Роль и безопасность вспомогательных веществ в лекарственной форме «сиропы»: обзор

ВВЕДЕНИЕ

Недостаток ассортимента лекарственных форм (ЛФ) для детей является важной проблемой здравоохранения во всем мире и одной из причин применения лекарственных препаратов (ЛП) не по назначению (off-label) [1], что сопряжено с высокими рисками [2]. Применение ЛП off-label варьирует от 3,3 до 94% в разных странах [1], в особенности в онкологии, психиатрии и при лечении редких заболеваний [3]. Педиатрическим комитетом Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) были определены цели, направленные на устранение дефицита разнообразия ЛФ для детей¹. Одна из приоритетных целей — разработка целевых педиатрических ЛФ [4].

Предпочтительными для употребления в педиатрии являются жидкие ЛФ, такие как растворы, сиропы и суспензии [5]. Большое значение играют вспомогательные вещества (ВВ), входящие в их состав, поскольку они способствуют сохранению качества препарата, его эффективности, а также приверженности пациентов к лечению. Безопасность применения ЛП в целом определяется в том числе безопасностью компонентов, входящих в его состав. Актуальной проблемой является недостаток данных о безопасности ВВ, входящих в состав ЛП для детей, а также их необоснованное применение [6].

В данной статье ВВ рассматриваются на примере одного из видов жидких ЛФ — сиропов. Сироп — ЛФ в виде водного раствора вязкой консистенции со сладким вкусом, содержащая сахарозу в концентрации не менее 45% или ее заменители, предназначенная для приема внутрь². По данным Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) России на январь 2024 года в России зарегистрировано 212 лекарственных препаратов в форме «сироп»³.

Сиропы обладают рядом преимуществ: простота приема, что особенно важно для детей, испытывающих трудности с проглатыванием таблеток или капсул; возможность индивидуального дозирования с помощью дозирующего устройства; маскировка неприятного вкуса активной фармацевтической субстанции и повышенная биодоступность в сравнении с твердыми ЛФ [5][7]. ВВ, входящие в состав сиропов, обеспечивают их стабильность, эффективность и приемлемость⁴.

Цель работы — анализ и систематизация данных о роли и безопасности вспомогательных веществ, использующихся в составе лекарственной формы «сиропы», зарегистрированных в государственном реестре лекарственных средств Российской Федерации.

Материалы исследования: инструкции по медицинскому применению 212 сиропов, зарегистрированных в ГРЛС, поисковая база данных объединенного экспертного комитета FAO/WHO (Food and Agriculture Organisation of the United Nations / World Health Organisation) по пищевым добавкам (Joint FAO / WHO Expert Committee on Food Additives, JECFA)⁵, база данных специального комитета по веществам, в целом признанным безопасными (Select Committee on GRAS (Generally Recognised As Safe) Substances database, SCOGS)⁶, список потенциально неподходящих ЛП в педиатрии [8], отчеты по безопасности EMA⁷, справочники по фармацевтическим вспомогательным веществам и научные публикации.

Поиск научных статей осуществлялся в базах данных Scopus, Pubmed, Google Scholar и eLIBRARY.RU по названию ВВ, входящих в состав сиропов, на английском и русском языках за период 2002–2024 гг.

Оценка профиля безопасности подсластителей проводилась на основе следующих параметров:

• допустимой нормы суточного потребления (acceptabledaily intake, ADI)⁸ путем анализа поисковой базы данных JECFA⁹;
• квалификации вещества по данным базы данных специального комитета по веществам, в целом признанным безопасными (SCOGSdatabase¹⁰). К безопасным относили вещества 1 и 2 типа заключений SCOGS.

Частоту встречаемости (Ч, %) рассчитывали по формуле (1):

Ч = ВВ/С×100, (1)

где ВВ — количество зарегистрированных в ГРЛС рецептур сиропов, содержащих исследуемое ВВ, С — количество сиропов, зарегистрированных на территории Российской Федерации.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Классификация вспомогательных веществ

Все ВВ, входящие в состав сиропов, можно классифицировать по природе происхождения (рис. 1) и по назначению (табл. 1).

Подсластители

Основной группой ВВ, использующихся при производстве сиропов, являются подсластители, улучшающие вкус лекарственного препарата (табл. 2).

Подсластители в сиропах можно разделить на две основные группы: натуральные и синтетические. Синтетические подсластители зачастую в сотни раз слаще сахарозы [9]. По другой классификации выделяют калорийные (высококалорийные (сахароза, глюкоза, инвертированный сироп) и низкокалорийные (сорбитол, мальтитол)) и некалорийные (сахарин, ацесульфам К, цикламат, сукралоза, неогеспередина дигидрохалкон) подсластители. К некалорийным подсластителям также принято относить аспартам, хотя его калорийность составляет 4 ккал/г, так как он используется в малых количествах¹¹. Считается, что использование низкокалорийных и некалорийных подсластителей предотвращает кариес зубов и ожирение [9][11], они могут быть использованы пациентами с сахарным диабетом [12].

Как правило, в состав сиропов входят натуральные подсластители (87%), среди которых чаще всего (66,51%) встречается сахароза — натуральный дисахарид, состоящий из остатков моносахаридов: α-глюкозы и β-фруктозы. Наибольшую физическую и химическую стабильность сахароза проявляет в диапазоне pH от 4 до 8. Во флаконах, содержащих сахарозу, наблюдается эффект «запирания крышки», вызванный кристаллизацией сахарозы на крышке и горлышке флакона¹² [13]. Для предотвращения такого явления сахарозу используют в комбинации с сахарными спиртами (полиолами) и/или глицеролом. В высоких концентрациях сахарозу используют в качестве консерванта, а также для повышения вязкости раствора [14]. Сахароза представляет собой наиболее кариесогенный подсластитель, так как вызывает снижение pH зубного налета и реминерализацию зубной эмали [15], в связи с чем ее не рекомендуется использовать в детских сиропах [9][16]. Кроме того, она противопоказана пациентам с сахарным диабетом и ожирением [11][15].

Из натуральных калорийных подсластителей также применяются глюкоза (декстроза) и инвертированный сироп. Глюкоза также добавляется в сиропы для регулирования вязкости [9]. Инвертированный сироп представляет собой смесь моносахаридов глюкозы и фруктозы, получаемых из сахарозы. Глюкоза и инвертированный сироп, так же как и сахароза, являются кариесогенными, высококалорийными и противопоказаны пациентам с сахарным диабетом. Эти подсластители не нашли широкого применения и встречаются в составе сиропов в 2,83 и 2,36% случаев соответственно.

В состав сиропов часто (32,55% сиропов) входят сахарные спирты (полиолы). Они разделяются на производные моносахаридов (сорбитол); производные дисахаридов (мальтитол) или смеси производных полисахаридов (сироп мальтитола) [9].

Сорбитол (сорбит, E420) содержится в 29,25% сиропов и представляет собой шестиуглеродный полиол cо сладким охлаждающим вкусом и горьким послевкусием [17][18]. Сорбитол относительно стабилен и совместим со многими ВВ. В сиропах он эффективно предотвращает кристаллизацию вокруг крышки бутылки [18][19]. Сорбитол считается безопасным для взрослых и детей, поскольку не всасывается в пищеварительном тракте [16]. Он также признается менее кариесогенным, поскольку слабо ферментируется бактериями в полости рта [9] и лучше переносится пациентами с сахарным диабетом [20]. Сорбитол может вызывать желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, метеоризм, рвота, вздутие живота при приме от 5 до 20 г [16][21]. В высоких количествах (более 20 г в сутки для взрослых) оказывает слабительное действие [21]. Кроме того, потребления сорбитола следует избегать пациентам с непереносимостью фруктозы [16].

Мальтитол (мальтит, Е965) представляет собой дисахаридный полиол, состоящий из глюкозы и сорбитола в равных частях. Он не подвергается процессам карамелизации и потемнения, а его охлаждающий эффект незначителен по сравнению с другими полиолами [18]. Мальтитол встречается в сиропах только в 3,3% случаев несмотря на то, что считается безопасным. Как и другие полиолы, он обладает малой кариесогенностью, но по сравнению с ними имеет высокий гликемический индекс. В больших количествах мальтитол может вызывать метеоризм и диарею [9][18][19].

Синтетические подсластители содержатся в 13% сиропов. Они обладают сильной подслащивающей способностью, поэтому используются для замены натуральных подсластителей. Считается, что синтетические подсластители более безопасны и могут применяться пациентами с ожирением и сахарным диабетом [12], являются некалорийными и не выступают источником энергии для бактерий полости рта, в связи с чем считаются некариесогенными [9]. Следует отметить, однако, что употребление синтетических подсластителей с раннего возраста может привести к нарушению чувствительности к сладкому, что может увеличить сердечно-сосудистый риск и общую смертность [12].

Наиболее часто использующимся синтетическим подсластителем (10,85%) (третий по распространенности среди всех подсластителей) является сахарин натрия (сахаринат натрия, E954) — производное о-сульфабензамида. Он используется в концентрации 0,02–0,5%, имеет очень сладкий вкус с металлическим или горьким послевкусием, для маскировки которого его комбинируют с другими подсластителями [22]. Ранее считалось, что сахарин натрия — потенциальный канцероген и может вызывать рак мочевого пузыря, однако данные предположения не подтвердились [23]. Следует, однако, учесть, что сахарин натрия может вызывать крапивницу, зуд, фотосенсибилизацию, экзему, а также тошноту и диарею [16].

Ацесульфам калия (ацесульфам К, E950) представляет собой калиевую соль 6-метил-1,2,3-оксатиазин-4(3H)-она 2,2-диоксида. Ацесульфам калия встречается в 1,42% сиропов, зарегистрированных в ГРЛС, также обладает горьким послевкусием в высоких количествах [12]. Он не метаболизируется в организме, выводится почками в неизмененном виде [24] и в целом признан безопасным, однако данные противоречивы [23][25].

Сукралоза (1’,4’,6’-трихлоргалактосахароза, E955) — синтетический подсластитель, представляющий собой замещенный дисахарид, аналогичный сахарозе, в котором 3 гидроксильные группы замещены 3 атомами хлора [26]. Содержится только в 0,94% сиропов, представленных в ГРЛС. Сукралоза не метаболизируется в организме и выводится в неизменном виде [15]. Многочисленные исследования демонстрируют безопасность использования сукралозы [26], однако она может увеличить экспрессию белка-транспортера гликопротеина P и двух изоформ цитохрома P450, участвующих в метаболизме ЛС [16].

Цикламат натрия (натриевая соль цикламовой кислоты, E952) — синтетический некалорийный подсластитель, входит в состав 0,94% сиропов, представленных в ГРЛС. Он слаще сахара всего лишь в 30 раз и имеет горькое послевкусие, что делает его наименее предпочтительным среди синтетических подсластителей [23]. Цикламат натрия метаболизируется в кишечнике до циклогексиламина, который может вызывать нарушения со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем [23–25].

Аспартам (L-аспартил-L-фенилаланин, Е951) представляет собой дипептид, состоящий из аспарагиновой кислоты и метилового эфира фенилаланина; не обладает горьким послевкусием [12], представлен только в одном сиропе. Фенилаланин в составе аспартама представляет собой угрозу для пациентов с фенилкетонурией, а также для беременных женщин, вынашивающих плод с таким нарушением [16][23]. Существует достаточно научных доказательств, подтверждающих, что аспартам безопасен для потребления в максимально допустимой норме суточного потребления [16][27]. Среди нежелательных эффектов аспартама отмечают неврологические (нейротоксичность, эпилепсия, головная боль, панические атаки и галлюцинации) и реакции гиперчувствительности. Несмотря на то что Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) классифицировало аспартам как возможно канцерогенный для человека (группа 2B)¹⁶ на основании ограниченных данных о раке у людей (в частности, гепатоцеллюлярной карциноме — разновидности рака печени), он до сих пор применяется в фармации.

Таким образом, подсластители играют важную роль в улучшении вкуса сиропов, но их использование в педиатрической практике должно быть обоснованным. Несмотря на широкое применение сахарозы в детских сиропах, целесообразность ее использования вызывает сомнения из-за высокого риска развития кариеса и противопоказаний для пациентов с сахарным диабетом и ожирением. Более безопасными альтернативами являются сорбитол и мальтитол, характеризующиеся низкой кариесогенностью и безопасностью для пациентов с диабетом. Важно также учитывать возможность комбинирования подсластителей для снижения их доз и минимизации побочных эффектов, что позволит создать более безопасные и универсальные составы сиропов.

Консерванты

Введение консервантов в состав ЛП позволяет продлить срок годности сиропа (табл. 3).

Чаще всего в сиропах встречаются парабены — алифатические эфиры пара-гидроксибензойной кислоты [28]: метилпарабен (метилпарагидроксибензоат, нипагин, E218), пропилпарабен (пропилпарагидроксибензоат, нипазол, E216), бутилпарабен (бутилпарагидроксибензоат). Они не имеют запаха и вкуса, что делает их предпочтительными для включения в состав ЛП для перорального приема [29]. Растворимость парабенов снижается, а противомикробные свойства увеличиваются с увеличением алифатической цепи (от метилпарабена к бутилпарабену) [28]. Парабены проявляют наибольшую активность в диапазоне pH от 4 до 8, эффективно подавляя рост грамположительных бактерий и оказывая ингибирующее действие на грибы, в том числе плесневые [30]. Метилпарабен может быть использован индивидуально в концентрациях от 0,015 до 0,2%, однако чаще в состав ВВ вводят смесь метилпарабена и пропилпарабена в пропорции 9 : 1 (0,18% метилпарабена + 0,02% пропилпарабена)¹⁷. Пропилпарабен также может быть использован в чистом виде в концентрациях 0,02–0,06%¹⁸, бутилпарабен — в концентрации 0,006–0,05%¹⁹. Метилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен входят в состав 31,60, 20,28 и 0,47% сиропов, зарегистрированных в ГРЛС, соответственно.

EMA утверждает, что метилпарабен до 0,2% (2,8 мг/кг/сут) в ЛП для перорального применения безопасен для взрослых и детей любого возраста. Применение пропилпарабена вызывает настороженность, поскольку это вещество обладает определенной эстрогенной активностью. Допустимо применение пропилпарабена в количестве, не превышающем 0,06% (1 мг/кг/сут)²⁰. Следует отметить, что объединенный экспертный комитет FAO/WHO по пищевым добавкам исключил допустимую суточную дозу (до 10 мг/кг/сут) для пропилпарабена в связи с неблагоприятным воздействием на ткани репродуктивных органов у самцов крыс²¹. В целом парабены считаются безопасными, но могут вызывать гипербилирубинемию, реакции гиперчувствительности, эстрогенные эффекты (пропилпарабен) и контактный дерматит замедленного типа²². Также парабены могут вызывать реакцию перекрестной гиперчувствительности у пациентов с аллергией на аспирин [16]. Согласно KIDs List метилпарабен и пропилпарабен могут вызывать ядерную желтуху у новорожденных, поэтому не рекомендуется их применение у детей младше 2 мес. [8].

Вторыми по частоте применения консервантами в сиропах являются производные бензойной кислоты. Широко применяется (19,34% сиропов) бензоат натрия (Е211) в концентрации 0,02–0,5% [16]. Он легко растворим в воде, не имеет запаха и вкуса [31], обладает бактериостатическим и противогрибковым действием и наиболее активен при pH 2–5²³. Считается, что бензоат натрия в допустимых дозах является безопасным, так как не накапливается в организме. В больших количествах может вызывать аллергические реакции [31].

Бензойная кислота (Е210) (частота встречаемости 5,66%) обладает похожими свойствами, но является менее растворимой в воде. Она также наиболее активна в кислой среде (рН 4,5) и обладает бактериостатическим действием. Бензойная кислота может вызывать крапивницу и другие аллергические реакции, является раздражителем слизистой желудка и кожи²⁷. Учитывая возможные нежелательные реакции, EMA запрещает использование производных бензойной кислоты в терапии новорожденных и рекомендует применять их с осторожностью у детей старше 4 нед.²⁸ KIDs List рекомендует избегать применение производных бензойной кислоты в дозировке 99 мг/кг/сут у новорожденных в связи с тем, что они могут вызывать гаспинг-синдром (синдром резкого удушья) [8].

Сорбат калия (E200) — антимикробный консервант, обладающий выраженными противогрибковыми и в меньшей степени антибактериальными свойствами (6,13% составов зарегистрированных сиропов). Чаще всего сорбат калия применяется в концентрации 0,1–0,2%. Он лучше растворяется в воде и более стабилен в водном растворе, чем сорбиновая кислота, в связи с чем чаще используется²⁹. Сорбиновая кислота (входит в состав 3,77% сиропов) применяется в концентрациях от 0,05 до 0,2%. Оптимальная антимикробная активность сорбиновой кислоты достигается при pH 4,5. Ограниченное применение сорбиновой кислоты и ее калиевой соли в сиропах обуславливается низкой противомикробной активностью указанных консервантов при pH выше 6,0 и их несовместимостью со многими АФС³⁰. Сорбат калия и сорбиновая кислота в допустимой суточной дозе считаются одними из наименее токсичных консервантов и практически не вызывают побочных эффектов [32].

Бронопол — антимикробный консервант, эффективный против грамположительных и грамотрицательных бактерий [33], используется в концентрациях от 0,01 до 0,1%. Бронопол не получил широкого распространения и встречается в составе только двух сиропов от кашля индийского производства. Известно его применение в качестве консерванта в составе ЛФ для наружного применения, но нет никаких данных о его применении в пероральных ЛФ³¹. Установлено, что бронопол нестабилен в щелочных условиях и разлагается на нитрометан, оксид азота(I), бромистый водород, муравьиную кислоту и метанол [33]. Известна способность бронопола выделять формальдегид и нитриты при разложении и совместно с аминами образовывать высокотоксичные нитрозамины³².

Роль спиртов/полиолов (глицерола, пропиленгликоля и этанола) в качестве консервантов рассмотрена в разделе «Сорастворители».

По нашему мнению, следует по возможности избегать добавления консервантов в сиропы, особенно в ЛП для детей, ввиду повышенного риска нежелательных реакций, включая гиперчувствительность и токсикологическую нагрузку на организм. В тех случаях, когда консервант необходим для сохранения длительного срока хранения, следует отдавать предпочтение более безопасным альтернативам, таким как сорбат калия и бензоат натрия, которые обладают хорошей антимикробной активностью и минимальной токсичностью. Однако даже эти консерванты должны использоваться с осторожностью у младенцев и пациентов с аллергией.

Сорастворители

Сорастворители повышают растворение плохо растворяющихся в воде фармацевтических субстанций и ВВ. Основные характеристики сорастворителей представлены в таблице 4.

Глицерол (глицерин, E422) — прозрачная, бесцветная, без запаха, вязкая, гигроскопичная жидкость; имеет сладкий вкус, примерно в 0,6 раза слаще сахарозы [34]; является веществом многоцелевого назначения. В сиропах глицерол может применяться в качестве сорастворителя, консерванта, загустителя, подсластителя. В качестве консерванта и подсластителя используется в сиропах в концентрациях менее 20%³³. Также глицерол входит в состав некоторых сиропов в качестве средства, смягчающего и увлажняющего кашель [35]. Частота встречаемости глицерола в составе сиропов составляет 25,94%. Глицерол содержится в тканях человека, поэтому считается безопасным [34]. В небольших количествах обладает легким слабительным действием. В концентрациях более 40% из-за гигроскопических и осмотических свойств может вызывать мукозит, а также диарею и электролитные нарушения. Среди взрослого населения глицерол редко вызывает побочные эффекты, однако в педиатрической практике были зарегистрированы случаи неврологической токсичности [16]. Глицерол не входит в KIDs List [8].

Пропиленгликоль является вторым по распространенности сорастворителем и добавляется в каждый пятый сироп (20,75%). Он применяется также в качестве консерванта (в концентрации 15–30%), загустителя и стабилизатора. Антимикробная активность пропиленгликоля сопоставима с этанолом, а активность против плесневых грибов схожа с глицеролом и лишь немного уступает этанолу³⁴. Пропиленгликоль может поражать центральную нервную систему, особенно у новорожденных и детей до 4 лет. Из-за физиологической и метаболической незрелости детей пропиленгликоль может быстро накапливаться, вызывая токсичность [16]. Среди побочных эффектов отмечаются: лактоацидоз, угнетение центральной нервной системы (депрессия, кома, судороги), кардиотоксичность (аритмия, гипотензия), угнетение дыхания, одышка, гипогликемия, гемолиз и гемоглобинурия, нарушение функции почек (острый тубулярный некроз, острая почечная недостаточность)³⁵ [8][16]. Рекомендуемые дозы пропиленгликоля в жидких ЛФ: для новорожденных (до 28 сут) — 1 мг/кг/сут, детям от 1 мес. до 4 лет — 50 мг/кг/сут, детям от 5 до 17 лет — 500 мг/кг/сут³⁶. Входит в KIDs List, согласно которому рекомендуется избегать применения пропиленгликоля у новорожденных в дозах выше 3 г/сут, а также с осторожностью применять дозы свыше 34 мг/кг/сут [8].

Этанол (этиловый спирт) широко используется в сиропах (24,52% составов) в качестве сорастворителя и консерванта, может входить в состав препаратов, применяющихся с младенческого возраста (отхаркивающие сиропы солодки и алтея). В качестве консерванта используется в концентрациях не более 10%³⁷. Добавление этанола в детские сиропы вызывает большую обеспокоенность, так как он может вызывать гипогликемию, лактоацидоз, тахикардию, гипотермию, нарушение сознания [36], может привести к ступору, коме, угнетению дыхания и сердечно-сосудистому коллапсу, гипогликемическим судорогам [16]. Согласно KIDs List, рекомендуется применять ЛП, содержащие этанол, с осторожностью в возрасте до 6 лет; в максимально допустимой концентрации 5% и под наблюдением врачей [8]. Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) регламентирует содержание этанола в безрецептурных ЛП для перорального применения в зависимости от возраста: для взрослых и детей старше 12 лет — не более 10%, для детей от 6 до 12 лет — не более 5%, для детей до 6 лет — не более 0,5% [37].

Таким образом, несмотря на высокие риски токсичности, этанол широко применяется в детских сиропах, особенно в отхаркивающих средствах. Пропиленгликоль также требует осторожности, особенно у детей младше 4 лет. Глицерол, имеющий различное назначение в составе ВВ, может стать более безопасной альтернативой. Мы рекомендуем минимизировать или полностью исключить сорастворители из состава сиропов для детей, а при невозможности рассмотреть переход на другие ЛФ, такие как порошки или гранулы для приготовления раствора, которые не требуют добавления потенциально опасных ВВ.

Антиоксиданты

В составе сиропов антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и динатрия эдетат, используются в концентрации менее 0,2%. Основные характеристики антиоксидантов представлены в таблице 4.

Аскорбиновая кислота чаще всего используется в сиропах шиповника как источник витамина С. Частота встречаемости — 1,42%. Побочных эффектов не выявлено.

Динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатрия ЭДТА) является антиоксидантом и хелатирующим агентом, который широко применяется для связывания ионов металлов. Он образует прочные комплексы с Mn, Cu, Fe, Co. Известно применение динатрия ЭДТА в качестве консерванта [38][39]. В сиропах используется в концентрациях от 0,0125 до 0,1%; входит в состав противоаллергических сиропов с дезлоратадином и сиропов от кашля, содержащих амброксол. Частота встречаемости — 4,72%. Имеются данные о нефротоксичности и побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме солей ЭДТА, однако в целом он признан безопасным [39].

Использование антиоксидантов в составе сиропов должно быть строго обосновано с учетом их безопасности и целесообразности. Динатрия эдетат, несмотря на его эффективность как антиоксиданта и хелатирующего агента, требует осторожного подхода из-за потенциальной нефротоксичности. Аскорбиновая кислота, напротив, является безопасным и перспективным вариантом, и целесообразно ее более широкое применение.

Загустители

Большинство сиропов имеют вязкую консистенцию, что обеспечивает удобство дозирования. Зачастую роль загустителя выполняет сахароза, однако она обладает рядом недостатков, перечисленных выше, в связи с чем целесообразно рассмотреть полную или частичную ее замену на другие загустители [40]. Классификация и характеристики загустителей представлены на рисунке 2 и в таблице 4.

Загустители используются для регулирования вязкости состава, они могут маскировать неприятный вкус действующего вещества, усиливать сладкий вкус, продлевая нахождение ЛП в полости рта [40][41]. Некоторые загустители, в частности производные целлюлозы, могут повысить стабильность сиропов [40].

Одним из наиболее хорошо зарекомендовавших себя загустителей в сиропах (5,19% составов) является гиэтеллоза (гидроксиэтилцеллюлоза, ГЭЦ, natrosol) — водорастворимый эфир целлюлозы с случайно замещенными гидроксиэтильными группами в положениях 2, 3, 6 [42]. Она хорошо растворяется в холодной и горячей воде в отличие от других производных целлюлозы [40][42]. Неионогенная природа гиэтеллозы обеспечивает ее высокую стабильность в широком диапазоне pH (2–12) и совместимость со многими полимерами и ионами⁴¹ [40]. Чаще всего она используется в концентрациях от 0,1 до 0,15% и входит в состав сиропов от кашля, содержащих амброксол и экстракт плюща.

Кармеллоза натрия (карбоксиметилцеллюлоза натрия, E466) — анионное водорастворимое производное целлюлозы, в которой некоторые гидроксильные группы заменены карбоксильной группой [43]. В сиропах используется в качестве загустителя в концентрациях 0,1–1%⁴². Водные растворы стабильны при pH 3–11, а максимальная вязкость и стабильность проявляется при pH 7–9⁴³ [44]. Частота встречаемости — 1,42%.

Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза, ГПМЦ) представляет собой гидроксипропилметиловый эфир целлюлозы; характеризуется хорошей растворимостью в холодной воде с образованием коллоидного вязкого раствора [45]. ГПМЦ в сиропах применяется в качестве загустителя и стабилизатора в концентрациях 0,5–1,5% [46]. Водные растворы стабильны при pH 3–11 [44][46].

Производные целлюлозы признаны безопасными и широко используются при производстве многих ЛП [47]. Их безопасность объясняется тем, что они не гидролизуются и не попадают в кровоток [40]. Однако следует отметить, что производные целлюлозы в больших количествах обладают слабительным эффектом [47].

Ксантановая камедь (Е 415) (входит в 3,30% составов сиропов) — высокомолекулярный полисахарид, который вырабатывается грамотрицательными бактериями рода Xanthomonas campestris; устойчива к деградации и гидролизу, а также стабильна в средах с широким диапазоном pH и при высоких температурах. Ксантановая камедь имеет долгую историю применения в пищевой и фармацевтической промышленности и признана безопасной для взрослых и детей [48][49], используется в качестве загустителя, стабилизатора и эмульгатора в концентрациях от 0,1 до 0,15% [50].

Трагакантовая камедь (трагакант, Е413) встречается только в одном поливитаминном сиропе. Это высушенная на воздухе камедь, получаемая в основном из растений рода Astragalus, гетерогенный разветвленный анионный полисахарид с высокой молекулярной массой (840–850 кДа) [51]. Она также содержит небольшое количество целлюлозы, крахмала и белка, наиболее стабильна при pH от 4 до 8⁴⁴. Поскольку трагакантовая камедь представляет собой природный полисахарид, она считается немутагенной, неканцерогенной и нетератогенной [49], в редких случаях может вызывать реакции гиперчувствительности⁴⁵.

Гуаровая камедь (гуаровый галактоманнан, Е412) — природная камедь, получаемая из измельченного эндосперма растения Cyamopsis Tetragonolobus⁴⁶. Основа гуаровой камеди — водорастворимый полисахарид галактоманнан, который представляет собой смесь D-галактозы и D-маннозы [52]. Она практически нерастворима в органических растворителях, в горячей и холодной воде, быстро гидратируется при диспергировании и образует вязкий коллоидный раствор⁴⁷ [52]. Гуаровая камедь обладает буферными свойствами, поэтому стабильна в широком диапазоне pH от 4 до 10,5, но чувствительна к длительному нагреванию. Она встречается только в одном муколитическом сиропе в концентрации 0,35%. Гуаровая камедь широко используется в пищевой промышленности и в фармации и считается безопасной. Чрезмерное потребление может вызывать метеоризм, диарею и тошноту⁴⁸.

В состав двух сиропов (0,94%) входит натрия альгинат (Е401). Натрия альгинат является натриевой солью альгиновой кислоты — гетерополимера, образованного двумя остатками полиуроновых кислот (D-маннуроновой и L-гулуроновой) [53]. Он практически нерастворим в органических растворителях, медленно растворяется в воде с образованием вязкого коллоидного раствора, стабилен в широком диапазоне pH (от 4 до 10), при pH ниже 3 выпадает в осадок. Натрия альгинат признан безопасным веществом и широко применяется в пищевой, парфюмерно-косметической и фармацевтической промышленности⁴⁹.

Выбор загустителей для сиропов должен основываться на их безопасности и функциональных свойствах. Использование производных целлюлозы следует ограничивать, чтобы избежать побочных эффектов, таких как слабительный эффект при больших концентрациях. В то же время природные полисахариды, такие как ксантановая камедь и натрия альгинат, обладают высокой безопасностью и стабильностью. Мы рекомендуем рассмотреть их более широкое применение в сиропах, особенно для детей, как альтернативу сахарозе.

Красители

Красители можно разделить на натуральные (природные) и синтетические, которые, в свою очередь, подразделяются на органические и неорганические (минеральные). При фармацевтической разработке нового ЛП цвет красителя подбирают в соответствии с запахом (ароматизатором) ЛП. В большинстве случаев концентрация красителя не превышает 0,001% [54]. Основные характеристики красителей представлены в таблице 4.

В состав сиропов входят натуральные и органические синтетические красители. Чаще всего в сиропах (7,55%) встречается желтый «Солнечный закат» (E110) — оранжевый полярный водорастворимый анионный моноазокраситель. Данный краситель может вызывать аллергические реакции, нарушение сна и изменение поведения у детей [55].

Понсо 4R (пунцовый 4R, E124) — красный водорастворимый анионный моноазокраситель. Недавние исследования на крысах показывают, что понсо 4R может вызывать нейрокогнитивные изменения [56], однако в целом исследований по безопасности недостаточно, чтобы сделать однозначный вывод о его безопасности.

Хинолиновый желтый — водорастворимый анионный краситель хинофталон желтого цвета. Он может вызывать аллергические реакции, в высоких дозах обладает генотоксическим эффектом, способен ингибировать холинэстеразу в эритроцитах и псевдохолинэстеразу плазмы крови [56].

Рибофлавин (Е101, витамин В₂) является натуральным пищевым красителем ярко-желтого цвета.

Поскольку вопросы безопасности применения красителей остаются спорными, мы рекомендуем избегать добавления красителей в сиропы. Несмотря на широкое применение как натуральных, так и синтетических красителей, их потенциальные аллергические и токсические эффекты, особенно у детей, вызывают беспокойство.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе работы был проведен анализ вспомогательных веществ в сиропах, зарегистрированных в ГРЛС, с целью оценки их роли, безопасности и частоты использования.

Поскольку некоторые вещества, часто использующиеся при производстве лекарственных препаратов в качестве вспомогательных веществ, могут нести скрытые риски в отношении безопасности ЛП, особенно для детей, производителям необходимо обеспечить более ответственный подход к введению ВВ в состав ЛП. Избыточное использование подсластителей, консервантов или растворителей может повлиять на здоровье в долгосрочной перспективе. На основе выявленных данных следует пересмотреть существующие подходы к выбору вспомогательных веществ в сиропах, чтобы минимизировать потенциальные риски и повысить безопасность ЛП.

Полученные данные могут использоваться для формирования научно обоснованных рекомендаций, которые будут полезны медицинским работникам при назначении сиропов, фармацевтическим специалистам при консультировании и разработчикам ЛП для оптимизации выбора вспомогательных веществ при разработке.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Я.С. Новиков — анализ инструкций по применению сиропов, зарегистрированных в ГРЛС, написание исходного текста рукописи, формулировка выводов, составление списка литературы; С.Н. Егорова — концепция работы, участие в написании текста рукописи и утверждение окончательной версии для публикации; В.В. Косенко — утверждение рукописи к публикации; Н.Д. Бунятян — участие в написании и редактировании текста рукописи; В.А. Евтеев — работа с источниками литературы.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Yaroslav S. Novikov analysed summaries of product characteristics for syrups registered in the Russian State Register of Medicines, drafted the original text of the manuscript, formulated the conclusions, and compiled the reference list. Svetlana N. Egorova conceptualised the study, drafted the manuscript, and approved its final version for publication. Valentina V. Kosenko approved the final version of the manuscript for publication. Natalya D. Bunyatyan drafted and edited the manuscript. Vladimir A. Evteev worked with literature.