов гормонов, препаратов алкилирующего действия, антиметаболитов, препаратов микробного и растительного происхождения, а также моноклональных антител). Приведены общие принципы изучения их фармакологической активности в системах in vitro, ex vivo и in vivo, определения фармакокинетических параметров, описаны используемые методы и модели исследований. Указаны особенности определения генотоксичности, канцерогенности, репродуктивной токсичности, мутагенности, острой и хронической токсичности препаратов разных групп, перечислены критерии выбора доз для токсикокинетических исследований. Необходимость гармонизации национальных требований к проведению доклинических исследований с европейскими нормами влечет за собой унификацию терминологии и дальнейшую разработку общих алгоритмов выбора доз и определения необходимых объемов исследования. Использование биомаркеров в доклинических исследованиях позволит исключить дальнейшие исследования неэффективных соединений.

1. Mokhtari RB, Homayouni TS, Baluch N, Morgatskaya E, Kumar S, Das B, et al. Combination therapy in combating cancer. Onco-target. 2017;8(23):38022—43. https://doi.org/10.18632/oncotar-get.16723

2. Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. Use of meth-yl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. J Am Med Assoc. 1984;251(17):2255-61. https://doi.org/10.1001/jama.1984.03340410063036

3. Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975;256(5517):495-7. https://doi.org/10.1038/256495a0

4. Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med. 2005;353:172-87. https://doi.org/10.1056/NEJMra044389

5. Scott AM, Allison JP, Wolchok JD. Monoclonal antibodies in cancer therapy. CancerImmun. 2012;12:14. PMID:22896759

6. Tsimberidou AM. Targeted therapy in cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2015;76(6):11 13-32. https://doi.org/10.1007/s00280-015-2861-1

7. DeVita Jr VT, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. 2008;68(21):8643-53. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-6611

8. Puyo S, Montaudon D, Pourquie P. From old alkylating agents to new minor groove binders. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89(1):43-61. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.07.006

9. Tiwari M. Antimetabolites: established cancer therapy. J Cancer Res Ther. 2012;8(4):510-9. https://doi.org/10.4103/0973-1482.106526

10. De Abreu RA, Lambooy LH, Ahment K, Brouwer C, Keizer-Garrit-sen JJ, Bokkerink JP, et al. 6-mercaptopurine: efficacy and bone marrow toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Adv Exp Med Biol. 2000;486:271-5. https://doi.org/10.1007/0-306-46843-3_53

11. Wei Y, Yang P, Cao S, Zhao L. The combination of curcumin and 5-fluorouracil in cancer therapy. Arch Pharm Res. 2018;41(1):1-13. https://doi.org/10.1007/s12272-017-0979-x

12. Carrillo E, Navarro SA, Ramirez A, Garcia MA, Grinan-Lison C, Peran M, et al. 5-Fluorouracil derivatives: a patent review (20122014). Expert Opin Ther Pat. 2015;25(10):1131-44. https://doi.org/10.1517/13543776.2015.1056736

13. Hortobagyi GN. Anthracyclines in the treatment of cancer. An overview. Drugs. 1997;54(Suppl. 4):1-7. https://doi.org/10.2165/00003495-199700544-00003

14. Arruebo M, Vilaboa N, Saez-Gutierrez B, Lambea J, Tres A, Valladares M, et al. Assessment of the evolution of cancer treatment therapies. Cancers (Basel). 2011;3(3):3279-330. https://doi.org/10.3390/cancers3033279

15. Wu P, Clausen MH, Nielsen TE. Allosteric small-molecule kinase inhibitors. Pharmacol Ther. 2015;156:59-68. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2015.10.002

16. Pento JT. Monoclonal antibodies for the treatment of cancer. Anticancer Res. 2017;37(1 1):5935-9. https://doi.org/10.21873/anti-canres.12040

17. Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235-42. https://doi.org/10.1056/nejmoa011795

18. Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, Emile JF, Lederlin P, Sebban C, et al. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2-as-sociated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Blood. 2003;101(11):4279-84. https://doi.org/10.1182/blood-2002-11-3442

19. Quackenbush RC, Horner TJ, Williams VC, Giampietro P, Lin TS. Patients with relapsed follicular lymphoma treated with rituximab versus tositumomab and iodine I-131 tositumomab. Leuk Lymphoma. 2015;56(3):779-81. https://doi.org/10.3109/10428194.2014.927461

20. Muller V, Clemens M, Jassem J, Al-Sakaff N, Auclair P, Nuesch E, et al. Long-term trastuzumab (Herceptin") treatment in a continuation study of patients with HER2-positive breast cancer or HER2-positive gastric cancer. BMC Cancer. 2018;18(1):295. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4183-2

21. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, Harvey V, Eniu A, Hegg R, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24(9):2278-84. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt182

22. Vincenzi B, Zoccoli A, Pantano F, Venditti O, Galluzzo S. Cetuximab: from bench to bedside. Curr Cancer Drug Targets. 2010;10(1):80-95. https://doi.org/10.2174/156800910790980241

23. Poulin-Costello M, Azoulay L, Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Wolf M. An analysis of the treatment effect of panitumumab on overall survival from a phase 3, randomized, controlled, multicenter trial (20020408) in patients with chemotherapy refractory metastatic colorectal cancer. Target Oncol. 2013;8(2):127-36. https://doi.org/10.1007/s11523-013-0271-z

24. Keating GM. Bevacizumab: a review of its use in advanced cancer. Drugs. 2014;74(16):1891-925. https://doi.org/10.1007/s40265-014-0302-9

25. Bouchard H, Viskov C, Garcia-Echeverria C. Antibody-drug con-jugates—a new wave of cancer drugs. Bioorg Med Chem Lett. 2014;24(23):5357-63. https://doi.org/10.10167j.bmcl.2014.10.021

26. Barok M, Joensuu H, Isola J. Trastuzumab emtansine: mechanisms of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014;16(2):209. https://doi.org/10.1186/bcr3621

27. Herrera A, Moskowitz A, Bartlett N, Vose J, Ramchandren R, Feldman TA, et al. Interim results of brentuximab vedotin in combination with nivolumab in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;131(11):11183-94. https://doi.org/10.1182/blood-2017-10-811224

28. Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaia N. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(5):315-37. https://doi.org/10.1038/nrd.2016.268

29. Rossari F, Minutolo F, Orciuolo E. Past, present, and future of Bcr-Abl inhibitors: from chemical development to clinical efficacy. J Hematol Oncol. 2018;11(1):84. https://doi.org/10.1186/s13045-018-0624-2

30. Steins M, Thomas M, GeiBler M. Erlotinib. Recent Results Cancer Res. 2018;211:1-17. https://doi.org/10.1007/978-3-319-91442-8_1

31. Voigtlaender M, Schneider-Merck T, Trepel M. Lapatinib. Recent Results Cancer Res. 2018;211:19-44. https://doi.org/10.1007/978-3-319-91442-8_2

32. Imbulgoda A, Heng DYC, Kollmannsberger C. Sunitinib in the treatment of advanced solid tumors. Recent Results Cancer Res. 2014;201:165-84. https://doi.org/10.1007/978-3-642-54490-3_9

33. Fasolo A, Sessa C. Targeting mTOR pathways in human malignancies. Curr Pharm Des. 2012;18(19):2766-77. https://doi.org/10.2174/138161212800626210

34. Leonardi GC, Falzone L, Salemi R, Zanghi A, Spandidos DA, Mccu-brey JA, et al. Cutaneous melanoma: from pathogenesis to therapy (review). Int J Oncol. 2018;52(4):1071-80. https://doi.org/10.3892/ijo.2018.4287

35. Salemi R, Falzone L, Madonna G, Polesel J, Cina D, Mallardo D, et al. MMP-9 as a candidate marker of response to BRAF inhibitors in melanoma patients with BRAFV600E mutation detected in circulating-free DNA. Front Pharmacol. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00856

36. Goldschmidt H, Moreau P, Ludwig H, Niesvizky R, Chng WJ, Joshua D, et al. Carfilzomib-dexamethasone versus subcutaneous or intravenous bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma: secondary analysis of the phase 3 ENDEAVOR study. Leuk Lymphoma. 2018;59(6):1364-74. https://doi.org/10.1080/10428194.2017.1376743

37. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: The cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.07.012

38. Amdahl J, Chen L, Delea TE. Network meta-analysis of progression-free survival and overall survival in first-line treatment of BRAF mutation-positive metastatic melanoma. Oncol Ther. 2016;4(2):239—56. https://doi.org/10.1007/s40487-016-0030-2

39. Sakamuri D, Glitza IC, Betancourt Cuellar SL, Subbiah V, Fu S, Tsim-beridou AM, et al. Phase I dose-escalation study of anti-CTLA-4 antibody ipilimumab and lenalidomide in patients with advanced cancers. Mol Cancer Ther. 2018;17(3):671-6. https://doi.org/10.1158/1535-7163.mct-17-0673

40. Powles T, O'Donnell P, Massard C, Arkenau HT, Friedlander TW, Hoimes TJ, et al. Efficacy and safety of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Updated results from a phase 1/2 open-label study. JAMA Oncol. 2017;3(9):e172411. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.2411

41. Shoemaker RH. The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen. Nat Rev Cancer. 2006;6(10):813-23. https://doi.org/10.1038/nrc1951

42. Moffat JG, Rudolph J, Bailey D. Phenotypic screening in cancer drug discovery—past, present and future. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(8):588-602. https://doi.org/10.1038/nrd4366

43. Duval K, Grover H, Han LH, Mou Y, Pegoraro AF, Fredberg J, et al. Modeling physiological events in 2D vs. 3D cell culture. Physiology (Bethesda). 2017;32(4):266—77. https://doi.org/10.1152/physi-ol.00036.2016

44. Yu C, Mannan AM, Yvone GM, Ross KN, Zhang YL, Marton MA, et al. High-throughput identification of genotype-specific cancer vulnerabilities in mixtures of barcoded tumor cell lines. Nat Biotechnol. 2016;34(4):419-23. https://doi.org/10.1038/nbt.3460

45. Barretina J, Caponigro G, Stransky N, Venkatesan K, Margolin AA, Kim S, et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity. Nature. 2012;483(7391):603-7. https://doi.org/10.1038/nature11003

46. Morton CL, Houghton PJ. Establishment of human tumor xenografts in immunodeficient mice. Nat Protoc. 2007;2(2):247-50. https://doi.org/10.1038/nprot.2007.25

47. Annibali D, Leucci E, Hermans E, Amant F. Development of patient-derived tumor xenograft models. Methods Mol Biol. 2019;1862:217— 25. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8769-6_15

48. Kersten K, de Visser KE, van Miltenburg MH, Jonkers Jos. Genetically engineered mouse models in oncology research and cancer medicine. EMBO Mol Med. 2017;9(2):137-53. https://doi.org/10.15252/emmm.201606857

49. Zhou Q, Facciponte J, Jin M, Shen Q, Lin Q. Humanized NOD-SCID IL2rg-/- mice as a preclinical model for cancer research and its potential use for individualized cancer therapies. Cancer Lett. 2014;344(1):13-9. https://doi.org/10.1016Zj.canlet.2013.10.015

50. Wege AK, Schmidt M, Ueberham E, Ponnath M, Ortmann O, Brock-hoff G, et al. Co-transplantation of human hematopoietic stem cells and human breast cancer cells in NSG mice: a novel approach to generate tumor cell specific human antibodies. MAbs. 2014;6(4):968-77. https://doi.org/10.4161/mabs.29111

51. Gao H, Korn JM, Ferretti S, Monahan JE, Wang Y, Sing M, et al. High-throughput screening using patient-derived tumor xenografts to predict clinical trial drug response. Nat Med. 2015;21(11):1318-25. https://doi.org/10.1038/nm.3954

52. Hothorn LA. Statistical analysis of in vivo anticancer experiments: Tumor growth inhibition. Drug Inform J. 2006;40:229-38. https://doi.org/10.1177%2F009286150604000212

53. Wu J. Statistical inference for tumor growth inhibition T/C ratio. J Biopharm Stat. 2010;20(5):954-64. https://doi.org/10.1080%2F10543401003618983

54. Wu J, Houghton PJ. Interval approach to assessing antitumor activity for tumor xenograft studies. Pharm Stat. 2010;9(1):46-54. https://doi.org/10.1002/pst.369

55. Garralda E, Dienstmann R, Tabernero J. Pharmacokinetic/pharma-codynamic modeling for drug development in oncology. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017;37:210-15. https://doi.org/10.1200/edbk_180460

56. Березовская ИВ. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003;37(3):32-4. https://doi.org/10.1023/A:1024586630954

57. Гуськова ТА. Токсикология лекарственных средств. М.: МДВ; 2008.

58. Choudary J, Contrera JF, DeFelice A, DeGeorge JJ, Farrelly JG, Fitzgerald G, et al. Response to Monro and Mehta proposal for use of single-dose toxicology studies to support single-dose studies of new drugs in humans. Clin Pharmacol Ther. 1996;59(3):265-7. https://doi.org/10.1016/s0009-9236(96)80003-8

59. Faqi AS, ed. А comprehensive guide to toxicology in nonclinical drug development. 2nd ed. New York; Elsevier: 2016.

60. Chen HX, Cleck JN. Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6(8):465-77. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2009.94

61. Чубенко ВА. Осложнения таргетной терапии. Практическая онкология. 2010;1 1(3):192-202.

62. Енгалычева ГН, Сюбаев РД, Горячев ДВ. Стандарты качества доклинических фармакологических исследований. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(4):248-55. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-4-248-255

63. Сюбаев РД, Енгалычева ГН, Горячев ДВ, Соколов АВ, Чистяков ВВ, Степанова ЕС. Экспертная оценка доклинических исследований токсикокинетики лекарственных средств (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(9):3-7. https://doi.org/10.1007/s11094-018-1894-2

64. Крышень КЛ, Кательникова АЕ, Мужикян АА, Макарова МН, Макаров ВГ. Регуляторные и методические аспекты изучения ал-лергизирующих свойств новых лекарственных средств на этапе доклинических исследований. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(1):44-55. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-1-44-55

65. Choquet Kastylevsky G, Descotes J. Value of animal models for predicting hypersensitivity reactions to medicinal products. Toxicology. 1998;129(1):27-35. https://doi.org/10.1016/s0300-483x(98)00060-2

66. Weaver JL, Staten D, Swann J, Armstrong G, Bates M, Hastings KL. Detection of systemic hypersensitivity to drugs using standard guinea pig assays. Toxicology. 2003;193(3):203-17. https://doi.org/10.1016/ s0300-483x(03)00267-1

67. Freireich EJ, Gehan ЕА, Rail DP, Schmidt LH, Skipper HE. Quantitative comparison of toxicity of anticаnсеr agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep. 1966;50(4):219—44. PMID: 4957125

68. Уланова ИП, Сидоров КК, Халепо АИ. К вопросу об учете поверхности тела экспериментальных животных при токсикологическом исследовании. В кн.: Летавет АА, Саноцкий ИВ, ред. Токсикология новых промышленных химических веществ. Л.: Медицина; 1968.

69. Tam К. Estimating the “First in human” dose—a revisit with particular emphasis on oncology drugs. ADMET & DMPK. 2013;1(4):63—75. https://doi.org/10.5599/admet.1.4.10

70. Johnson DE. Biotherapeutics: Challenges and opportunities for predictive toxicology of monoclonal antibodies. Int J Mol Sci. 2018;19(11):3685. https://doi.org/10.3390/ijms19113685

71. Brennan F, Kiessling A. In vitro assays supporting the safety of immunomodulatory antibodies. Toxicol In Vitro. 2017;45(Pt. 3):296-308. https://doi.org/10.1016Zj.tiv.2017.02.025