Доклинические исследования в цикле разработки лекарственных средств

Доклинические исследования — один из самых сложных, дорогостоящих и ответственных процессов в цикле разработки лекарственных средств, самым тесным образом связанных с фармацевтической разработкой и последующими клиническими исследованиями. Уже на этапе отбора лучших молекул-кандидатов перед учеными стоит задача установить эффективность и безопасность будущего нового препарата. Перед тем как вещество преодолеет путь до применения в клинической практике, его тщательно исследуют, как правило, с использованием лабораторных животных. Полной альтернативы этому подходу пока не придумали, но мы верим, что наступит то время, когда для оценки лекарственного вещества не нужно будет причинять страдания ни одному животному, а все исследования будут проводиться на искусственных моделях. Работа в этом направлении ведется, и весьма активно. Именно на этапе доклинических исследований ученые сегодня находят все больше новых способов подтвердить биологические эффекты новых веществ — in silico с помощью компьютерных моделей и in vitro на клеточных культурах — и выяснить, стоит ли той или иной молекуле-кандидату вообще попадать в живой организм и какие побочные эффекты она может вызвать. Но полностью отказаться от использования лабораторных животных при доклинических исследованиях вряд ли получится.

Одним из значимых центров по проведению доклинических исследований в России является АО «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ». О некоторых аспектах «доклиники» — интервью с его директором доктором медицинских наук Мариной Николаевной МАКАРОВОЙ.

– Марина Николаевна, какие доклинические центры существуют сегодня в России и на каких исследованиях они специализируются?

В Российской Федерации существует более 100 государственных и частных центров, которые специализируются на проведении разных типов доклинических исследований. Первые лаборатории, проводящие оценку эффективности и безопасности лекарственных средств, были организованы на базах научно-исследовательских институтов, и их специализация определялась основным направлением института. Современные центры чаще всего проводят широкий спектр доклинических исследований как в отношении типов исследований, так и в отношении групп препаратов. Но всегда есть какое-то «но». Одни эксперименты требуют специального материально-технического оснащения, другие — отдельных помещений с четко заданными параметрами или специальных разрешений. К примеру, для деятельности в области использования возбудителей инфекционных заболеваний человека и животных требуется специальная лицензия. Есть центры, которые специализируются на очень частных вопросах доклинических исследований без участия животных, например математическом прогнозировании (компьютерном моделировании) при изучении токсичности химических веществ, — то, что мы называем in silico, другие центры для проведения исследований используют водных позвоночных моделей (например, рыб зебраданио) и т.д.

– Раз мы заговорили об in silico методах, как вы думаете, возможен ли полный отказ от проведения исследований на лабораторных животных?

Несмотря на постоянное совершенствование методов in silico и in vitro, они имеют ряд ограничений и могут мало говорить о том, как препарат поведет себя в реальных клетках и тем более в организме животного или человека, и, значит, пока не могут полностью заменить животные модели, поэтому проведение доклинических исследований лекарственных препаратов с использованием млекопитающих по-прежнему остается самым востребованным из всех существующих подходов. Иными словами, на сегодня полное исключение лабораторных животных как тест-систем невозможно. При планировании исследований мы всегда стараемся минимизировать число животных: любое исследование должно быть достаточным и проводиться только в том случае, если оно позволяет получить новые сведения о лекарственном средстве. Британский совет по биоэтике сформулировал это так: «Использование животных в исследованиях — это привилегия, предоставленная обществом исследовательскому сообществу в ожидании того, что такое использование либо даст значительные новые знания, либо приведет к улучшению благополучия людей».

– А что сейчас делается в России и в мире в отношении благополучия лабораторных животных?

За последние 5 лет как в мире в целом, так и в нашей стране многое сделано в этом отношении, начиная с совершенствования законодательства: в конце 2023 г. принято Решение Коллегии ЕЭК № 33 «О Руководстве по работе с лабораторными (экспериментальными) животными при проведении доклинических (неклинических) исследований», которое предусматривает более жесткий этический контроль в отношении лабораторных животных и открытость научных исследований. К примеру, при подаче в научный журнал рукописи статьи, содержащей результаты экспериментального исследования на животных, авторы обязательно должны указывать данные о соблюдении институциональных и национальных стандартов по использованию лабораторных животных и делиться ходом таких исследований. Это позволяет другим ученым воспроизвести результаты и существенно повышает ценность научной работы.

На обеспечение благополучия лабораторных животных и обучение принципам гуманного обращения с ними направлены также различные обучающие мероприятия — семинары, школы, научные конференции. Существенный вклад в этот процесс вносит Ассоциация специалистов по лабораторным животным Rus-LASA. В июле наши коллеги на конференции GLP-PLANET V представят мастер-класс «Оценка проектов исследований на животных в комиссии по биоэтике».

– Марина Николаевна, вы являетесь руководителем научной организации, которая занимается проведением доклинических исследований лекарственных препаратов. Расскажите, пожалуйста, какие виды лабораторных животных наиболее востребованы в вашей работе?

АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ», которым я руковожу, проводит исследования фармакодинамики, фармакокинетики и безопасности in vitro и in vivo практически всех видов лекарственных средств, кроме радиофармацевтических и некоторых других препаратов, исследование которых требует специальных разрешений и соответствующего технического оснащения. В своей работе мы используем грызунов (мышей, крыс, морских свинок), кроликов, в последнее время чаще стали проводить исследования на более высокоорганизованных животных — собаках, карликовых свиньях, хорьках и приматах. Выбор наиболее подходящего вида животных связан с динамическими изменениями потребностей отечественного фармацевтического рынка и с необходимостью получения наиболее качественных результатов исследований, которые впоследствии будут транслироваться на человека.

– Что, по-вашему, сегодня определяет качество доклинических исследований? Является ли GLP-статус эксперимента гарантом получения достоверных данных?

Безусловно, GLP — общепринятый международный стандарт, обеспечивающий согласованность и достоверность результатов лабораторных исследований. Но он не является единственным инструментом, определяющим качество доклинических исследований. Существуют и другие механизмы, позволяющие повышать качество планирования и проведения исследований. Взять хотя бы группу стандартов ISO, которые составляют основу системы менеджмента качества любой организации вне зависимости от сферы ее профессиональной деятельности и которые мы сами активно используем в технологических процессах нашего испытательного центра.

В своей профессиональной деятельности мы также используем принципы, описанные в международном стандарте ARRIVE 2.0 (Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments; Исследования на животных: отчетность об экспериментах in vivo). Не так давно элементы ARRIVE 2.0 были внедрены во внутреннюю нормативную документацию нашего испытательного центра, что позволило оптимизировать работу научного звена на всех этапах научно-исследовательской работы. Стандарт ARRIVE 2.0 я сама использую как рецензент при оценке рукописей статей. В целом считаю, что интеграция различных стандартов и руководств в единую систему менеджмента качества является надежным инструментом, позволяющим проводить качественные исследования, отвечающие международным требованиям.

– Какие вы могли бы назвать проблемы в сфере доклинических исследований?

Главной проблемой, на мой взгляд, является так называемый «кадровый голод». В нашей профессии он ощущается особенно остро, ведь тому, как проводить доклинические исследования, не учит ни один вуз в рамках высшего образования. В последние годы начали появляться магистратуры по направлению «Биомедицина и доклинические исследования лекарственных препаратов», но результативность этой программы мы сможем оценить только через несколько лет. Другая проблема — необходимость импортозамещения. Это касается как приобретения самих животных, так и обеспечения их жизнедеятельности. Наконец, третья проблема — это относительно низкая публикационная активность отечественных ученых, которая во многом определяется тем, что заказчики доклинических исследований по тем или иным причинам, например связанным с правами интеллектуальной собственности, не готовы обнародовать полученные результаты.

Мы ожидаем, что эти и другие проблемы в области доклинических исследований лекарственных препаратов будут решаться комплексно в рамках выполнения масштабных задач по обеспечению нашей страны отечественными лекарственными средствами, в том числе высокотехнологичными.