Определение методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой содержания элементных примесей в российских радиофармацевтических лекарственных препаратах

ВВЕДЕНИЕ. Оценка производителями радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) рисков негативного воздействия элементных примесей на качество своей продукции должна основываться на реальной информации об уровне элементной контаминации РФЛП. Накопление знаний о лекарственном препарате и процессе производства должно происходить начиная со стадии разработки и продолжаться на этапе его реализации вплоть до момента снятия лекарственного препарата с производства.

ЦЕЛЬ. Мониторинг содержания элементных примесей в РФЛП отечественных производителей методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В качестве объектов исследования использовали 127 образцов различных РФЛП российских производителей, полученных ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» в ходе уставной деятельности: флудезоксиглюкоза (¹⁸F), ПСМА-1007 (¹⁸F), натрия йодид (131I), натрия йодогиппурат (¹³¹I), йобенгуан (¹²³I), натрия пертехнетат (^99mTc). Содержание элементов Ag, Al, As, Au, Ba, Be, Bi, Cd, Co, Cr, Cu, Fe, Ga, Ge, Hg, Ir, Li, Mn, Nb, Ni, Os, Pb, Pd, Pt, Rh, Ru, Sb, Se, Mo, Sn, Tl, V, W, Zn определяли на масс-спектрометре Agilent 7900 по методике МУК 4.1.1483-03.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Элементные примеси Ag, As, Au, Bi, Be, Cd, Co, Cr, Ga, Ge, Hg, Ir, Mo, Nb, Ni, Os, Pb, Pd, Pt, Rh, Ru, Sb, Se, Sn, Tl, V, W не обнаружены ни в одном из анализируемых РФЛП. Практически во всех проанализированных РФЛП максимальный уровень в элементную контаминацию вносят Al, Zn, Cu. В РФЛП для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) содержится значительно меньше элементных примесей по сравнению с РФЛП для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

ВЫВОДЫ. Элементы, вносящие максимальный вклад в контаминацию отечественных РФЛП (Al, Zn, Cu), являются нетоксичными или малотоксичными. Контроль над ними необходим в том случае, если они оказывают негативное влияние на качество РФЛП. Во флудезоксиглюкозе (¹⁸F) уровень элементной контаминации существенно зависит от используемого буферного раствора. Для точного понимания источников элементной контаминации исследованных РФЛП необходимо проведение дополнительного анализа элементных примесей исходных материалов, реактивов и полупродуктов на всех стадиях технологического процесса.

1. Щукин ВМ, Кузьмина НЕ, Рузиев РД и др. Фармакопейные требования к содержанию элементных примесей в радиофармацевтических лекарственных препаратах (обзор). Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(4):421–33. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-751

2. Нуркенов СА, Баратова АА, Турикбаев К. Исследование онкозаболеваний на основе 18F (FDG) и 99mTc. Вестник Казахского национального женского педагогического университета. 2019;(4):53–60. EDN: KAYSNM

3. Субботин АС, Пронин АИ, Оджарова АА, Комарова МА. Особенности накопления 18F-фтордезоксиглюкозы в опухолевой ткани при множественной миеломе. Онкогематология. 2021;16(3):40–9. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2021-1 6-3-40-49

4. Long JZ, Jacobson MS, Hung JC. Comparison of FASTlab 18F-FDG production using phosphate and citrate buffer cassettes. J Nucl Med Technol. 2013;41(1):32–4. https://doi.org/10.2967/jnmt.112.112649

5. Lodi F, Boschi S. Quality control of PET radiopharmaceuticals. In: Khalil M, ed. Basic Science of PET Imaging. Springer Cham; 2016. P. 105–26. https://doi.org/10.1007/978-3-319-40070-9_5

6. Tavares AT, Martins PDA, Fukumori NTO, et al. Multielemental determination of trace elements in radiopharmaceuticals produced at the radiopharmacy center using ICP-OES technique. International Nuclear Atlantic Conference (INAC 2013). Recife, PE (Brazil); 2013.

7. Kilian K, Chabecki B, Kiec J, et al. Synthesis, quality control and determination of metallic impurities in 18F-fludeoxyglucose production process. Rep Pract Oncol Radiother. 2014;19(1):22–31. https://doi.org/10.1016/j.rpor.2014.03.001

8. Kilian K, Pęgier M, Pękal A, Pyrzyńska K. Distribution and separation of metallic and radionuclidic impurities in the production of 18F-fluorodeoxyglucose. J Radioanal Nucl Chem. 2016;307:1037–43. https://doi.org/10.1007/s10967-015-4328-6

9. Chochevska M, Velichkovska M, Lazareva MA, et al. Evaluation of factors with potential influence on [18F]FDG radiochemical synthesis yield. Appl Radiat Isot. 2023;199:110900. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2023.110900

10. Kumar R, Kumar A, Kumar A, et al. Significance of cartridges and resins used in a purification column during 18F-fluorodeoxyglucose synthesis. Indian J Nucl Med. 2022; 37(4):318–22. https://doi.org/10.4103/ijnm.ijnm_14_22

11. Бринкевич ДИ, Бринкевич СД, Барановский ОА и др. Долгоживущие радионуклиды в производстве 2-[18F] фтордезоксиглюкозы. Медицинская физика. 2018;(1):80–8. EDN: XMGXJR

12. Тер-Ованесов МД, Ягудаев ДМ, Аниканова ЕВ, Медведев КИ. Олигометастатический рак предстательной железы: локальное лечение и метастазнаправленная терапия. Онкоурология. 2024;20(1):146–52. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2024-20-1-146-152

13. Okarvi SM. Recent developments of prostate-specific membrane antigen (PSMA)-specific radiopharmaceuticals for precise imaging and therapy of prostate cancer: an overview. Clin Transl Imaging. 2019;(7):189–208. https://doi.org/10.1007/s40336-019-00326-3

14. Леонтьев АВ, Рубцова НА, Халимон АИ и др. Применение радиомеченых лигандов к простатспецифическому мембранному антигену для определения локализации биохимического рецидива рака предстательной железы методом ПЭТ/КТ (обзор литературы). Медицинская визуализация. 2018;(3):81–97. https://doi.org/10.24835/1607-0763-2018-3-81-97

15. Pastorino S, Riondato M, Uccelli L, et al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020;13(1):63–79. https://doi.org/10.2174/1874471012666190729151540

16. Giovanella L, Avram AM, Ovčariček PP, Clerc J. Thyroid functional and molecular imaging. Presse Med. 2022;51(2):104116. https://doi.org/110.1016/j.lpm.2022.104116

17. Happel C, Kranert WT, Bockisch B, et al. The influence of thyroid hormone medication on intra-therapeutic half-life of 131I during radioiodine therapy of solitary toxic thyroid nodules. Sci Rep. 2022;12(1):3925. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18170-3

18. Pathuri G, Hedrick AF, Awasthi V, et al. Synthesis and in vivo evaluation of ortho-[124I] iodohippurate for PET renography in healthy rats. Appl Radiat Isot. 2016;(115):251–5. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2016.07.002

19. Taylor AT. Nuclear medicine imaging techniques of the kidney. In: Ahmadzadehfar H, Biersack HJ, Freeman L, Zuckier L, eds. Clinical nuclear medicine. Springer Cham; 2020. Р. 323–55. https://doi.org/10.1007/978-3-030-39457-8_8

20. Chang MC, Peng CL, Chen CT, et al. Iodine-123 Metaiodobenzylguanidine (I-123 MIBG) in clinical applications: A comprehensive review. Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(12):1563. https://doi.org/10.3390/ph17121563

21. Monzio Compagnoni G, Appollonio I, Ferrarese C. The role of 123I-MIBG cardiac scintigraphy in the differential diagnosis between dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease. Neurol Sci. 2024;45(8):3599–609. https://doi.org/10.1007/s10072-024-07476-x

22. McErlain H, Andrews MJ, Watson AJ, et al. Ligand-enabled copper-mediated radioiodination of arenes. Org Lett. 2024;26(7):1528–32. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c00356

23. Lv X, Yin L, Wu W, et al. Quantitative scintigraphy evaluated the relationship between 131I therapy and salivary glands function in DTC patients: A retrospective analysis. J Healthc Eng. 2022;7640405. https://doi.org/10.1155/2022/7640405

24. Chen YC, Chen HY, Hsu CH. Recent advances in salivary scintigraphic evaluation of salivary gland function. Diagnostics (Basel). 2021;11(7):1173. https://doi.org/10.3390/diagnostics11071173

25. MacPherson DS, Fung K, Cook BE, et al. A brief overview of metal complexes as nuclear imaging agents. Dalton Trans. 2019;48(39):14547–65. https://doi.org/10.1039/c9dt03039e

26. Ahmad M, Pervez S, Hussain S, et al. Evaluation of Pakgen 99mTc generators loaded with indigenous fission 99Mo. Radiochimica Acta. 2012;100(10):793–801. https://doi.org/10.1524/ract.2012.1945

27. Vallabhajosula S, Killeen RP, Osborne JR. Altered biodistribution of radiopharmaceuticals: role of radiochemical/pharmaceutical purity, physiological, and pharmacologic factors. Semin Nucl Med. 2010;40(4):220–41. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2010.02.004

28. Shukla SK. Effect of aluminium impurities in the generator-produced pertechnetate-99m ion on thyroid scintigrams. Eur J Nucl Med. 1977;2(3):137–41. https://doi.org/10.1007/bf00257269

29. Дуфлот ВР, Китаева НК, Ильичева НС. Генератор технеция-99m с сульфо-карбоксилированным катионнообменным защитным слоем и способ его получения Патент Российской Федерации № 2443030 C2; 2012. EDN: GEUXQE

30. Трякин АА, Бесова НС, Волков НМ и др. Общие принципы проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2–1):28–41. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-1 3-3s2-1-28-41