Фармакологическая регуляция активности изоферментов цитохромов P450 3A4 и P450 2C9 витаминами и природными соединениями

Проведено исследование влияния витаминов, обладающих антиоксидантными свойствами (витамины A, E, C), витаминов группы B (B1, B2, B6), а также витаминоподобных веществ (коэнзим Q10, таурин и L-карнитин) на ферменты первой фазы метаболизма ксенобиотиков - цитохромы P450 3A4 и P450 2C9. В экспериментах с участием информированных добровольцев показано, что витамины группы В позволяют сократить длительность терапии нестероидным противовоспалительным препаратом диклофенака и снизить ежедневную потребность в нем. Показано также положительное влияние витаминов группы В на уменьшение болевого синдрома, позволяющее сократить длительность терапии и снизить ежедневную потребность в диклофенаке. Фармакодинамические и фармакокинетические данные подтверждены в экспериментах по исследованию электрокаталитической активности цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) электрохимическими методами. Электрохимический подход для исследования каталитической активности цитохромов P450 и влияния витаминов и природных соединений на электрокатализ является чувствительным и эффективным сенсорным методом, позволяющим использовать низкие концентрации белка на электроде (до 10^-15 моль/электрод), проводить анализ без участия белков-партнеров (цитохрома B5, НАДФН-зависимой редуктазы) и выявлять взаимодействие лекарственных препаратов в доклинических экспериментах. При сравнении влияния витаминов группы B (B1, B2, B6) в одинаковой концентрации (300 мкМ) по данным электрохимического анализа, рибофлавин (витамин B2) наиболее эффективно подавляет взаимодействие диклофенака с цитохромом P450 3A4. Витаминоподобное вещество таурин, обладающее антиоксидантными свойствами, и витамины-антиоксиданты стимулировали электрохимическое восстановление цитохромов P450 3A4 и P450 2C9. Полученные данные подтверждают возможность регуляции фармакокинетических параметров и выраженности фармакодинамического эффекта с помощью влияния витаминов на активность цитохромов P450 3A4 (CYP3A4) и P450 2C9 (CYP2C9).

цитохром P450 3A4, цитохром P450 2C9, диклофенак, антиоксиданты, электрохимия, ферментные электроды, витамины A, C, E, витамины группы B, взаимодействие, cytochrome P450 2C9, cytochrome P450 3A4, diclofenac, antioxidants, electrochemistry, enzyme electrodes, A, C, E vitamins, B vitamins, interaction

1. Дедов ИИ, Тюльпаков АН, Чехонин ВП, Баклаушев ВП, Арчаков АИ, Мошковский СА. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы. Вестник РАМН 2012; (12): 4-12.

2. Zanger U, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013; 138: 103-41.

3. Baj-Rossi C, De Micheli G, Carrara S. P450-based nano-biosensors for personalized medicine. In: Serra A, ed. Biosensors for Health, Environment and Biosecurity. Vienna: InTech Publisher; 2011. P. 448-82.

4. Makhova AA, Shumyantseva VV, Shich EV, Bulko TV, Kukes VG, Sizova OS, Ramenskaya GV, Usanov SA, Archakov AI. Electro analysis of cytochrome P450 3A4 catalytic properties with nanostructured electrodes: The influence of vitamins B group on diclofenac metabolism. BioNanoScience 2011; (1): 46-52.

5. Shumyantseva VV, Shich EV, Makhova AA, Bulko TV, Kukes VG, Sizova OS, Ramenskaya GV, Usanov SA, Archakov AI. The influence of B group vitamins on monooxygenase activity of cytochrome P450 3A4: pharmacokinetics and electro analysis of the catalytic properties. Biochemistry Supplement series B: Biomedical Chemistry 2012; (6): 87-93.

6. Guengerich FP. Cytochrome P450 and Chemical Toxicology. Chem Rev Toxicol. 2008; 21: 194-204.

7. Lewis DFV. Guide to Cytochrome P450. Structure and function. London and New York; 2001.

8. Shumyantseva VV, Makhova AA, Bulko TV, Shich EV, Kukes VG, Usanov SA, Archakov AI. Role of antioxidants in electro catalysis of cytochrome P450 3A4. Biochemistry Supplement series B: Biomedical Chemistry 2013; (7): 159-63.

9. Shumyantseva VV, Bulko TV, Rudakov YuO, Kuznetsova GP, Samenkova NF, Lisitsa AV, Karuzina II, Archakov AI. Electrochemical properties of cytochroms P450 using nanostructured electrodes: direct electron transfer and electrocatalysis. J Inorg Biochem 2007; 101: 859-65.

10. Shumyantseva VV, Bulko TV, Suprun EV, Chalenko YaM, Vagin MYu, Rudakov YuO, Shatskaya MA, Archakov AI. Electrochemical investigations of cytochromes P450. Biochem Biophys Acta, Proteins and Proteomics 2011; 1814: 94-101.

11. Shumyantseva VV, Suprun EV, Bulko TV, Dobrinina OV, Archakov AI. Sensor systems for medical application based on hemoproteins and nanocomposite materials. Biochemistry Supplement Series B: Biomedical Chemistry 2010; 41: 25-36.

12. Shumyantseva VV, Bulko TV, Kuzikov AV, Shich EV, Makhova AA, Archakov AI. Cytochrome P450 enzymes and electrochemistry: crosstalk with electrodes as redox partners and electron sources. Advances in Experimental Medicine and Biology 2015; 851: 229-46.

13. Шумянцева ВВ, Махова АА, Ших ЕВ, Булко ТА, Кузиков АВ, Кукес ВГ, Усанов СА, Арчаков АИ. Влияние антиоксидантов на электрокаталитическую активность цитохрома P450 3A4. Биомедицинская химия 2014; 60(2): 224-34.

14. Archakov AI, Bachmanova GI. Cytochrome P450 and Active Oxygen. London: Taylor and Francis; 1990.

15. Шумянцева ВВ, Ших ЕВ, Махова АА, Булко ТА, Бернхардт Р, Кузиков АВ, Кукес ВГ, Арчаков АИ. Таурин как модулятор каталитической активности цитохрома P450 3A4. Биохимия 2015; 80(3): 439-48.

16. Шумянцева ВВ, Ших ЕВ, Махова АА, Булко ТА, Супрун ЕВ. Влияние Кудесана на цитохром P450 3A4: исследование электрохимическими методами. Врач 2013; (4): 40-4.

17. Shumyantseva VV, Makhova AA, Bulko TV, Kuzikov AV, Shich EV, Suprun EV, Kukes VG, Usanov SA, Archakov AI. The dose-dependent influence of antioxidant vitamins on elrctrochemically-driven cytochrome P450 catalysis. Oxid Antioxid Med Sci. 2013; (10): 413-5.

18. Shich EV, Shumyantseva VV, Makhova AA, Bulko TV, Kukes VG, Usanov SA, Archakov AI. Electrocatalytic cycle of P450 cytochromes: the protective and stimulating roles of antioxidants. RSC Advances 2015; 5: 71306-13.

19. Fillmore N, Lopaschuk GD. Targeting mitochondrial oxidative metabolism as an approach to treat heart failure. Biochim Biophys Acta 2013; 1833: 857-65.

20. Zambrano S, Blanca A, Ruiz-Armenta M, Miguel-Carrasco J, Arevalo M, Vazquez M, Mate A, Vazquez C. L-Carnitine protects against arterial hypertension-related cardiac fibrosis through modulation of PPAR-g expression. Biochem Pharmacol. 2013; 85: 937-44.