Изучение экскреции 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида на крысах

ВВЕДЕНИЕ. Новый селективный ингибитор карбоангидразы II типа 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамид (TFISA) способен снижать внутриглазное давление при инстилляции в глаза. Данное соединение находится на стадии доклинического исследования. Процесс экскреции TFISA и его метаболитов ранее не изучен.

ЦЕЛЬ. Определение параметров экскреции 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида и его основных метаболитов у крыс.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Работа выполнена на 6 крысах линии Wistar (3 самца и 3 самки). Введение осуществляли путем инстилляции 1% глазной суспензии TFISA в каждый глаз из расчета 3,7 мг/кг. Пробы фекалий и мочи отбирали до введения препарата и многократно до 360 ч после введения. Отбор экскретов проводили с помощью метаболических клеток. Измерение концентрации TFISA, N-ацетил-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида  (М2), N-гидрокси-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида (M1) и продукта его деградации 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфоновой кислоты (M3) в экскретах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Биоаналитические методики определения TFISA и его метаболитов в экскретах крыс прошли полную валидацию. Аналитический диапазон определения TFISA, М2 и М3 в моче составил 10–10000 нг/мл, M1 — 1–1000 нг/мл. Аналитический диапазон определения концентрации TFISA в фекалиях составил 10–4000 нг/г, М2 и М3 — 5–2000 нг/г, М1 — 1–1000 нг/г. Установлено, что с мочой выводится 45,7±2,0% TFISA в неизменном виде, 38,7±2,7% в виде М1 и продукта его разложения М3, и 4,0±0,6% в виде М2 от общего количества элиминированных соединений. С калом выводится 8,2±1,0% TFISA в неизменном виде, 3,3±0,2% в виде продукта разложения N-гидроксиметаболита М3. Спустя 336 ч после введения TFISA дальнейшей элиминации не наблюдали.

ВЫВОД. С помощью разработанных и валидированных биоаналитических методик изучена экскреция TFISA и его метаболитов после аппликации глазной суспензии крысам в одной дозе. TFISA выводится преимущественно ренальным путем в неизменном виде, а также в виде N-гидроксиметаболита, который в процессе отбора образцов практически полностью разлагается до производного сульфокислоты. N-ацетилметаболит является минорным и выводится только с мочой.

1. Popovic MM, Schlenker MB, Thiruchelvam D, Redelmeier DA. Serious adverse events of oral and topical carbonic anhydrase inhibitors. JAMA Ophthalmol. 2022;140(3):235–42. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2021.5977

2. Хохлов АЛ, Шетнев АА, Корсаков МК, Федоров ВН, Тюшина АН, Вольхин НН, Вдовиченко ВП. Фармакологические свойства производных сульфонамидов — новых ингибиторов карбоангидразы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2023;175(2):166–70. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2023-175-2-166-170

3. Khokhlov AL, Yaichkov II, Korsakov MK, Shetnev AA, Volkhin NN, Petukhov SS. Development of quantification methods of a new selective carbonic anhydrase II inhibitor in plasma and blood and study of the pharmacokinetics of its ophthalmic suspension in rats. Res Results Pharmacol. 2023;9(4):53–64. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.9.10056

4. Яичков ИИ, Хохлов АЛ, Корсаков МК, Шетнев АА, Вольхин НН, Петухов СС. Изучение фармакокинетики нового производного изоксазола на крысах с применением ВЭЖХ-МС/МС для анализа проб крови. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(3):304–16. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-3-304-316

5. Яичков ИИ, Корсаков МК, Шетнев АА, Вольхин НН, Петухов СС. Разработка и валидация методики количественного определения 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида и его метаболитов в плазме лабораторных животных. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(3):219–30. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2024-13-3-1771

6. Yue J, Cheng W, Wei S, Liu G, Zhou M, Lv Z, Yu M. Development and validation of UHPLC-MS/MS method for quantifying of agarotriose: an application for pharmacokinetic, tissue distribution, and excretion studies in rats. J Ocean Univ China. 2023;22:1683–91. https://doi.org/10.1007/s11802-023-5534-4

7. Basu S, Zeng M, Yin T, Gao S, Hu M. Development and validation of an UPLC-MS/MS method for the quantification of irinotecan, SN 38 and SN-38 glucuronide in plasma, urine, feces, liver and kidney: Application to a pharmacokinetic study of irinotecan in rats. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016;1015–1016:34–41. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2016.02.012

8. Pang X, Zhao Y, Song J, Kang D, Wu S, Wang L, et al. Pharmacokinetics, excretion and metabolites analysis of DL0410, a dual-acting cholinesterase inhibitor and histamine-3 receptor antagonist. Mol Med Rep. 2019;20(2):1103–12. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10306

9. Almalki AH, Ali NA, Elroby FA, El Ghobashy MR, Emam AA, Naguib IA. ESI–LC–MS/MS for therapeutic drug monitoring of binary mixture of pregabalin and tramadol: Human plasma and urine applications. Separations. 2021;8(2):21. https://doi.org/10.3390/separations8020021

10. Lu T, Wang X, Zhang Q, Liu K, Xu T, Wang Q, et al. Validated LC-MS/MS method for quantitation of solasodine in rat urine and feces: Blocking nonspecific adsorption. Acta Chromatogr. 2023;35(4):319–25. https://doi.org/10.1556/1326.2022.01079

11. Hu H, Xiao H, Bao H, Li M, Xue C, Li YT, et al. Tissue distribution comparison of six active ingredients from an Eucommiae cortex extract between normal and spontaneously hypertensive rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2020;2020:2049059. https://doi.org/10.1155/2020/2049059

12. Kusuma Kumari G, Krishnamurthy PT, Ravi Kiran Ammu VVV, Vishwanath K, Narenderan ST, Babu B, Krishnaveni N. Development and validation of a sensitive LC-MS/MS method for pioglitazone: Application towards pharmacokinetic and tissue distribution study in rats. RSC Adv. 2021;11(19):11437–43. https://doi.org/10.1039/d1ra01126j

13. Khokhlov AL, Yaichkov II, Shetnev AА, Ivanovsky SA, Korsakov MK, Alexeev MA, et al. Identification and synthesis of metabolites of the new antiglaucoma drug. Res Results Pharmacol. 2024;10(1):53–66. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.431