Внедрение и оценка системы менеджмента качества в области фармацевтической разработки биотехнологических лекарственных препаратов

Введение

В связи с возрастающей многополярностью мира, необходимостью укрепления национального суверенитета, а также учитывая возможность возникновения и быстрого распространения эпидемий, остро стоит вопрос об ускорении фармацевтической разработки и быстром выводе лекарственных препаратов на рынок. Развитие системы менеджмента качества (СМК), позволяющей обеспечить целостность данных в процессе разработки и производства лекарственного препарата (ЛП), а также систематизировать работу сотрудников в области применения новых методов исследований при разработке ЛП, является актуальной задачей.

Система менеджмента качества на фармацевтическом производстве должна соответствовать требованиям государственных¹ и международных² организаций, рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)³, Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceutical for Human Use, ICH)⁴ и Конвенции по фармацевтическим инспекциям (Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC/S)⁵. Инструменты и методы приведения СМК в соответствие с этими требованиями описаны в документах Международной ассоциации фармацевтического инжиниринга (International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE), Ассоциации производителей парентеральных лекарственных средств (Parenteral Drug Association, PDA), Американского общества по испытанию материалов (American Society for Testing and Materials, ASTM) и др. В периодических изданиях публикуются как рекомендации представителей регуляторных органов по развитию СМК в области производства лекарственных средств и медицинских изделий [1–4], так и результаты научных исследований по данной теме [5–7]. В последние годы произошла смена парадигмы фармацевтической разработки: вместо подхода, ориентированного на испытания конечного продукта (Quality by Test, QbT), используют подход, направленный на обеспечение качества лекарственных средств путем управления рисками на всех этапах производства (Quality by Design, QbD) [8–12], рекомендованный ICH в 2009 г.⁶

Однако принципы и требования к организации СМК в области фармацевтической разработки описаны достаточно поверхностно⁷, а конкретные механизмы внедрения СМК и оценки ее надлежащего функционирования не описаны вовсе [13, 14].

Важность развития этого направления неоднократно подчеркивалась ВОЗ, и в момент написания данной статьи рекомендации по надлежащей практике фармацевтической разработки находились на этапе формирования⁸. Учитывая, что научные данные, полученные в ходе фармацевтической разработки, входят в Общий технический документ (Common Technical Document, CTD) модуля 3 «Качество», переоценить их значение для выведения лекарственного препарата на рынок невозможно.

Сложность создания СМК в области фармацевтической разработки и оценки ее эффективности, по мнению авторов, заключается в невозможности унифицировать требования к результатам работы различных производственных подразделений, аналитических лабораторий и научно-исследовательских центров, деятельность которых регулируется различными нормативными документами. Так, в разработке биотехнологических препаратов принимают участие не только подразделения, которые занимаются ведением штаммов продуцентов, определением критических параметров процессов (Critical Process Parameters, CPPs) ферментации, выделения, очистки, получения готовых лекарственных форм, определением критических показателей качества (Critical Quality Attributes, CQAs), но и подразделения, в сферу деятельности которых входит анализ образцов сырья и полупродуктов согласно требованиям ISO:17025⁹, а также разработка и валидация аналитических методик контроля качества, включая трансфер методик на производственные площадки. Также в разработке ЛП участвуют подразделения, проводящие доклинические исследования в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP)¹⁰.

В настоящее время модели формирования СМК и инструменты ее оценки в области фармацевтической разработки на государственном уровне отсутствуют, несмотря на отдельные попытки создать международные организации, уполномоченные решать подобные вопросы¹¹.

Цель работы — предложить модель системы менеджмента качества в области фармацевтической разработки биотехнологических препаратов, а также разработать универсальный механизм оценки эффективности функционирования данной системы в различных подразделениях научно-исследовательского центра.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи.

1. Разработать и внедрить СМК в научно-исследовательском центре (Research and Development, R&D) с учетом специфики работы его подразделений.
2. В ходе аудитов и инспекций выявить несоответствия в функционировании СМК.
3. Предложить универсальную метрику для
   оценки и анализа эффективности СМК научно-исследовательского центра.
4. Проанализировать состояние СМК научно-исследовательского центра и эффективность работы его подразделений за выбранный период.

Материалы и методы

Внедрение СМК и универсальной метрики для
оценки и анализа было реализовано в подразделениях R&D центра ООО «ГЕРОФАРМ», занимающегося разработкой биотехнологических препаратов. В состав центра входили следующие подразделения (лаборатории):

1) лаборатория культивирования (Upstream Process, USP);

2) лаборатория выделения и очистки (Downstream Process, DSP);

3) лаборатория разработки готовых форм (Finished Dosage Form, FDF);

4) физико-химическая лаборатория (Chemical Physics Laboratory, CPL);

5) микробиологическая лаборатория (Microbiological Laboratory, MBL).

Задача лаборатории USP — разработка дизайна и получение генетических конструкций, создание штаммов-продуцентов, фармацевтическая разработка технологий культивирования. Задача лаборатории DSP — разработка процессов выделения и очистки, таких как хроматография, вирусная инактивация, вирусная фильтрация, диафильтрация и др. Задача лаборатории FDF — разработка состава готовой лекарственной формы, технологии производства, спецификаций, подтверждение сопоставимости препарата до и после изменения производственного процесса¹² и стабильности готового продукта при хранении. СМК в лабораториях USP, DSP и FDF была организована согласно ICH Q8 (R2)¹³ и ICH Q11¹⁴.

Задачи лаборатории CPL — разработка и валидация аналитических методик, используемых для контроля качества полупродуктов и готового продукта физико-химическими методами (спектральные, оптические, хроматографические, электрохимические), анализ образцов, полученных от USP, DSP и FDF в ходе фармацевтической разработки, а также проведение исследований сопоставимости и стабильности. СМК в подразделении CPL была организована согласно ГОСТ ISO/IEC 17025-2019¹⁵ и Приказу № 707¹⁶.

Задачи лаборатории MBL — разработка и валидация микробиологических методик для контроля качества полупродуктов и готового продукта, анализ образцов, полученных от USP, DSP и FDF в ходе фармацевтической разработки и проведение доклинических исследований. СМК в подразделении MBL была организована согласно принципам GLP¹⁷.

В каждой из лабораторий предварительно были разработаны и внедрены стандартные операционные процедуры (Standard Operation Procedures, SOPs), стандартные заполняемые формы и шаблоны, в совокупности описывающие весь процесс фармацевтической разработки.

Анализ СМК включал следующие направления работы:

1) внутренние аудиты (инспекции);

2) система работы с несоответствиями;

3) документооборот.

Внутренние аудиты (инспекции). Для каждого подразделения был составлен годовой план внутренних аудитов (инспекций). В соответствии со спецификой СМК аудиты (инспекции) подразделялись на несколько типов.

Для подразделений USP, DSP и FDF проводились:

• аудит СМК;
• аудит процесса.

Для CPL:

• аудит общих требований к лаборатории;
• аудит структуры и ресурсов лаборатории;
• аудит процесса;
• аудит СМК.

Для MBL:

• инспекция испытательного центра;
• инспекция процесса;
• инспекция исследования.

Каждому аудиту (инспекции) присваивали индивидуальный номер кодирования: InA_XX, где XX — порядковый номер аудита (инспекции). Аудиты (инспекции) проводились службой обеспечения качества — отдельным независимым подразделением, не вовлеченным в разработку биотехнологических препаратов.

Работа с несоответствиями. Несоответствия, выявленные в ходе внутреннего аудита (инспекции), классифицировали по категориям: критические, значительные и незначительные. Для подразделений USP, DSP, FDF и CPL классификация была проведена следующим образом:

• критические — несоответствия, которые привели к получению ложных результатов и (или) нарушению целостности данных при проведении фармацевтической разработки;
• значительные — несоответствия, которые не могут классифицироваться как критические, но могут привести к значительному риску получения ложных результатов и (или) нарушения целостности данных; комбинация несоответствий, ни одно из которых само по себе не является значительным, но которые в совокупности представляют значительное несоответствие;
• незначительные — несоответствия, которые носят несистемный характер, не нарушают установленных требований и не влияют на целостность и качество полученных данных.

Для подразделения MBL несоответствия требованиям GLP классифицируются следующим образом:

• критические — несоответствия, влияющие на целостность и качество полученных данных лабораторного исследования;
• значительные — несоответствия, которые могут повлиять на целостность и качество полученных данных лабораторного исследования;
• незначительные — несоответствия, которые носят несистемный характер и не влияют на целостность и качество полученных данных лабораторного исследования.

По результатам аудита для устранения выявленных несоответствий сотрудники подразделений составляли план корректирующих и предупреждающих действий (Corrective and Preventive Action, CAPA) с указанием сроков выполнения. Руководитель подразделения утверждал план CAPA и передавал информацию в службу обеспечения качества, сотрудники которой проверяли эффективность реализации плана CAPA после устранения всех несоответствий при проведении очередного планового аудита (инспекции).

Документооборот. Для каждого подразделения был составлен годовой план разработки и пересмотра внутренних документов, включая SOPs, определены планируемые сроки введения и ответственные за разработку.

Индекс качества. Для универсальной оценки эффективности СМК подразделений, осуществляющих разработку биотехнологических лекарственных препаратов, было предложено использовать индекс качества (q), позволяющий учесть результаты внутренних аудитов (инспекций), работу над устранением несоответствий по планам CAPA и отношение SOPs, не введенных и введенных с нарушением сроков, к общему числу запланированных SOPs. Расчет q выполняли по формуле (1):

 (1)

где x — число аудитов (инспекций) за анализируемый период; ∑y_x — суммарное превышение норм несоответствий (отсутствие превышений y = 0, более пяти незначительных несоответствий y = 1, более двух значительных несоответствий y = 2, наличие критических несоответствий y = 3); ∑z_x — сумма коэффициентов отклонений от норм по утверждению планов CAPA (не более 10 рабочих дней согласно внутренним процедурам R&D центра: при отсутствии отклонений от норм по утверждению планов CAPA или при отсутствии планов CAPA, если в результате аудита несоответствия не зафиксированы, z = 1, при наличии отклонений z = 0); x_i — число планов CAPA, по которым не были выполнены все запланированные корректирующие действия; ∑a_xi — сумма коэффициентов отклонения от утвержденных сроков выполнения корректирующих действий по планам CAPA (отсутствие отклонений α = 1, нарушение сроков выполнения корректирующих действий α = 0); ∑b_xi – сумма коэффициентов отклонения от сроков выполнения корректирующих действий по планам CAPA на конец анализируемого периода (корректирующие действия выполнены на конец анализируемого периода b = 1, корректирующие действия не выполнены на конец анализируемого периода b = 0); α — отношение SOPs, не введенных и введенных с нарушением сроков, к общему числу запланированных SOPs на анализируемый период.

Анализ данных для расчета индекса q проводился один раз в квартал. Формула (1) позволяет учесть результаты проведенных аудитов (инспекций) за квартал, превышение установленных норм количества несоответствий, сроки утверждения планов CAPA, эффективность работы подразделений по устранению несоответствий за анализируемый период, эффективность разработки и внедрения внутренних документов (SOPs).

Значение параметров для расчета q вносили в валидированные Excel-файлы. Для анализа и визуализации данных использовали программный продукт Microsoft Power BI (Business Intelligence), предназначенный для бизнес-анализа данных. Основным компонентом платформы является Power BI Desktop, включающий Power Query (система для подключения к источникам данных и предобработки данных), Power Pivot (система для создания модели связанных между собой данных из нескольких источников и расчетов) и Power View (система для создания визуализаций: графиков, таблиц, диаграмм и т.д.). Для просмотра разработанного и опубликованного графического интерфейса использовали Power BI Service с ежедневным обновлением данных в панели мониторинга при регулярном подключении к локальным источникам данных (Excel-файлам).

Результаты и обсуждение

Количество проведенных в течение года аудитов (инспекций) представлено в таблице 1.

Вне зависимости от специфики деятельности к оценке работы подразделений были применены общие требования по допустимому количеству несоответствий, выявленных в ходе аудита (инспекции), а именно не более 0 критических, не более 2 значительных и не более 5 незначительных. Результаты аудитов (инспекций) и информация по устранению несоответствий представлены в таблице 2.

Количество критических, значительных и незначительных несоответствий, выявленных в результате аудита (инспекции) для подразделений, представлено на рисунке 1.

Сравнение значений величины α, указанной в формуле (1), между подразделениями позволяет установить эффективность работы отдела по планированию и разработке внутренней документации, в данном случае SOPs, вне зависимости от количества документов. Результат выполнения утвержденных планов за год указан в таблице 3.

Выводы о выполнении планов по разработке SOPs на основании данных в таблице 3 можно выразить в процентном отношении, например 100% выполнение плана зафиксировано в лаборатории CPL в 1 и 3 кварталах, 60% — в MBL в 3 квартале, а также невыполнение плана разработки документов в подразделении FDF на протяжении всего года. Результаты анализа эффективности СМК по индексу качества за год представлены в таблице 4.

Исходя из эмпирических значений, полученных по результатам аудитов за год, были установлены границы значений (рабочие зоны) индекса качества для отслеживания изменений состояния СМК подразделений с выделением «зеленой», «желтой» и «красной» зон:

• «зеленая» зона соответствует значениям q< 1. Нахождение q в данной зоне свидетельствует о том, что СМК является результативной;
• «желтая» зона соответствует диапазону значений 1 ≤ q≤ 3, характеризующих СМК как частично результативную. Требуются внедрение и реализация корректирующих мер;
• «красная» зона соответствует значению q> 3. Это свидетельствует о том, что СМК неэффективна и необходимо изменение процессов работы подразделения.

Динамика изменения значений q за анализируемый период, в нашем случае это календарный год, а также границы значений представлены на рисунке 2.

В течение года после внедрения данной системы оценки эффективности СМК в выбранных подразделениях наблюдалась разная динамика изменения значения q (рис. 2). Сотрудники лаборатории USP, находившейся в первом квартале в «желтой» зоне при q = 2,75, в течение года предприняли ряд действий по снижению количества выявленных в ходе аудита несоответствий и выполнению плана CAPA для устранения выявленных несоответствий в установленные сроки, что позволило подразделению к концу четвертого квартала войти в «зеленую» зону эффективности со значением q = 0,70. Значения q для лаборатории DSP показали перманентное нахождение подразделения в «желтой» зоне, что свидетельствует о недостаточности или о неэффективности мер, предпринятых подразделением для улучшения значения индекса качества. В лаборатории FDF наблюдалась положительная тенденция по снижению значения q, которое в первом квартале составило 6,00 («красная» зона), а на конец четвертого квартала подразделение вышло на границу «желтой» и «зеленой» зон со значением q = 1,00. В следующем квартале при выполнении корректирующих мер можно ожидать выхода q FDF в «зеленую» зону. Значения q для CPL показали отрицательную динамику: в первом квартале эффективность работы подразделения находилась в «зеленой» зоне со значением q = 0, в период со второго по четвертый квартал значения q для CPL сместились в «желтую» зону, что говорит о необходимости проведения корректирующих мероприятий для улучшения работы СМК. Значения q для MBL демонстрировали положительную динамику: в первом квартале значение q находилось в «желтой» зоне и было равно 1, но уже во втором квартале q сместилось в «зеленую» зону и оставалось в ней три квартала. Такая тенденция говорит не только о хорошем состоянии СМК в MBL, но и о достаточности мер по поддержанию ее эффективности в течение значительного периода.

Единый подход к оценке состояния СМК позволил сравнить эффективность работы подразделений между собой вне зависимости от специфики их деятельности. Расчет индекса качества был использован как визуальная количественная метрика (рис. 2) надлежащего функционирования СМК в подразделениях.

Ежеквартальный общий анализ данных о проведенных внутренних аудитах, результатах устранения несоответствий согласно разработанным планам корректирующих и предупреждающих действий позволил руководителям подразделений и руководству R&D центра в нужный момент выявить проблемы и выделить ресурсы на их решение.

Заключение

Предложена модель организации системы менеджмента качества научно-исследовательского центра фармацевтического предприятия по производству биотехнологических препаратов. Разработан универсальный механизм, позволяющий оценить эффективность функционирования системы менеджмента качества вне зависимости от индивидуальных требований к работе подразделений центра.

Введение индекса качества позволило регулярно осуществлять сбор оцифрованных данных и проводить унифицированный мониторинг системы менеджмента качества. На основании данного индекса были показаны тенденции улучшения системы менеджмента качества в подразделениях центра.

Следует отметить, что индекс качества может быть применен не только для оценки деятельности подразделений разработки фармацевтических лекарственных препаратов, но и перенесен на другие области разработки наукоемких продуктов ввиду его универсальности, простоты и возможности расширения его значений за счет введения иных показателей качества, важных для организации.

Кроме того, по нашим наблюдениям введение индекса качества способствует поддержанию здорового соревновательного духа между подразделениями и может являться дополнительным стимулом для сотрудников подразделений и их руководителей к совершенствованию системы менеджмента качества.